암 줄기세포를 대상으로 하는 천연 화합물-화학요법을 위한 유망한 자원

 

2019

Natural Compounds Targeting Cancer Stem Cells: A Promising Resource for Chemotherapy

https://research-repository.griffith.edu.au/bitstream/handle/10072/392569/Pillai262117Accepted.pdf?sequence=2

 

암 줄기 세포(Cancer Stem Cell, CSC)로 알려진 암 세포의 하위 집단이 종양 개시, 치료 내성, 전이 및 재발에 책임이 있음을 시사합니다.

또한, 이러한 CSC는 비-CSC, 즉 벌크 암 세포보다 더 큰 종양형성 및 전이 가능성을 나타냅니다.

기존의 1차 및 2차 화학요법 요법은 대량의 종양 세포를 표적으로 하므로 CSC는 높은 내성으로 인해 이러한 치료법을 피하고 종양을 효과적으로 재증식할 수 있습니다

세포 사멸 모욕 탈출, 약물 유출 펌프의 과잉 활성화, DNA 복구 능력 증가, 해독 효소 활성화 및 CSC의 생존 메커니즘에 기인한 CSC의 정지 상태를 겪는 등 여러 요인으로 인해 치료 저항이 발생합니다

 

또한 Wnt/β-catenin, Hedgehog, Notch 신호 전달과 같은 여러 신호 전달 경로는 많은 CSC에서 매우 활성화되어 치료 저항성과 암 재발에 기여합니다.

예를 들어, Wnt/β-catenin의 활성화는 다양한 암에서 구체 형성, 분화 능력, 자가 재생 및 종양 발달 세포 운명을 촉진합니다.

Notch 신호의 활성화는 형태 형성 및 줄기 세포 유지를 조절하는 반면, Hedgehog 신호의 활성화는 줄기 세포의 확장, 증식 및 자가 재생을 촉진합니다

 

또한, 기존 요법의 부작용은 임상 환경에서의 적용을 제한합니다. 

예를 들어, 단일클론 항체, 티로신 키나제 억제제 및 기타 표적 요법을 사용하는 것과 같은 현재의 화학 요법은 심근병증 및 울혈성 심부전을 비롯한 심혈관 부작용과 관련이 있습니다.

이러한 약제 중 일부는 심근경색이 있거나 없는 관상동맥 질환의 위험 증가와 관련이 있습니다

 

다중 신호 전달 경로의 감소된 활성과 경미한 부작용에 대한 천연 화합물의 역할로 인해 연구자들은 CSC에 미치는 영향을 조사하게 되었습니다.

천연 화합물 예. 커큐민, 케르세틴 및 에피갈로카테킨 갈레이트는 CSC의 자가 재생 경로를 표적으로 하여 CSC를 근절하는 잠재적 전략을 제공하여 종양 내성과 암 재발을 무효화합니다

 

Wnt/β-카테닌 신호 전달 경로를 표적으로 하는 천연 화합물

Wnt/β-카테닌 신호전달은 다양한 유형의 암에서 종양 형성과 강하게 연관되어 있습니다

이 경로는 βcatenin의 상승된 수준이 세포 운명을 지시할 수 있기 때문에 개시 및 진행에서 핵심적인 역할을 합니다

구형성장, 분화 및 CSC의 생체 내 종양 발달 능력과 같은 CSC의 종양 형성 특성은 Wnt/β-catenin 신호 전달에 의해 조절됩니다.

 

(EGCG), Diallyl trisulphide(DATS), Chinese Bayberry Leaf Proanthocyanidins(BLP), Ginsenoside Rb1, Sulforaphane 및 Isoliquiritigenin과 같은 천연 화합물은 Wnt/β-catenin 신호전달 요소와 상호작용하여 CSC의 성장과 발달을 억제할 수 있는 잠재력을 가지고 있다.(그림 1).

 

EGCG는 결장암 세포주에서 Wnt/β-카테닌 신호전달 성분인 GSK3β와 상호작용하여 이들의 성장과 증식을 억제합니다.

