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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3542233/

 

<Lipoic acid inhibits cell proliferation of tumor cells in vitro and in vivo>

2012

암세포는 산소가 있는 상태에서도 포도당을 우선적으로 젖산으로 전환합니다(호기성 해당작용-Warburg 효과). 

암 치료의 새로운 개념은 호기성 해당과정의 억제를 목표로 합니다. 

피루브산 탈수소효소는 피루브산을 아세틸CoA로 전환시켜 젖산 형성을 방지합니다. 

따라서 이 연구의 목적은 암세포에서 피루브산 탈수소효소를 활성화할 수 있는 화합물을 평가하는 것이었습니다. 

(R)-(+)-α-lipoic acid (LPA)와 dichloroacetate (DCA)가 pyruvate dehydrogenase의 활성화제로서 호기성 해당과정의 억제와 세포사멸에 미치는 영향을 조사하였다.

 

이러한 데이터는 LPA가 (1) 세포 생존력/증식, (2) [18F]-FDG의 흡수 및 (3) 젖산 생산을 감소시키고 조사된 모든 세포주에서 세포자멸사를 증가시킬 수 있음을 시사합니다. 

대조적으로, DCA는 거의 효과가 없었습니다. 

sc SkBr3 세포가 있는 마우스 이종이식 모델에서 LPA로 매일 치료하면 종양 진행이 지연되었습니다. 따라서 LPA는 암 치료에 유망한 화합물인 것으로 보입니다.

 

많은 암세포는 산소가 있는 상태에서도 ATP를 생성하기 위해 호기성 해당과정, 즉 포도당을 젖산으로 전환하는 과정을 우선적으로 사용합니다. 

Warburg 효과로 알려진 이 현상은 이미 1920년대에 발견되었습니다. 1 , 2 그 이후로 호기성 해당작용은 다른 기원의 암세포에서 반복적으로 확인되었습니다. 3 

그럼에도 불구하고 호기성 해당과정은 비효율적이어서 포도당 1분자당 ATP 2분자만 생성합니다. 

대조적으로, 포도당의 CO 2 및 H 2 로의 완전한 산화O는 32개 이상의 ATP 분자를 생성합니다. 

따라서 암세포는 높은 에너지 요구량을 충족시키기 위해 많은 양의 포도당을 대사해야 합니다.

언뜻 보기에는 명확하지 않은 것 같지만, 호기성 해당과정을 이용하는 암세포는 포도당의 완전한 산화를 이용하는 정상 세포에 비해 상당한 증식 이점이 있습니다. 

한 가지 이점은 간헐적 저산소증에 대한 적응 때문일 수 있습니다. 

암세포의 포도당 대사의 이러한 주요 특징은 암 치료를 위한 유망한 방법을 열어줍니다. 

포도당의 완전한 산화를 향한 대사의 전환을 일으키는 효소의 활성화에 의한 호기성 해당작용의 억제는 종양 세포의 박멸에 효과적이어야 합니다. 

이와 관련하여 pyruvate dehydrogenase 반응을 지지하는 (R)-(+)-α-lipoic acid와 dichloroacetate가 유망한 화합물로 밝혀졌다.

 

디티올 화합물 α-리포산(LPA)은 미토콘드리아의 옥탄산에서 합성되며 식이 공급원에서도 흡수됩니다. 

LPA의 이황화기는 쉽게 환원되어 DHLPA를 형성할 수 있습니다. 

LPA(산화된 형태)와 DHLPA(환원된 형태)는 효과적인 산화환원 쌍을 구성합니다. 

따라서 LPA와 DHLPA는 모두 다양한 산소 종을 소거하는 것으로 보고되었습니다. 5 - 7 

LPA는 피루브산 탈수소효소 복합체에 공유 결합된 리포아미드로 발견됩니다.

LPA/DHLPA 산화환원 커플의 약리학적 영향은 금속 킬레이트화 특성과 이미 언급한 반응성 산소종(ROS) 제거로 인한 것입니다.

