2014
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4463967/
Cytochrome P450 enzyme mediated herbal drug interactions (Part 1)
It is well recognized that herbal supplements or herbal medicines are now commonly used. As many patients taking prescription medications are concomitantly using herbal supplements, there is considerable risk for adverse herbal drug interactions. Such ...
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가장 흔한 약동학적 상호작용은 일반적으로 중요한 효소인 시토크롬 P450(CYP)에 의해 촉매되는 약물 대사의 억제 또는 유도를 포함합니다.
일반적으로 사용되는 허브 보충제에는 Echinacea, Ginkgo biloba, 마늘, St. John's wort, goldenseal 및 밀크 엉겅퀴가 있습니다.
많은 상호 작용의 중요성은 불확실하지만 여러 상호 작용, 특히 St. John's wort와의 상호 작용은 중요한 임상 결과를 초래할 수 있습니다.
St. John's wort는 PXR(pregnane xenobiotic receptor)에 강한 친화력을 가진 활성 성분인 하이퍼포린의 공급원입니다.
PXR 리간드로서, 하이퍼포린은 소장과 간에서 CYP3A4 효소의 발현을 촉진합니다.
이것은 차례로 CYP3A4의 유도를 유발하고 많은 약물의 경구 생체이용률을 감소시켜 효과를 떨어뜨릴 수 있습니다.
일반적으로 권장되는 용량에서 Echinacea, Ginkgo biloba, 마늘, golden seal 및 밀크 엉겅퀴를 포함한 다른 선택된 허브가 CYP 효소의 강력하거나 중간 정도의 억제제 또는 유도제로 작용하지 않는다는 것을 나타냅니다.
소개
약물 상호 작용은 의약품으로 소비되지 않는 일부 천연 제품에 의해 발생할 수 있습니다. 자몽과 자몽 주스가 일반적인 예입니다.
한약 상호작용에 대한 첫 번째 주요 관심사는 자몽 주스가 항고혈압 칼슘 채널 길항제인 펠로디핀의 혈중 농도를 증가시키는 것으로 보고된 1989년에 인식되었습니다
1996년 후반에 유사한 자몽 약물 상호작용이 비 진정제 항히스타민제인 테르페나딘과 함께 발견되었습니다후속 연구에 따르면 자몽의 이러한 효과는 자연 발생 성분인 퓨라노쿠마린(예: 6', 7'-디하이드록시베르가모틴, 베르가모틴 및 베르갑텐)에 의한 장내 CYP3A4 및 약물 수송체 단백질인 P-당단백질(P-gp)의 억제로 인한 것으로 나타났습니다.
자몽과 테르페나딘 상호작용으로 인해 발생하는 심각한 약물 이상반응은 1998년 테르페나딘이 시장에서 철수된 주요 원인 중 하나였습니다.
이러한 약물 이상반응은 자몽 활성 성분에 의한 CYP3A4 억제로 인한 혈중 테르페나딘 농도의 현저한 증가로 인한 것이었습니다.
이로 인해 QT 간격이 연장되고 심장 부정맥이 발생했습니다.
자몽은 또한 시토크롬 P450(CYP) 3A4 효소의 기질인 여러 약물의 혈장 농도와 생체 이용률을 증가시키는 것으로 나타났습니다
이는 처방약의 50% 이상이 CYP3A4에 의해 대사되기 때문에 자몽이 임상적으로 사용되는 대부분의 약물과 상호 작용한다는 것을 의미합니다
십자화과 야채는 추가적인 예이며, 많은 CYP1A2 기질 약물과의 상호작용에 관여합니다.
허브 보조제 및 암 화학 예방
암 화학 예방과 관련하여 허브 보충제는 보호 효과를 제공하기 위해 여러 메커니즘을 통해 작용할 수 있습니다.
허브 제품에 의한 1상 및 2상 대사 효소의 유도는 일반적인 메커니즘 중 하나입니다.
마늘뿐만 아니라 마늘에서 추출한 많은 유기황 화합물은 실험적으로 유도된 피부, 식도, 위, 결장, 간, 폐 및 유선의 암에 대해 강력한 화학 예방 활성을 갖는 것으로 입증되었습니다.
마늘의 활성 성분 중 하나인 황화디알릴은 I상 효소 CYP2E1의 강력한 억제제입니다.
CYP2E1은 여러 환경 및 식이 발암물질, 예를 들어 니트로사민의 대사 활성화에 관여합니다
또한, 디알릴 설파이드는 글루타티온 S-트랜스-페라제, UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제 및 퀴논 환원효소를 포함한 다수의 II상 효소를 유의하게 증가시킵니다.
이러한 II상 효소는 많은 발암물질의 해독을 담당합니다.