방광암, 흑색종 및 폐암

EGCG의 억제 효과는 CSC의 유형에 따라 다를 수 있으므로 다른 암에서 EGCG의 활성을 연결하기 위해서는 추가 연구가 필요하다고 제안되었습니다.

 

유사하게, 마늘(Allium sativum)에서 추출한 Diallyl Trisulphide(DATS)는 결장암 세포에 대해 유사한 활성을 나타냅니다.

 

브로콜리(Brassica oleracea var.)에서 분리된 식이 화합물인 Sulforaphane은 인간 유방암 세포에서 Wnt/β-catenin 경로를 하향 조절합니다

2주 동안 매일 설포라판을 주입하면 1차 NOD/SCID 마우스에서 종양 성장이 감소하고 종양의 ALDH 양성 세포 집단이 ~50%까지 감소했습니다.

더 중요한 것은 설포라판으로 처리된 마우스에서 유래한 종양 세포가 이식 후 33일까지 수용자 마우스에서 2차 종양을 형성할 수 없다는 것을 발견했다는 것입니다.

그러나 설포라판은 양날의 검으로 작용할 수 있습니다. 한편으로는 발암성을 감소시킵니다. 반면에 종양의 면역 감시에 중요한 T 세포 매개 면역 반응을 차단합니다.

Sulforaphane은 세포 내 ROS 수준을 증가시키고 GSH를 감소시켜 T 세포 활성화 및 T 세포 효과기 기능을 억제합니다.

따라서 면역 관문 억제제(예: CTLA-4 항체 및 PD-1/PD-L1 항체) 또는 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포에 의한 면역 요법의 성공적인 적용을 방해할 수 있습니다.

설포라판을 인체에 적용하기 전에 이러한 모든 문제를 고려해야 합니다.

 

중국 월계수 잎에서 분리된 또 다른 천연 화합물 BLP는 Wnt/β-카테닌 신호전달을 표적으로 하고 난소암 세포에서 β-카테닌의 분해를 유도합니다

Ginsenoside Rb1은Panux quinquefoliu의 뿌리줄기에서 분리된 천연 사포닌이며, 그 대사산물인 k는 Wnt/β-catenin 신호전달을 표적으로 삼아 CSC의 성장을 억제하고 생체 내 및 생체 내에서 난소암 세포의 치료 저항성을 역전시킬 수 있습니다. 

화합물 k는 β-카테닌과 T-세포 인자(TCF/LEF)의 결합을 방해함으로써 ABCG2 및 p-당단백질 발현(2개의 중요한 약물 수송체)의 억제를 유도하였다(도 1). 

TCF/LEF에 대한 β-카테닌의 결합은 세포 성장, 분열 및 생존에 관여하는 표적 유전자의 전사와 같은 다운스트림 기능을 매개하는 데 중요합니다.

따라서 화합물 k로 CSC를 처리하면 Wnt/β-카테닌 신호전달이 억제되어 세포 성장 및 증식이 감소합니다.

 

감초 뿌리에서 분리된 Isoliquiritigenin (ISL) 은 WIF1 발현 조절을 통해 Wnt/β-카테닌 신호 전달 경로를 표적화함으로써 MMTV-PyMT 마우스 모델과 유방암 세포(MDA-MB-231) 모두에서 항-CSC 활성을 나타냈습니다.

또한, WIF1 항체를 사용하여 이러한 효과가 β-카테닌의 하향 조절에 중요한지 여부를 조사했습니다.

WIF1의 억제는 MDA-MB-231 유방암 세포에서 β-카테닌 발현의 하향 조절에 이어 ISL 치료를 역전시킨다는 것이 주목되었다. 분명히, β-카테닌의 발현은 보충 WIF1-중화 항체로 유의하게 증가하였다.

이러한 결과는 ISL이 WIF1 발현 조절을 통해 Wnt/β-카테닌 경로와 상호작용함을 나타냅니다.

또한, βcatenin 발현의 억제는 암의 화학 감수성을 증가시켰습니다.

 

 

 

Wnt/β-카테닌 신호전달 및 천연 화합물에 의한 간섭. 

