?Ncotinamide (Niacin)?

https://cancerres.aacrjournals.org/content/79/20/5149.full

Stearoyl CoA Desaturase Regulates Ferroptosis in Ovarian Cancer Offering New Therapeutic Perspectives

2019

암세포를 포함한 분열 세포는 구조적, 에너지적, 신호 전달 목적을 위해 지방산 풀을 증가시켜야 합니다.

SCD는 포화 지방산으로부터 단일불포화 지방산을 생성하고, 이는 세포 막의 모든 주요 성분인 콜레스테롤 에스테르, 디아실글리세롤, 인지질, 왁스 에스테르 및 트리글리세리드를 생성하는 데 사용됩니다.

SCD1은 여러 암에서 자주 과발현되며 Cancer Genome Atlas에 따르면 지질 대사 유전자의 발현과 관련이 있습니다.

암세포에서 SCD1은 AMPK를 억제하고 Akt를 강화하며 지방 생성을 촉진하는 동안 지방산 산화를 감소시켜 지질 대사를 조절하여 암세포 성장을 촉진합니다.

SCD1 억제는 aldehyde dehydrogenase 1A1 양성 세포에서 세포 사멸을 유도 하고 생체 내에서 폐암 줄기 세포의 종양 형성을 손상시킵니다.

또한, SCD1 억제는 원발성 폐암 세포의 회전 타원체 형성을 손상시키고 동시에 알데히드 탈수소효소 활성을 감소시켰습니다. 

중요하게, 이러한 효과는 암 줄기 세포에서도 관찰되었습니다

 

또한 ferroptosis와 SCD1 대사는 공통 지질 매개체를 공유합니다.

ferroptosis에 대한 효과는 세포 보호 지질인 mevalonate 대사 산물 CoQ 10의  합성 감소와 관련이 있습니다.. 

난소암 세포를 주사한 마우스는 페로프토시스 유도제인 에라스틴과 SCD1 억제제 A939572를 단독으로 또는 조합하여 투여하였다.

에라스틴과 A939572의 조합은 두 약물 단독보다 훨씬 더 효과적이었고 종양 결절의 수와 종양 질량의 유의한 감소를 초래했습니다. 

 

시험관내 및 생체내 결과는 SCD1 억제에 대한 선택성의 정도가 다른 화합물의 배열을 보여주었다. 여기에는 피페라지닐피리딘, 니코틴아미드 및 A939572, MF-438, CVT-12012, BZ36, SSI-4 및 SW203668( 2 ) 과 같은 피리다진 유도체 ; 이들은 새로운 치료 옵션으로 빠르게 발전할 가능성이 있습니다. 

 

페롭토시스 유도제는 글루타티온을 고갈시키고, 글루타티온 과산화효소 4(GPX4)를 직접 표적화 및 비활성화하거나, 스쿠알렌 합성효소-메발로네이트 경로를 통해 GPX4 및 CoQ10을 고갈시키거나, 철 풀을 증가시키거나 철을 산화시켜 지질 과산화를 촉진할 수 있습니다. 이들의 다양한 조합 가능성이 있습니다.

 

독성이 낮은 임상적으로 효과적인 억제제를 생성하는 것 외에도 SCD1 억제제에 가장 취약할 수 있는 종양 유형 또는 하위 유형을 식별하는 것이 중요합니다. 

apoptosis 및 ferropoptosis를 포함하여 SCD1에 의해 조절되는 일부 경로는 TP53및 BAP1에 의해 조절됩니다 . 

따라서 우리 는 가장 강력한 종양 억제 유전자 중 2가지인 TP53 및 BAP1 돌연변이 를 보유하는 종양이 가장 많은 이점을 얻을 수 있다고 제안합니다 .

TP53과 BAP1이 여러 세포 기능을 조절하지만, 이들의 종양 억제 활성의 중심은 세포 사멸 및 페로프토시스를 통해 세포 사멸을 조절하는 능력입니다. 

이러한 활동은 (i) 축적된 DNA 손상이 있는 세포를 제거하여 암을 예방하고

(ii) "독성" 산화 환경에서 특성적으로 성장해야 하는 종양 세포에서 세포 사멸을 유도하는 데 중요합니다. 

따라서 이러한 유전자의 돌연변이는 암 발달과 암 성장을 촉진합니다. 

당연히 TP53 돌연변이는 많은 암 유형에서 일반적이며 BAP1 돌연변이는 중피종 및 전이성 포도막 흑색종과 같은 특정 유형의 매우 공격적인 암에서 빈번합니다.

apoptosis에 대한 p53 및 BAP1의 활동은 별도의 경로를 포함할 수 있습니다. 

p53은 ferroptosis에 관여하는 메발로네이트 경로와 Hippo 경로를 조절합니다. 

또한 p53과 BAP1은 모두 SLC7A11 유전자 를 억제하여 세포를 페로프토시스에 민감하게 만듭니다.. 