또한 LPA는 pyruvate dehydrogenase kinase를 억제하여 pyruvate dehydrogenase complex의 활성을 증가시킬 수 있습니다. 14 , 15 

 

유사하게, 암 치료에서 디클로로아세테이트(DCA)의 효능은 아마도 미토콘드리아 피루브산 탈수소효소 키나제의 억제로 인해 발생하며, 따라서 세포 대사가 산화 전환으로 전환됩니다. 16 , 17 

DCA는 아마도 호흡 중 ROS의 생성 증가에 의해 유발되는 세포자멸사를 유도하여 종양 세포의 증식을 억제하고 종양 세포를 방사선에 민감하게 하는 것으로 보고되었습니다.

 

우리 연구의 목적은 LPA와 DCA가 암 세포의 포도당 대사에 미치는 영향, 특히 시험관 내 및 생체 내 세포 사멸 유도에 대한 영향을 조사하는 것이었습니다. 

결과

세포 생존/증식에 대한 LPA 및 DCA의 효과

LPA는 24시간에 분석된 4개 세포주 모두에서 세포 생존력/증식을 유의하게 감소시켰습니다(그림 1A-D) 및 48시간(그림 1E-H)

Kelly 및 SK-N-SH 세포에서 2.5mM, 5mM 및 7.5mM LPA 처리는 24시간 후보다 48시간 후 세포 생존/증식을 더 효과적으로 감소시켰습니다. 

 

대조적으로, DCA는 동일한 농도에서 세포 생존/증식의 현저한 감소를 일으키지 않았습니다. 

SK-N-SH 세포에서만 48시간에 DCA 농도가 증가함에 따라 증식이 약간 감소했습니다(그림 1F). 

Kelly 및 Neuro-2a 세포에서 7.5mM DCA를 사용하여 48시간에 세포 생존/증식의 증가가 관찰되었습니다

전기 임피던스의 변화로 측정한 LPA 유도 세포 증식 감소

세포의 전기 임피던스를 80시간 동안 지속적으로 실시간 측정한 결과 LPA가 1mM 및 5mM 모두에서 분석된 모든 4개 세포주에서 세포 생존/증식을 상당히 감소시키는 것으로 나타났습니다. 

세포 증식의 가장 높은 감소는 5mM LPA에서 관찰되었습니다. 

세포 증식에 ​​대한 LPA의 효과는 LPA를 배양 배지에 첨가한 후 이미 4-6시간 후에 관찰될 수 있었습니다. 

LPA로 인한 젖산 생산 변화

0.5mM 및 1mM LPA 처리는 72시간 후 처리되지 않은 대조군에서 관찰된 바와 같이 젖산 생성 증가를 손상시키지 않았습니다. 

대조적으로, 5mM 및 10mM LPA 처리는 젖산 생성 증가를 방지했습니다.

더욱이 SkBr3 세포에서 0.5mM 및 1mM LPA는 대조군에 비해 젖산 농도를 약간 향상시켰습니다

Neuro-2a 세포에서 대조군과 10mM LPA 처리 사이의 젖산 농도 차이는 이미 48시간에 최대에 도달했고 72시간에 약간 감소했습니다

caspase-3를 통한 LPA 유도 아폽토시스 검출

세포의 LPA 처리는 적용된 LPA 농도에 따라 카스파제-3 활성을 증가시켰지만 분석된 다양한 세포주에서 다르게 나타났습니다(그림 5). 

피루브산 탈수소효소(PDH) 활성 검출

켈리 세포에 대해 예시적으로 조사된 바와 같이 DCA 처리(1mM 및 5mM)는 처리되지 않은 대조군과 비교하여 24시간 및 48시간 후 PDH 활성의 통계적으로 유의한 변경을 일으키지 않았습니다

 

1mM LPA 처리는 24시간에 처리되지 않은 대조군과 비교하여 PDH 활성을 변경하지 않았습니다. 