 

세포 표면 Frizzled 수용체에 대한 Wnt의 결합은 β-카테닌 파괴 복합체(APC/Axin/CK1/GSK3β 복합체)의 전위 및 비활성화를 촉진합니다. 

그 결과, β-카테닌이 축적되어 핵으로 전위되어 전사 활성화제와 상호작용하여 표적 유전자의 전사를 활성화시킨다. 

그러나 Wnt 발현이 없는 경우 파괴 복합체는 β-카테닌을 분해합니다. 

결과적으로 다운스트림 신호의 비활성화가 발생합니다. 

EGCG, ISL 및 DATS와 같은 천연 화합물은 파괴 복합 성분 GSK3β의 발현을 상향 조절하여 β-카테닌 분해를 증가시킵니다. 

설포라판, BLP는 β-카테닌의 발현을 억제하고 

화합물 k는 β-카테닌 다운스트림 유전자의 발현을 억제합니다. 

화합물 k는 또한 전사 활성화제에 대한 β-카테닌의 결합을 억제합니다.

 

APC: 선종성 대장균, GSK: 글리코겐 합성효소 키나제, CK1α: 카제인 키나제 1α, Dsh: 흐트러짐; LRP-5/6: 지단백질 수용체 관련 단백질-5/6, TCF/LEF: T-세포 인자/림프 인핸서-결합 인자 단백질; EGCG: 에피갈로카테킨-3-갈레이트; DATS: 디알릴 트리설파이드, BLP: 베이베리 잎
프로안토시아니딘; ISL: 이솔리퀴리티게닌.

Notch 신호 전달 경로를 표적으로 하는 천연 화합물

진화적으로 보존된 경로인 Notch 신호전달은 정상 줄기 세포에서 배아 발달, 기관 발달 및 자가 재생 조절에 중추적인 역할을 하고 조직의 항상성을 유지합니다.
그러나 신호 전달 경로를 방해하는 맥락에서 이 신호는 CSC에서 집중적으로 활성화되고 혈관 신생, EMT 및 종양의 전이성 확산을 포함한 발암의 중요한 과정을 매개합니다.

 

약용 및 식용 식물에서 분리된 Alpinetin, Eckol, Sulforaphane 및 Honokiol과 같은 많은 천연 화합물은 Notch 단일 경로를 억제하여 많은 암에서 CSC를 표적으로 하여 항종양 활성을 나타냈습니다(그림 2)

 

Alpinia zerumbet과 같은 식용 식물에서 분리된 alpinetin은 정형 GSC 이종이식 모델에서 용량 및 시간 의존적 방식으로 침입성, 증식을 감소시키고 세포자멸사를 유도할 수 있습니다.
GSC에서 alpinetin은 Notch 단백질의 단백분해 절단을 유도하여 Notch 표적 유전자, 즉 HES 및 c-Myc의 발현을 감소시켰다

 

설포라판은 췌장 CSC에서 Notch-1 발현의 하향 조절을 유도했습니다.
일관되게, Notch-1의 하향 조절은 c-Rel(NF-κB 전사 인자의 전이 활성화 소단위) 발현의 억제를 일으켜 췌장 CSC에서 NF-κB 신호 전달의 비활성화를 초래했습니다.
따라서 설포라판은 Notch-1 하향 조절을 통해 CSC에서 NF-κB 신호 전달을 잠재적으로 억제할 수 있습니다(그림 2).
 

최근 연구에서는 목련에서 추출한 비페놀 화합물인 호노키올이 B16/F-10 및 SKMEL-28 흑색종 세포주의 중간엽 줄기세포에서 Notch 신호의 비정상적인 활성화를 억제한다고 보고했습니다.
Notch 수용체의 단백질 분해 절단은 Notch 신호 전달을 비활성화하는 데 중요하며 흥미롭게도 honokiol 처리는 흑색종 CSC에서 Notch-2 수용체의 단백질 분해 분해를 유도한다는 점에 주목했습니다.

Notch 신호 및 간섭 자연 화합물.

