?메벤다졸?

2019

https://europepmc.org/article/pmc/6769799

Mebendazole as a Candidate for Drug Repurposing in Oncology: An Extensive Review of Current Literature.

 

Table 1

포자충 질환으로 치료받은 환자의 약동학 연구.

Cmax = peak serum concentration AUC = area under the curve T1/2 = elimination half-life.

Dosage                              Cmax and AUC              Half-Life of Elimination            Tissue Concentrations 

10 mg/kg, single dose or chronic administration, 12 patients treated for cystic hydatid disease	Cmax 17.5 to 500 ng/mL (0.06–1.69 µM, mean 0.24 µM) after a single dose. In chronic therapy mean Cmax 0.47 µM and AUC five times higher than after single dose	T1/2 2.8–9.0 h, time to peak plasma concentration 1.5–7.25 h	Concentrations of MBZ found in the tissue and cyst material collected from two patients during surgery ranged from 59.5 to 206.6 ng/g wet weight
1–12 g/day, 17 patients treated for hydatid cysts and 5 volunteers	Cmax 0.03–1.64 µM	T1/2 3.3–11.5 h	-
1000 mg single dose, 8 healthy volunteers	mean Cmax 0.11 µM, mean AUC 207.2 µg·h/L	T1/2 mean 7.4 h	-
1.5 g single dose or repeated 1 g administrations	Cmax 0.017–0.134 µM after single dose and up to 0.5 µM after repeated administrations	-	-

 

Table 2

종양학에서 MBZ를 용도 변경 약물로 조사하는 Clinicaltrials.Gov에 등록된 진행 중인 연구..

MTD = maximum tolerated dose.

Phase        ConditionI                                 ntervention                                                   Institution 

Phase 1	Newly diagnosed high-grade glioma	Standard of care (surgery and radio-chemotherapy) followed by MBZ (MTD to define) + adjuvant sequential TMZ.	Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
Phase 1	Pediatric patients affected by medulloblastoma or high-grade glioma in progression after standard therapies	MBZ alone (MTD to define)	Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
Phase 1–2	Pediatric patients affected by low- or high-grade glioma	MBZ 50–200 mg/kg/day (MTD to define) in combination with vincristine, carboplatin, and temozolomide (low grade) or bevacizumab and irinotecan (high-grade glioma)	Cohen Children’s Medical Center of New York
Phase 2	Advanced or metastatic gastrointestinal cancer or cancer of unknown origin	MBZ alone, dose escalation (50–4000 mg), and pharmacokinetic analysis	Uppsala University
Phase 2	Metastatic or advanced cancer (different organs and histology)	MBZ 100 mg b.i.d. + metformin up to 1000 mg b.i.d. + doxycycline 100 mg/die + atorvastatin up to 80 mg/die; “real world setting”, with or without concomitant standard of treatment	Care Oncology Clinic, London
Phase 2	Stage IV colorectal cancer	MBZ (dose not specified) concomitant with adjuvant FOLFOX + bevacizumab	Tanta University

생체 내 활성은 많은 쥐 모델에서 매일 25-100 mg/kg 범위의 경구 투여량으로 테스트되었으며, 이는 체표면적을 기준으로 인간 등가 용량으로 변환할 때 2.03-8.13 mg/kg에 해당합니다. 체중 70kg인 환자의 경우 매일 (142~569mg), 이는 구충제 치료에 대해 현재 승인된 용량보다 훨씬 낮습니다

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Repurposing Drugs in Oncology (ReDO)—mebendazole as an anti-cancer agent

약동학(Pharmacokinetics)

MBZ의 1차 통과 신진대사는 경구 투여 후 최대 혈장 농도가 2-4시간까지 도달하여 경구 투여량의 약 20%만이 전신 순환에 도달하도록 보장한다.

고지방 식사와 함께 복용하는 것은 생물 가용성을 약간 증가시키는 것으로 알려져 있다.

MBZ의 만성 투여는 단일 선량에 비해 플라즈마 농도를 2와 3배 증가시킨다. 

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알벤다졸과 MBZ(메벤다졸)는 cimetidine과 상호작용하는데, cimetidine은 신진대사를 억제하고 MBZ 혈장 수치를 증가시키는 걸로 알려져 있다(최대 혈청 농도는 55.7 ± 30.2ng/ml [0.28 ± 0.14μ M ]에서 MBZ의 1.5g까지 상승하였다[0.19 ± 0.14μ M]. 이것은 항암 효과를 증가시키기 위해 필요한 경우 생물 가용성을 증가시키는 전략을 제안한다는 점에서 임상 관련성과의 중요한 상호작용이 될 수 있다. 

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암의 인체 임상 데이터

현재까지 암 치료제로서 MBZ의 인체 임상 시험은 완료되지 않았다. 그러나, MBZ를 항암 요법으로서 용도 변경을 선호하는 문헌에 2개의 잘 기록된 사례보고가 있다.

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2011년에 전이성 부신피질 암에서 장기적인 종양 조절 사례가 발표되었다.

다른 모든 치료 옵션이 소진된 후, ​

단일 요법은 하루에 두 번 100mg의 전형적인 항 구충제 용량으로 MBZ를 시작했다. 환자는 전이성 병변에서 약간의 퇴행을 경험했으며 MBZ 단독 요법의 19 개월 동안 질병이 안정적으로 유지되었고 부작용 없이 치료를 견뎌냈으며 그의 삶의 질은 그의 초기 수술 전에 그의 기준선으로 되돌아갔다. 그러나, 경구 MBZ 개시 24 개월 후, 스캔은 질환 진행을 나타내었고, 에베롤리무스는(everolimus) MBZ에 첨가되었지만 질병 제어에 추가적인 이점은 없었다.

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MBZ로 치료된 전이성 결장암의 사례는 2013 년 Peter Nygren과 Rolf Larsson에 의해 설명되었다. 전이성 전이성 대장암을 앓고 있는 74 세의 환자는 먼저 capecitabine, oxaliplatin 및 bevacizumab으로 치료를 받은 후 질병이 진행되는 동안 capecitabine과 irinotecan(이리노테칸)으로 치료를 받았다.

표준 치료 옵션이 없는 사람이 하에 두 번 MBZ 100mg의 경구 용량으로. ​

6 주간의 단독 요법 후, 방사선학적 평가는 폐 및 림프절에서의 전이성 병변의 거의 완전한 완화 및 간에서의 양호한 부분 완화를 보여 주었다.

그러나 환자는 간 효소 상승 (AST 및 ALT)을 경험했으므로 MBZ를 일시적으로 중단했다가 반 복용량으로 시작하여 환자에게 아무런 영향을 미치지 않았다.

간 효소가 정상화되고 후속 CT 스캔이 초기 질환 반응을 확인하였다.

약 3 개월 동안 치료를 중단한 후, 환자는 림프절 질환의 증거와 뇌 전이를 발생시켰다. MBZ 치료는 뇌 전이의 발견 이후 또는 후속 질병 진행에서 권장되지 않았다.

추가로 5 명의 환자가 치료를 받았으며, 한 명은 경미한 완화를 경험했습니다

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