그러나 2.5mM 및 5mM LPA로 처리한 후 24시간 후에 PDH 활성이 거의 검출되지 않았습니다. 

1mM LPA 처리 48시간 후 PDH 활성은 대조군에 비해 약간 증가했습니다. 

2.5mM 및 5mM LPA로 처리한 후 PDH 활성은 48시간 후에도 매우 낮은 수준으로 유지되었습니다(데이터는 표시되지 않음).

LPA로 처리된 동물의 종양 발달 모니터링

LPA를 사용한 치료는 종양 성장을 유의하게 지연시켰다(29일째에 p = 0.006;그림 6A).

14일과 28일에 LPA 처리된 동물의 종양 성장 지연이 모의 처리된 동물과 비교하여 명확하게 보였습니다

논의

시험관 내 및 생체 내에서 LPA를 사용하면 종양 세포 대사와 상호 작용하고 암 성장에 부정적인 영향을 미칠 가능성이 있음이 밝혀졌습니다. 

이들 4개 세포주에서의 증식에 대한 시험관내 조사는 24시간 및 48시간 후 증식의 용량 의존적 감소를 나타내었다. 

사용된 것보다 더 낮은 농도라도 장기간에 걸쳐 지속적으로 투여할 경우 세포 증식에 ​​부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 

 

LPA가 Kelly, Neuro-2a, SK-N-SH 및 SkBr3 세포에서 포도당 섭취를 변화시킬 수 있다는 가설은 [18F]-FDG 섭취 실험에 의해 조사되었습니다. 

데이터는 우리의 시험관내 실험에서 모든 세포가 흡수의 용량 의존적 감소를 나타내었기 때문에 이 아이디어를 뒷받침합니다. 

손상된 흡수는 부분적으로 감소된 세포 증식 및/또는 LPA로 인한 세포 사멸로 인한 것일 수 있습니다. 

그러나 산화적 호흡으로 전환함으로써 에너지 요구를 충족시키기 위해 더 적은 포도당이 필요하기 때문에 산화 전환으로의 전환으로 인해 세포가 흡수를 감소시킬 수도 있습니다.

 

LPA는 지속적으로 적용할 때 항증식성을 가질 수 있다는 약속을 가지고 있습니다.

 5mM 및 10mM LPA와 함께 암세포를 배양하면 처리되지 않은 대조군과 비교하여 젖산 수준이 감소했습니다. 

이러한 감소는 LPA에 의해 유도된 비산화성(피루베이트 - 젖산)에서 산화성 호흡으로의 전환 때문일 수 있습니다. 

일반적으로 암세포의 산화 호흡 속도가 감소하면 ROS 생성이 감소합니다. 

따라서 산화 대사로의 급격한 전환은 ROS의 양을 증가시켜 세포 사멸을 유도하여 암세포를 선택적으로 공격할 수 있습니다.

 

LPA로 세포를 처리하면 세포 사멸 마커 Caspase-3의 용량 의존적 증가가 유도되었습니다. 

이 결과는 아폽토시스 유도에 관한 다른 그룹의 유사한 결과와 일치합니다. 17 , 24 , 26 - 31

 

LPA와 대조적으로 DCA는 Kelly, SK-N-SH, SkBr3 및 Neuro-2a 세포에서 증식을 크게 손상시키지 않았습니다. 

또한 최대 10mM 농도에서 [18F]-FDG 흡수에도 영향을 미치지 않았습니다. 

매우 높은 농도의 DCA만이 [18F]-FDG 흡수의 통계적으로 유의한 감소를 초래했습니다. 

DCA에 대한 세포의 낮은 감수성은 피루브산 탈수소효소 복합체의 하위 유형의 변화 또는 DCA의 항증식 능력을 제한할 수 있는 미토콘드리아 막의 다른 특성 때문일 수 있습니다. 35 , 36

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