 

Notch 수용체에 대한 리간드 결합은 ADAM 절단 부위를 드러나게합니다.
결과적으로 Notch 수용체는 ADAM metalloprotease TACE(Tumor Necrosis Factor-α-Converting Enzyme)에 의해 절단되어 γ-secretase 복합체의 기질인 Notch 세포외 절단 단편을 생성합니다.
추가 γ-세크레타제 복합체 매개 절단은 세포내 도메인 NICD를 방출하여 핵으로 이동하고 DNA 결합 단백질인 CSL과 결합합니다.
결과적으로 표적 유전자의 전사가 켜집니다. 

sulforaphane, eckol 및 honokiol과 같은 화합물은 Notch 수용체의 발현을 억제합니다.
반면, 알페니틴과 호노키올은 Notch 표적 유전자의 발현을 감소시킨다.
ADAM: 디스인테그린 및 메탈로프로테아제; TACE: 종양 괴사 인자-α-전환 효소; NCD: 노치 세포내 도메인; CSL: CBF-1-무모/Lag1의 억제인자; NcoR: 핵 공동 억제자 MAML: Mastermind-like 단백질. .

Hedgehog 신호 경로를 표적으로 하는 천연 화합물

고슴도치 경로는 척추동물과 무척추동물의 배아 발달을 매개하고 신경관을 포함한 장기 및 조직 형성에도 기여합니다.
결과적으로 Wnt/β-카테닌 및 Notch 신호 전달과 같이 CSC에서 Hedgehog 경로의 비정상적인 활성화가 관찰되었으며, 이는 이동, 침습 및 전이를 포함한 종양 진행의 여러 단계에서 중요한 역할을 합니다.

 

Cyclopamine, Nitidine chloride, Sulforaphane, Genistein과 같은 천연 화합물로 암세포를 치료하면 잠재적으로 Hedgehog 경로 구성 요소를 표적으로 하여 CSC를 죽일 수 있으며, 그 결과 신호 전달 캐스케이드가 비활성화됩니다(그림 3).

 

cyclopamine은 Veratrum californicum에서 분리된 기형 유발 물질로 CD34+ AML 암 줄기 세포에서 세포 사멸을 유도합니다.

Zanthoxylum nitidum의 뿌리에서 파생된 Nitidi­ne Chloride(NC)은 Hh 수용체(Smo, Patched) 및 활성화제 Gli1, Gli2의 하향 조절을 유도하여 Hh 신호 MDA-MB-468 및 MCF-7 유방암 세포주를 표적으로 합니다.
Smo 억제제 cyclopamine과 함께 NC는 Gli 및 CD44 마커 하향 조절의 상승 효과를 보였을 뿐만 아니라 유방암 세포의 이동을 억제했습니다.

 

설포라판은 Wnt/β-카테닌과 Notch 신호전달의 억제 외에도 췌장암 줄기세포에서 Hh 신호전달을 상당히 비활성화시킨다.

Glycine max의 또 다른 천연 isoflavone Genistein은 Hedgehog-Gli1 신호 전달 경로를 표적으로 삼아 MCF-7 세포에서 유래한 유방암 줄기 세포를 억제합니다[75].

따라서 천연 화합물은 주요 단일 경로 구성 요소를 표적으로 하거나 표적의 하향 조절을 유도하여 암 세포 성장 및 증식을 억제함으로써 항-CSC 효과를 발휘합니다.
이러한 연구의 결과는 이러한 화합물이 CSC에서 주요 단일 경로 또는 그 구성 요소를 표적으로 하여 적절한 항암제를 만드는 방법을 제공할 수 있다는 가설을 제시했습니다.

 

 

 

 

Hedgehog 신호 및 천연 화합물에서의 간섭.

 

Hedgehog 리간드(Hh)가 Patched 수용체에 결합되면 Smo가 활성화됩니다(Pathched는 일반적으로 리간드와 결합하지 않을 때 Smo를 비활성화합니다).
그런 다음 Smo는 Gli 단백질의 핵으로의 전위를 가져오고, 후속적으로 다운스트림 유전자의 전사를 유발합니다. 사이클로파민 및 제니스테인과 같은 화합물은 Smo의 발현을 감소시킵니다.
반면 nitidine chloride은 Smo 및 Patched 수용체의 발현을 하향 조절합니다.

