?니타조사나이드(Nitazoxanide)?

 

분자량--307

 

(작용기전)

 

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2002/21-498_Alinia_biopharmr.pdf

 

Nitazoxanide는 빠른 속도로 Tizoxanide 로 분해되고 다시 Tizoxanide glucuronide 로 분해된다

Nitazoxanide 는 혈장에서 측정되지 않고 실제 약리작용을 하는 Tizoxanide, Tizoxanide glucuronide

가 측정된다..

500mg 복용시 Tizoxanide:10.4 ug/ml

500mg 복용시 Tizoxanide glucuronide: 10.4ug/ml

 

 ****중요합니다.****

처음에 분자량 307을 기재한 이유입니다.

임상시험에 사용한 농도는 uM 입니다.( 위의 ug/ml 가 아닙니다)

ug/ml 을 uM 의 단위로 변환해야 합니다.(분자량 307로 나눠야 됨)

예를 들면 위의 10.4 ug/ml 을 uM로 변환하려면

10400 나누기 307(분자량)= 약 34uM 정도됩니다.

이 수치를 가지고 임상시험에 사용한 농도를 보면 몇 알을 먹어야 되는지 알 수있습니다.

아래 임상심험중 일부에서 300uM 이 넘는 경우가 있습니다.

그러면 약을 10알 정도 먹어야 되는데 이런 경우는 불가능할 것입니다.

모든 항암효과가 있다는 약물들도 이런 장난? 이 많이 있으니 항상 이런 식으로

확인하셔야 됩니다.

즉 효과가 있다고는 하나 인간이 복용시 치사량이면 쓸 수 없습니다.

또 어떤 경우는 시험 농도는 낮으나 복용시 흡수가 되지 않아 쓸 수 없는 경우가 있으니

그 약물을 약동학을 잘 알아 보셔야 합니다.

저는 이런 경우를 많이 보았습니다.

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4864490/

 

500mg 하루 2회 7일간 복용- Tizoxanide:10.4 ug/ml

1g 하루 2회 7일간 복용- Tizoxanide 22 ug/ml

4g 1회 복용- Tizoxanide 17.5 ug/mlà 26.5 ug/ml 까지 측정됨

 

  이 그림은 설금홍님께서 올리신 글에서 복사하였습니다.

 

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ijc.23755

 

colon cancer cell line Caco2에 미치는 영향 -  20 μM의 농도에서 Caco2 세포 수가 48 시간 후 65%로 감소함(그래프에서 확인)

 

 

https://www.nature.com/articles/s41419-018-1058-z

 

신경 교종 세포 생존력에 대한 NTZ의 효과를 조사하기 위해 LN229, U87, A172 및 HUVEC를 48 시간 및 72 시간 동안 100 ~ 1600μM 범위의 다양한 NTZ 농도에 노출했습니다. 

NTZ는 용량 의존적 및 시간 의존적 방식으로 4 개 세포주에서 세포 증식을 억제하여 48 시간 및 72 시간 그룹에서 세포 생존력을 크게 감소 시켰습니다.

NTZ의 48 시간 IC50 값은 

LN229의 경우 383.39μM, 

A172의 경우 398.66μM, 

U87의 경우 411.72μM, 

HUVEC의 경우 659.93μM입니다.

 

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11010-020-03736-4

 

NTZ는 CRC(대장암) 치료를 위한 표준 약물인 5-Fluorouracil에 비해 JAK2 및 BCL2 단백질에 대해 더 나은 결합 친화력과 도킹 점수를 가집니다. 

인간 HCT116 세포주에 대한 현재의 시험관 내 작업은 

NTZ가 5- 플루로우라실 (23.78μM)보다 IC50 값 (11.20μM)이 낮았으며 

NTZ는 IL6 / JAK2 / STAT3의 통계적으로 유의 한 하향 조절을 유도했습니다. 

NTZ는 또한 p53 / 카스파제 의존적 신호전달 경로를 크게 조절하여 세포자멸사를 강화하고 DNA 단편화를 증가시켰다. 

더욱이, NTZ는 Bcl-2 유전자 패밀리를 조절하고 세포 사멸 HCT116 세포에서 사이토크롬 c (Cyt c)의 방출 및 카스파제 활성화에 의해 묘사 된 미토콘드리아 기능의 상실을 촉진했습니다. 

또한 NTZ는 CRC 세포주에서 VEGF의 발현을 줄일 수 있었으며, 이는 향후 철저한 분자 조사가 필요합니다. 

결론적으로, NTZ가 CRC 세포주에서 이중 잠재적 IL6 / JAK2 / STAT3 신호 억제제 및 p53 / 카스파제 의존 경로 활성화제일 수 있다는 새로운 증거를 제공했습니다

 

https://mct.aacrjournals.org/content/molcanther/14/6/1504.full.pdf

 

임상 연구에 따르면 nitazoxanide는 일반적으로 최대 4g 의 단일 용량으로 잘 견디며 최대 혈장 농도는 투여 후 2 ~ 6 시간에 도달합니다.

500mg의 단일 투여 후 평균 최대 혈장 농도가 6uM을 초과합니다.

즉, HCT116 스페 로이드에서 니타 족사 니드 IC50 농도(3uM)의 두 배입니다

아래 그림 B 에서 Nitazoxanide 3uM 그래프를 보면 30분 쯤에서 부터 아래로 툭 떨어집니다.

 위 그림에서 재미있는게 있어서 올립니다.

A 에서 보면 니타조사나이드를 투여시 포도당이 없는 상태에서 세포생존이 더 줄어듭니다.

응용해보면 포도당을 감소시키는 대사치료를 함께하면 효과가 더 좋다는 것이 아닌지

추측해봅니다.

그러나 표준항암 독성치료제인 독소루비신(그림에서 F)을 보면 신기하게도 포도당이 충분한 상태에서 생존율이 더 증가합니다.  신기하군요.

 

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3772774/

 

 

NTZ는 세 가지 종양 세포주 (유방암)SKBR3 (IC50 = 122nM), 

림프종 (IC50 = 440nM) 및 

육종 세포 (IC50 = 12nM) 모두에서 

포스포 c-Myc 수준의 용량​​의존적 억제를 유도했습니다.

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https://cafe.naver.com/friendsofhippocrates/1394

잠재적 항암제로서의 니타조사나이드의 기능적 관점.

펼친 단백질 반응 (UPR),자가 포식, 항-사이토카인 활성 및 c-Myc 억제와 같은 중요한 대사 및 사망 신호를 방해

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https://cafe.naver.com/starvecancer/2378

콜레스테롤 억제제

니타조사나이드: 암세포 내 지질 방울의 축적을 돕는(해당 과정, 글루타민 분해과정을 유도하는) MYC 억제제.

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https://m.post.naver.com/viewer/postView.nhn?volumeNo=10849368&memberNo=37968322 

구충제로 암을 치료할 수 있다?

결장암과 전립선암세포가 베타 카테닌을 활성화시켜 매우 빠르게 증식하고 항암제에 대한 
생존력과 저항력이 강화된다는 사실을 알아냈다. 따라서 NTZ가 베타 카테닌 활성화를 억제하면 
흉선, 림프절, 비장 등 인체 면역 시스템이 강화되는 효과가 나타나 항체와 백혈구가 암세포를 공격하게 된다는 것이다.