사이토크롬 P450(CYP)
CYP 효소는 약물, 환경 오염 물질 및 암 유발 물질(즉, 발암 물질)을 포함한 광범위한 생체이물질의 해독을 담당합니다.
그들은 또한 많은 심혈관 질환의 원인과 관련된 프로스타사이클린 및 트롬복산 A2와 같은 콜레스테롤 및 기타 중요한 지질의 생합성에 관여합니다
사실, 외부 화학 물질로부터 신체를 보호하는 CYP 효소의 역할은 침입 유기체를 처리하는 항체의 역할만큼 중요합니다.
대부분의 화학 발암 물질은 CYP에 의한 유전독성 중간체로의 대사 활성화가 필요합니다
어떤 경우에는 이러한 활성화된 대사 산물이 접합 반응에 의해 해독됩니다.
따라서 CYP 효소의 활성이나 수준은 발암물질에 대한 노출이 암을 유발하는지 여부를 결정하는 중요한 숙주 요인 중 하나일 수 있습니다
CYP1A 서브패밀리(CYP1A1 및 CYP1A2)는 환경 발암물질의 두 가지 중요한 부류인 다환 방향족 탄화수소와 아릴아민의 대사에서 중요한 역할을 합니다.
많은 임상적으로 중요한 약물이 카페인, 테오필린, 베라파밀 및 클로자핀과 같은 이 특정 동종효소에 의해 대사됩니다.
CYP2D6은 metoprolol 및 기타 여러 β-차단제, 항부정맥제, 항우울제, 신경이완제 및 모르핀 관련 약물과 같은 30가지 이상의 임상적으로 중요한 약물의 대사를 담당합니다
모든 처방약의 50% 이상이 CYP3A4에 의해 대사됩니다
CYP의 활동은 많은 요인에 의해 영향을 받을 수 있습니다.
숙주의 유전적 구성, 특정 약물, 특정 식이 및 환경 화학물질에 대한 노출을 포함합니다
야채, 특히 십자화과 야채(예: 양배추, 방울양배추, 콜리플라워)는 CYP 효소를 유도한다는 것이 입증되었습니다.
즉 CYP1A1 및 CYP1A2
담배 흡연은 CYP1A1 및 CYP1A2를 유도하는 것으로 알려져 있습니다.
이러한 CYP 효소의 높은 수준은 폐암 및 결장암의 위험 증가와 관련이 있습니다
CYP3A4는 대부분의 임상적으로 사용되는 약물의 대사에 관여하기 때문에 가장 중요한 인간 CYP 동종효소입니다
인간 CYP3A4는 전립선, 유방, 장, 결장 및 소장에서 발현됩니다.
그러나 그 발현은 총 CYP 단백질 함량의 30%를 차지하는 간에서 가장 풍부하다
CYP3A4는 테스토스테론과 에스트로겐 모두의 산화에 중요한 역할을 합니다.
CYP3A4의 활성은 약물, 허브, 살충제 및 발암 물질에 의해 억제되거나 유도될 수 있습니다. CYP3A4 수치의 개별적 변화는 성호르몬 대사산물 수치의 조절을 통해 유방 및 전립선 발암에 중요한 역할을 할 수 있습니다.
대안적으로, CYP3A4는 외인성 발암물질의 생물학적 활성화에 관여할 수 있습니다.
CYP3A4는 많은 환경 발암 물질의 활성화에 관여하는 것으로 나타났습니다.
여기에는 다환 방향족 탄화수소, 헤테로환 아민, 아플라톡신 B1 및 니트로사민이 포함됩니다
또한, 다환 방향족 탄화수소 및 헤테로환 아민의 섭취와 CYP3A4에 의해 매개되는 이들의 대사는 유방 조직에서 발암성 DNA 부가물 형성을 초래하는 것으로 나타났습니다.
케르세틴, 레스베라트롤 및 나린제닌과 같은 많은 플라보노이드는 CYP 효소의 활성을 변경하는 것으로 나타났습니다
이 효과는 또한 암에 대한 보호 속성과 관련될 수 있습니다.
포도 성분과 같은 자연적으로 발생하는 플라보노이드의 화학 예방 효과의 한 목표는 생체이물 대사 I상 효소, 즉 CYP를 억제하는 것일 수 있습니다.
또는 발암 물질의 해독을 담당하는 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제 및 글루타티온 S-트랜스퍼라제와 같은 II상 접합 효소의 유도일 수 있습니다.
주요 인간 CYP 중 CYP1A1 및 CYP1A2 동형은 많은 발암 물질의 활성화에 관여합니다.