반면에 sulforaphane, nitidine chloride, genistein은 Gli 단백질의 발현을 감소시킨다.

Sulforaphane은 또한 Smo, Gli의 발현을 감소시키고 Gli의 핵 전위를 억제합니다.
Smo: Smoothened; Cos 2: Costal-2; 수후:
융합된 동족체의 억제제; Hh: 고슴도치 리간드ag1; NcoR: 핵 공동 억제자 MAML: Mastermind-like 단백질. .

CSC의 다른 경로를 표적으로 하는 천연 화합물

Nrf2, JNK/AP-1, NF-κB 등과 같은 일부 다른 신호 전달 경로도 CSC와 관련이 있습니다.

Nrf2는 발암성 화학물질로부터 인간을 보호하는 유용한 인자로 생각된다.

해독 효소, 항산화제, 수송체를 포함한 화학요법 화합물이 발암성 손상으로부터 세포를 보호하는 데 도움이 되는 전사 인자입니다.

또한, Nrf2는 암 발병기전에서 이중 역할, 즉 정상 세포가 암세포로 변형되는 것을 보호하고 종양 미세 환경에서 암세포의 생존에 영양을 공급한다는 것이 분명합니다.

NFE2L2 또는 KEAP1(Kelch-like ECH related protein 1) 돌연변이로 인한 Nrf2의 활성 증가는 많은 고형 종양의 발병기전에 중요한 역할을 한다는 증거가 늘어나고 있습니다..

또한 Nrf2는 MCF-7 및 MDA-MB-231 세포에서 포도당-6-인산 탈수소효소(G6PD), 저산소증 유도 인자 1α(HIF-1α)의 상향 조절을 통해 전이성 유방암 세포 이동을 촉진합니다.

KEAP1/NFE2L2 유전자의 돌연변이는 항상 폐암 세포에서 지속적인 Nrf2 활성화를 유발하여 치료 내성과 공격적인 종양 유발 활성을 부여합니다.

따라서 강화된 산화 불균형 또는 비정상적인 대사를 유발하는 화학 작용제에 의한 Nrf2 억제는 폐 선암종의 치료에 유망할 것입니다.

천연 화합물로 Nrf2를 표적화하면 Nrf2의 하향 조절을 유도하여 종양 촉진 활성을 억제할 수 있습니다. 신경교종 줄기세포에서 Nrf2 발현이 상향조절되는 것으로 보고되었다.

 

Chamacyparis taiwanensis에서 분리된 천연 생리 활성 화합물인 Honokitiol로 이들 세포를 처리하면 신경교종 줄기 세포에서 용량 의존적 방식으로 Nrf2의 하향 조절이 유도됩니다.

또한 heme oxygenase 1(HO-1) 및 glutathione S-transferase와 같은 Nrf2 표적 유전자의 발현을 억제하여 신경교종 줄기세포에서 Nrf2 매개 발암성 손상을 무효화합니다.

 

Plumbago zeylanica에서 분리된 천연 나프토퀴논인 Plumbagin은 Nrf2의 핵 전위를 억제하여 편평 세포 암종 세포에서 Nrf2 매개 산화 스트레스 신호 전달 경로를 비활성화합니다.

 

또한 Triptolide(중국 약용 식물 Tripterygium wilfordii의 생리활성 디테르페노이드 트리에폭사이드)는 Nrf2 경로의 하향 조절을 통해 백혈병 줄기 유사 세포에 효과적인 것으로 밝혀졌습니다.

 

스트레스 반응 JNK/AP-1 신호 전달 경로는 세포 성장, 형질전환 및 세포자멸사에 관여합니다.

JNK-1과 JNK2는 활성 단백질-1 복합체의 주요 단백질인 c-Jun의 인산화를 일으키는 이 경로의 핵심 매개체입니다. 

JNK/AP-1 신호전달 경로의 활성화는 일반적으로 세포자멸사를 유도합니다.

생리활성 천연 화합물은 성분과의 상호작용을 통해 이 경로를 활성화할 수 있으며 암에서 항-CSC 활성을 유도할 수 있습니다.