SLC7A11은 세포 내 글루타메이트와 교환하여 세포 외 산화 형태의 시스테인인 시스틴을 수입합니다. 

감소된 SLC7A11 발현은 환원형태의 글루타티온의 세포 내 양을 낮추고 세포의 항산화 능력을 감소시켜 지질 과산화와 페로프토시스를 유발합니다. 

인간 암 세포는 정상 세포와 비교하여 증가된 양의 SLC7A11을 발현하며, 이러한 과발현은 이종이식 종양 모델에서 ROS 유도 ferroptosis와 p53 매개 성장 억제를 모두 억제합니다

 

지질 대사는 암 진행에 중요한 역할을 하며 대사 적응을 조절하고 암세포와 미세 환경의 상호 작용을 조절하며 약물 반응을 조절합니다. 

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2019

https://www.nature.com/articles/s41418-019-0418-2

 

 

a Δ9-지방 아실-CoA 불포화 효소, EC:1.14.19.1(스테아로일-CoA 불포화 효소(SCD)이라고도 함)에 의해 유발되는 화학 반응은 이중 결합을 도입하여 지질 대사에 영향을 미칩니다. 

 

b SCD1의 결정 구조. PDB 파일 4YMK. 

c SCD1의 억제는 지질 대사에 영향을 주어 ferroptosis를 통해 세포 사멸을 유도합니다. 

 

실제로 ferroptosis와 SCD1 효소 작용은 두 가지 현상을 연결하는 많은 지질 매개체를 공유합니다. 

동시에 세포내 우측에 보이는 자가분비Autocrine(생성하는 동일한 세포에 작용) Wnt 경로와 Hippo 경로를 조절하고, 그림에서는 도시되지 않은 세포자멸사를 조절함으로써 암 줄기세포에 작용한다. 

두 가지 조치는 맨 오른쪽에 강조 표시된 것처럼 암 진행의 여러 단계를 조절하는 데 기여합니다.

 

GGPP geranylgeranyl pyrophosphate, GG-transferase geranylgeranyl transferase, HMGCR HMG CoA-reductase, PL phospholipids, TAG triacylglycerols, YAP Yes associated protein, TAZ transcriptional co-activator with PDZ binding motif (tafazzin), TEAD TEA domain transcription factor 1, GSH glutathione, PE phosphatidylethanolamine, PUFA polyunsaturated fatty acyl chains, GPX4 glutathione peroxidase 4, ROS reactive oxygen species, SCD1 steroyl CoA desaturase 1

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http://www.ecotech1.com/bbs/board.php?bo_table=sosik&wr_id=11

비타민 B3 - Niacin과 Nicotinamide(나이아신아마이드)의 차이

 비타민 B 군

비타민 B 군은 B1 (치아민), B-2 (리보플라빈), B-3 (나이아신), B-5 (판토텐산), B-6 (피리독신), B-7 (바이오틴), B-12 (코발라민)을 포함하며 가끔 엽산. 파바, 이노시톨, 콜린도 포함된다.

나이아신과 나이아신아마이드

-비타민 B3라고 알려진 나이아신(nicotinic acid)과 나이아신 유도체인 나이아신아마이드(=nicotinamide or nicotinic acid amide) 2가지 형태가 존재하며 수용성 비타민이다.

나이아신은 니코틴산(nicotinic acid)과 니코틴아마이드(nicotinamide) 유도체를 모두 포괄하는 명칭이다.

-이들 두 물질은 세포의 산화-환원 반응을 촉매하는 중요한 조효소(Coenzyme)의 활성형태인 Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD)와 Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate (NADP)의 전구체다. 

권장 섭취량

- 일반적으로 유리 나이아신 및 나이아신아마이드는 장에서 쉽게 흡수된다(그람 단위까지). 그러나 식물성 음식의 일부 나이아신은 장 흡수가 어려운 거대분자와 결합하기도 한다.

- 나이아신 및 나이아신아마이드의 권장 식이 허용량(RDA)은 나이아신 동등치(niacin equivalents ; 1 NE = 1 mg niacin or niacinamide)로 표시한다. RDA는 하루에 9-13 NE(소아) 및 13-20 NE(성인)이다.

이와 같은 필요량의 일부는 식이 트립토판으로 충족되지만 트립토판 60 mg이 1 NE를 공급해준다.

 

- 보통 식이에는 충분한 양의 나이아신과 트립토판이 들어있어 하루에 30-40 NE정도를 공급한다.

 

- 나이아신 (nicotinic acid)은 중 정도의 용량만으로도 혈관을 확장시켜 안면 홍조( flushing)를 야기할 수 있지만 나이아신아마이드는 이런 부작용이 없다

나이아신

나이아신은 Nicotinic acid 와 Nicotinamide를 어우른 용어이며 수용성이다. 비타민 B3로 알려져 있다.