(다환 방향족 탄화수소, 다환 아민 및 아플라톡신 B1 포함)
포도에 존재하는 파이토알렉신인 레스베라트롤은 CYP1A1 효소의 유도를 억제하는 아릴 탄화수소 수용체 길항제로 입증되었습니다
CYP2E1은 휘발성 유기 용매와 발암성 N-니트로사민의 활성화를 담당합니다
인간 CYP3A4는 아플라톡신 B1과 임상적으로 사용되는 많은 약물의 생체 변형을 활성화합니다
또한, 레스베라트롤은 시간 및 NADPH 의존적 방식으로 CYP3A4를 비활성화하는 것으로 나타났습니다
데이터는 레스베라트롤이 CYP3A4의 효과적인 메커니즘 기반 비활성화제임을 시사합니다.
약초 상호 작용의 메커니즘: 일반적인 고려 사항
임상 약물과 허브 또는 허브 식이 보조제 사이에 현재 인정되는 약동학적 상호 작용은 많은 허브, 가장 현저하게 St. John's wort가 CYP에 의해 대사되고/되거나 P-gp에 의해 운반되는 다양한 기존 의약품의 혈장 농도를 변경할 수 있음을 나타냅니다.
P-gp는 장, 간 및 신장에 존재합니다.
그것은 약물의 흡수, 분배 또는 배설에 중요한 역할을 합니다.
P-gp는 장 내강에서 상피 세포로의 세포 수송을 제한하는 것으로 보이며 또한 간세포 및 신세뇨관을 통해 인접한 내강 공간으로 약물의 배설을 향상시킵니다.
특정 CYP 효소의 활성에 대한 허브의 잠재적 효과를 평가하기 위해 많은 프로브 약물이 사용되었습니다.
이러한 프로브 약물에는 미다졸람, 알프라졸람, 니페디핀(CYP3A4); 데브리소퀸, 덱스트로메토르판(CYP2D6); 클로르족사존(CYP2E1); 톨부타미드, 디클로페낙 및 플루르비프로펜(CYP2C9); 카페인, 티자니딘(CYP1A2); 및 오메프라졸(CYP2C19). 펙소페나딘, 디곡신 및 탈리놀롤은 P-gp 기질로서 약동학 연구에서 광범위하게 사용되었습니다
CYP 효소 및 P-gp 유전자의 다형성은 이러한 경로를 통해 매개되는 상호작용에 영향을 미칠 수 있습니다
와파린과 허브 상호작용은 약력학적 상호작용의 전형적인 예입니다.
이론적으로 와파린을 쿠마린 함유 허브(일부 식물 쿠마린은 항응고 효과를 발휘함) 또는 항혈소판 허브와 함께 투여하면 항응고 효과가 증가할 수 있습니다
반면에, 비타민 K 함유 허브는 와파린의 효과를 길항할 수 있습니다(와파린의 작용은 비타민 K의 보조 인자 기능을 길항하는 능력 때문입니다).
CYP 매개 허브 약물 상호 작용: 인간에 대한 증거
특정 허브와 약초가 약물 대사 효소 CYP와 약물 수송 단백질인 P-당단백질(P-gp)의 활성을 조절할 수 있는 특정 식물 화학 물질을 함유할 수 있다는 증거가 나오고 있습니다.
이러한 조절은 약초와 처방약 사이의 잠재적인 상호작용으로 이어질 수 있습니다.
결론
St. John's wort와의 약물 상호 작용은 다른 식물성 보충제 중에서 가장 잘 연구된 약물 상호 작용을 나타냅니다.
수많은 데이터에 따르면 활성 성분인 하이퍼포린은 임신한 생체 이물 수용체(PXR)에 대해 강한 친화력을 가지며 따라서 CYP3A4의 강력한 유도제로 작용합니다.
결과적으로, St. John's wort로 인한 CYP3A4 유도는 많은 약물의 경구 생체이용률을 감소시켜 약물의 효과를 떨어뜨릴 수 있습니다.
치료 지수가 좁은 약물(예: 와파린 또는 사이클로스포린 A)이 관련된 경우, 상호 작용은 심각하거나 때때로 생명을 위협하는 부작용을 일으킬 수 있습니다.
중요한 허브 약물 상호 작용은 St. John's wort 약물 상호 작용입니다.
St. John's wort는 모든 처방약의 50% 이상을 대사하는 효소인 CYP3A4를 유도하는 능력과 관련하여 현저하게 문제가 있습니다.
St. John's wort의 특별한 효과는 CYP3A4에 의해 대사되는 다른 약물을 복용하는 환자가 이 약초를 사용할 때 주의가 필요함을 분명히 보여줍니다.
마늘과 밀크씨슬 추출물은 사람에게 심각한 약물 상호작용을 일으키지 않습니다.
밀크씨슬의 활성 성분 중 하나인 실리빈의 효과에 대해 일관되지 않은 결과가 보고되었습니다.