 

예를 들어, Berberis amurensis에서 분리한 Berbamine과 합성 유도체인 BBMD3는 JNK/AP-1 신호 전달 경로의 활성화를 통해 교모세포종 유래 암 줄기 유사 세포에서 항암 효과를 나타냈습니다.또한, BBMD3는 JNK/AP-1의 활성화를 통해 인간 골육종 세포에서 세포 생존력을 억제하고 세포자멸사를 유도하였다[87].

 

고유한 티로신 키나제인 EGFR은 리간드 EGF와 결합할 때 EGFR의 티로신 잔기의 자가인산화를 일으키고 후속적으로 세포 증식, 분화 및 생존 조절에 관여하는 신호 전달 경로를 활성화합니다.

EGFR의 상향 조절은 두경부 편평 세포 암종에서 발생했습니다[88]. 

 

Compound 2는 감보스(Garcinia Hanburyi, Garcinia Morella와 유사한 식물에서 조제)라고 불리는 중국 의학의 파생물로 EGFR의 하향 조절과 Akt와 Erk의 인산화를 통해 이종 이식 종양 모델의 머리와 목 편평상평상암 줄기 세포에 대해 용량 의존 억제 효과를 발휘했다.
전사 인자 NF-κB는 항아폽토시스 유전자의 발현을 자극한다. 

따라서, NF-κB의 과발현은 골육종 유래 세포에서 줄기 유사 암 개시 세포에서 Cdk6 및 p65와 관련하여 종양 형성을 유도한다.

 

따라서 Wnt/β-catenin, Notch, Hedgehog 신호 전달 외에도 Nrf2, EGFR 및 NF-κB와 같은 다른 경로도 CSC 속성에 관여합니다. 

 

신호 전달 경로보다 CSC의 다른 양상을 표적으로 하는 천연 화합물

신호 전달 경로를 직접 표적으로 삼지 않는 많은 천연 화합물이 있거나 분자 메커니즘이 아직 발견되지 않았습니다(표 2). 
작은 비암호화 RNA의 한 부류인 마이크로RNA(miRNA)는 3' 비번역 영역(UTR) 내의 표적 mRNA에 결합함으로써 전사 후 수준에서 유전자의 발현을 조절한다.

그들은 많은 중요한 생물학적 과정에 관여하는 것으로 밝혀졌습니다.

 

예를 들어, miR-218은 증식, 세포자멸사 및 침입과 관련된 많은 종양 유전자를 표적으로 하여 종양 억제인자 역할을 한다.

다수의 연구에서 miRNA가 CSC 특성의 조절에 관여하는 것으로 나타났습니다.

 

Andrographis paniculata에서 분리한 생리활성 화합물인 Andrographolide는 miRNA-218의 발현을 증가시켜 구강암 줄기세포의 세포 증식과 자가 재생을 억제하였다

 

β-thujaplicin이라고도 알려진 Hinokitiol은 동백나무 심재(Cupressus sempervirens, Hinoki cypress)에서 분리되어 EGFR의 프로테아솜 분해를 자극하여 유방암 줄기세포에서 혈관성 모방 활성을 억제합니다.

또한, 히노키티올은 신경교종 줄기세포의 집락 형성 능력을 억제하고 용량 의존적으로 세포 생존력을 감소시켰다.

 

식이 화합물 Isoliquiritigenin(ISL)은 단독으로 또는 시스플라틴과 함께 투여될 때 구강 편평 세포 암종 암 줄기 세포(OSCC-CSC)의 집락 형성 및 침습 활성을 감소시킵니다

ISL은 OSCC-CSC에서 GRP78을 통해 화학감작 효과를 발휘합니다. GRP78은 β-카테닌/ABCG2 신호전달을 억제하는 ISL의 직접적인 표적이기 때문입니다.

 

Matrix Metalloproteinase(MMP-9)는 종양 침습 및 전이를 촉진합니다.