나이아신은 조효소인NAD와 NADP를 생성하며 담배의 니코틴과 이름이 비슷하지만 아무 관계가 없다.

비타민C, 비타민 B 복합체, B1, B2, 인은 나이아신 흡수를 돕지만 카페인, 에타놀, 옥수수, 전분 및 과다한 탄수화물은 나이아신 흡수를 억제시킨다.

나이아신 기능

1) 산화 환원 반응( Redox ; Oxidation-reduction)

생물체는 그들의 에너지 대부분을 redox 반응으로 획득한다. Redox반응은 전자의 전이 반응이다.

NAD와 NADP는 주로 산화-환원 반응을 진행시키기 위해 전자를 받아들이고 제공한다.

NAD는 탄수화물, 지방, 단백질, 알코올의 분해(이화작용)에 관여하여 에너지를 생산한다.

NADP는 생합성(동화 작용)에 관여하여 지방산 및 콜레스테롤을 합성한다

2) 비 산화-환원 반응(Non-redox reactions)

Niacin coenzyme, NAD는 mono-ADP-ribosyltransferases 및 poly-ADP-ribose polymerase라는 효소의 기질이 된다.

G Protein 활성에 영향을 주어 세포 신호 전달에 중요한 역할을 한다.

G-proteins은 guanosine-5'-triphosphate (GTP)와 결합된 단백질이며 수많은 세포 신호 전달 경로에서 매개 역할을 한다.

Poly-ADP-ribose polymerases (PARPs) 는 많은 ADP-ribose unit를 NAD에서 Acceptor 단백질로 전이 시키는 것을 촉매한다. PARPs는 DNA복제 및 수리 그리고 세포 분화에 역할을 한다.

이는 암 예방에 NAD 역할이 가능함을 시사한다. 
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Niacin과 Nicotinamide(나이아신아마이드)는 둘다 비타민 B3에 속한다.

Niacin의 원명은 Nicotinic acid 이다.

Niacin의 약리작용은 지질저하 작용뿐이다. 그러나 부작용으로 작열감을 일으킨다.

 

Nicotinamide는 ATP가 결합되어 NAD로 변하고 또다시 NADP로 변하여 전신에 화려한 약리작용을 펼친다.
Nicotinamide는 지질저하작용은 없다. 작열감유발작용도 없다.

 

NAD는 상처입은 유전자를 즉시 고쳐준다. 이는 발암 방지를 위한 중요한 기능이다.

또한 NAD는 산소결핍 상태와 기아상태에서 수명을 유지시키는 일을 하며 파킨슨 병태악화를 방지한다.

피부에서는 항염작용을 발휘한다. 여드름 염증 등에는 필수 비타민이다.

그러나 가장 중요한 기능이 있다. 유전자 발동에 가장 중요한 생명유지 효소(PARP-1)의 핵삼 몸체를 구성하는 물질이다.

PARP-1라는 효소는 응급 병태에서 주위의 모든 B3를 모두 활용해 버리므로 주위 세포는 B3 결핍으로 괴사되기까지 한다. 이처럼 NAD의 화려한 기능이 전신 곳곳에서 전개되는 동안 조직마다 NAD의 필요량이 달라진다. 이를 위하여 혈중에 있는 Niacin이 NAD로 전환된다.

Niacin을 복용하면 먼저 간으로 들어간다. 간에서 먼저 필요한 NAD로 변한다. 그리고 나머지 Niacin은 지질저하작용을 한다. Niacin은 과잉의 중성지질과 과잉의 콜레스테롤을 감소시킨다. HDL은 증가시킨다. 그러나 Niacin은 작열감과 소양증을 일으킨다. 따라서 약물 중단자가 많다.

지금까지는 Niacin이 피부의 Macrophage를 자극하여 Prostaglandin D2를 합성하게 하므로 이 PGD2가 피부 혈관을 확장하여 발열을 유발한다고 생각했다. 때문에 PGD2 합성을 억제하는 아스피린으로 작열감을 다스리려고 하였다.

그러나 발열의 30%만을 억제할수 있을 뿐이었다. 나머지 70%의 작열감 원인은 serotonin 때문이었던 것이다. niacin은 혈소판도 자극하여 serotonin을 분비시킨다.

이 serotonin이 혈관을 확장시켜 작열감의 대부분을 유발케 하는 것이다.

 

Niacin은 지방 세포막에 있는 수용체(G-protein)에 강력하게 결합하여 c-AMP 활성을 억제하여 지방 분해가 억제되어 지방산이 생성되지 않도록 한다.

지방세포에서 지방산 생성이 안되면 간으로 공급되어야 할 지방산과 중성지질이 감소된다. 간으로 유입되는 중성지질과 지방산이 적어지면 간에서 지질단백 합성이 감소한다. 이들 지질단백은 중성지질, 콜레스테롤, 지방산 등으로 구성되며 혈관벽 속으로 침투하여 죽종을 형성한다.