 

Wogonin은 Scutellaria baicalensis의 뿌리에서 분리되어 Matrix Metalloproteinase(MMP 9)의 하향 조절에 의해 골육종 CSC의 동원을 억제합니다.
 MMP-9 활성은 대조군과 비교하여 40-80μM 농도에서 wogonin 보충에 의해 유의하게 감소하는 것으로 나타났습니다

 

물집 딱정벌레가 쉽게 생산하는 테르페노이드의 한 유형인 Catharidin 은 간 백혈병 인자, SLUG, NFIL3, c-myc의 하향 조절을 유도함으로써 NOD/SCID 마우스 모델의 백혈병 줄기세포와 전구 세포를 목표로 하여 p53과 미토콘드리아 카스파아제 캐스케이드를 유도하여 세포 사멸을 초래한다.

 

브라시카 속에는 글루코브라시신이라는 천연 인돌 카비놀을 함유하고 있으며, 글루코브라시신의 가수분해 생성물은 인돌 3 카비놀(I3C)로 유방암 세포주와 생체 내 종양 이종이식의 증식을 억제합니다. 

 

증식하는 세포에서 뮤린 이중 돌연변이체-2는 신호 캐스케이드를 통해 p53 단백질과 상호작용합니다. 결과적으로 p53은 세포자멸사 반응을 유발할 수 없습니다.

I3C 처리는 p53 종양 억제인자의 억제제인 ​​뮤린 이중 돌연변이체 2와 뉴클레오스테민의 상호작용을 촉진하여 p53과의 뮤린 이중 돌연변이체 2 상호작용을 방해합니다.

또한, I3C는 뉴클레오스테민을 유도하여 뮤린 이중 돌연변이체 2를 핵소체 구획에서 격리함으로써 p53을 유리시켜 그의 세포자멸 활성을 매개한다.

 

Triptolide는 apoptosis를 유도하여 유방암 줄기세포에 대한 세포독성 효과를 나타낸다.
종양 미세환경이 유방 종양 진행을 조절하는 데 중요한 역할을 하고 지방전구세포와 유방암 세포 사이의 신호전달이 유방 종양 형성 및 전이를 촉진하는 것으로 밝혀졌습니다.

 

Lithospermum erythrorhizon에서 분리된 천연 항종양 화합물인 Shikonin은 지방전구 세포 신호를 억제하여 주변의 ductal carcinoma in situ(DCIS) 세포를 억제할 수 있음이 입증되었습니다.

또한 지방전구세포에서 추출한 엑소좀과 시코닌의 공동 배양은 시코닌 처리된 지방전구세포가 높은 수준의 miR-140을 포함하는 엑소좀을 분비하는 것으로 나타났습니다.

전사 인자인 SOX9는 miR에 의해 조절되는 지방전구 분화를 촉진합니다.
암 세포에서 miR-140은 자주 침묵되는 반면 Shikonin으로 치료하면 miR-140의 발현이 증가하여 SOX 9 mRNA가 발현됩니다.

따라서 Shikonin은 SOX/miRNA-140 경로에 의해 preadipocyte 분화를 변경합니다.

 

Aesculus hippocastanum에서 분리된 천연 화합물인 β-escin은 현재 사용되는 테모졸로마이드, 에토포사이드, 시스플라틴과 같은 세포독성제에 비해 카스파제 의존성 세포사를 활성화하여 신경교종 개시 세포(GIC)를 죽이는 데 더 효율적입니다.

아라키스 하이포가에아(Arachis hypogaea), 피스타시아 베라(Pistacia vera)와 같은 다양한 허브와 과일에서 풍부하게 발견되는 폴리페놀 화합물인 레스베라트롤은 RAD51의 하향 조절을 통해 S기 세포 주기 정지 및 HeLa SP 세포(CSC가 풍부함)의 아폽토시스를 유도했습니다.

또한 레스베라트롤은 FAS(Fatty Acid Synthase)의 발현을 억제하여 모든 유방암 세포주(MCF7, MDA-MB231, MDA-MB231 LM)의 지방 생성 및 세포 생존을 억제하고 pro-apoptotic 유전자인 DAPK2 및 BNIP3의 상향 조절에 의해 apoptosis를 유도합니다.

 

Murraya koenigii (L) Spreng에서 유래한 천연 생리 활성 화합물인 Koenimbin은 PC-3 유래 전립선 암 줄기세포와 MCF7 유방 암 줄기세포에 대해 강력한 성장 억제 활성을 나타냈습니다

Curcuma longa에서 발견되는 활성 폴리페놀계 curcuminoid인 Curcumin은 전통적으로 많은 암 유형을 치료하는 데 사용되었습니다

유방암, 결장암, 신경교종을 포함한 다양한 암에서 CSC를 제거할 가능성이 있습니다.

최근, 커큐민은 젬시타빈 내성 췌장 CSC에 대한 항-CSC 역할을 하는 것으로 보고되고 있다

 

줄기 마커(CD44, SOX2, c-Myc, 코어 결합 인자 β 및 Snail)가 높게 발현되는비인두 암종 세포에서 자연적으로 발생하는 친유성 스타틴 Lovastatin(Pleurotus ostreatus, Camellia sinensis에서 발견됨) 존재할 때 세포자멸사를 겪고 감소된 구형 형성 능력을 나타냅니다. 

또한, lovastatin 처리는 5-8F 및 6-10B 세포를 유도하여 G2/M 세포 주기 단계를 정지시켜 유사분열로의 진입을 차단함으로써 세포 증식을 정지시켰다.

또한 비인두 암종 세포를 CSC 세포를 비인두 암종 세포 치료에 사용되는 화학 요법 약물인 CPA에 민감하게 만듭니다[114].

 

Maclura pomifera의 열매에서 추출한 Pomiferin은 신경교종 줄기 세포의 성장, 침습 및 구체 형성을 억제할 수 있음이 주목되었습니다

Pomiferin은 GSC에서 BMI1, Nestin 및 Nanog와 같은 줄기 관련 유전자의 하향 조절을 유도하여 줄기 관련 유전자를 조절하여 신경아교종 줄기 세포의 성장을 억제하는 치료제로 사용할 수 있습니다

 

트리테르페노이드인 Betulonic Acid (BA)은 많은 식물 종의 일부에 풍부하게 분포되어 있습니다.

Walsura pinnata의 껍질에서 분리된 BA는 백혈병 줄기 세포(LSC)에 대해 고유한 세포자멸사 활성을 나타냈다

BA는 세포 사멸 단백질 BAX의 발현을 증가시켜 LSC에서 세포 사멸을 유발하는 반면 항 세포 사멸 Bcl-2 및 서바이빈 발현을 상당히 감소시킵니다 .

또한, BA는 미토콘드리아 막관통 전위의 손실과 함께 LSC에서 caspase 3, caspase 7 및 caspase 9 활성을 증가시켰습니다.

또한, BA는 미토콘드리아 경로를 통해 LSC 이종이식된 제브라피쉬에서 세포자멸사를 유도합니다.

 

Prodigiosin은 Serratia marcescens의 2차 대사 산물로, 결장직장 CSC에서 종양 억제인자 miR-16-1 발현의 동반 증가와 함께 서바이빈 발현 감소를 통해 세포 생존, 증식을 효과적으로 감소시킬 수 있습니다.

또한 caspase 3의 활성화를 유도하여 CSC의 세포 사멸을 촉진합니다.

 

Epigallocatechin Gallate(EGCG)는 PC-3 및 LNCaP 세포주에서 유래한 CD44+ 및 CD133+ 전립선 암 줄기세포의 생존력을 감소시켰습니다.

또한, EGCG는 용량 의존적 방식으로 CSC의 구 형성 능력을 억제하였다.

흥미롭게도 EGCG는 퀘르세틴과 함께 전립선 암 줄기세포에 대해 상승적인 항-CSC 활성을 나타냅니다EGCG는 Nanog, EMT, XIAP, Bcl-2 및 survivin의 하향 조절에 의해 세포 사멸 및 성장 억제를 유도합니다. 그것은 caspase-3/7의 상향 조절을 통해 apoptosis를 유도합니다.

 

==>대부분의 화합물은 시험관 내에서 테스트되었습니다. 따라서 부작용 없이 생체 내에서 동등하게 효과적인지 여부에 대한 질문이 남아 있습니다.