피오글리타존 [Pioglitazone]-듀비에( 로베글리타존)

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피오글리타존 [Pioglitazone], 당뇨약

대표적인 피오글라타존인 아반디아 (Avandia)는 성분명이 로시글리타존(rosiglitazone)이며, 영국의 글락소스미스클라인 제약회사가 개발하였습니다.

 2010년 10월 심장발작과 뇌졸중 위험을 높인다는 이유로 EMA (유럽의약청)에 의해 판매 금지되었고, 2011년 11월 FDA (미국식품의약청)도 일반 소매 약국 판매를 금지시켰습니다.

이에 따라 한국 식품의약품안정청도 2010년 11월 아반디아의 원칙적 처방과 조제를 금지하고, 대안이 없는 환자들에게만 제한적으로 사용을 허용하였습니다.

 

[네이버 지식백과] 아반디아 [Avandia] (두산백과)

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현재 가장 많이 사용되는 TZD는 피오글리타존입니다

피오글리타존은 다른 경구 제제(예: 메트포르민, 설포닐우레아)에 금기인 환자,

주사 요법(예: 인슐린, 글루카곤 유사 펩타이드 1[GLP-1] 수용체 작용제)을 거부하는 환자에서 초기 요법으로 역할을 할 수 있습니다.

dipeptidyl peptidase 4(DPP-4) 억제제 또는 SGLT2(나트륨-포도당 공동수송체 2) 억제제와 같은 약물을 사용할 수 없거나 덜 효과적인 것으로 확인된 환자.​

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또한 1차, 2차 약제로 혈당 조절이 되지 않아 3차 약제로 처방하는 경우입니다. 예) Metformin + DPP4 inhibitor + 피오글라타존

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피오글리타존은 지방 조직과 근육의 인슐린 감수성을 증가시켜서 포도당 이용을 증가시키도록 만들어 주기 때문에 현저한 혈당 감소 효과를 못 느낄 수 있습니다.

아마도 HbA1c 감소가 덜하다기보다는 hypoglycemia처럼 혈당이 감소되는 느낌이 안 든다는 뜻일 것입니다. 또한 이 효과보다는 덜하지만 간에서 포도당 생성을 감소시키기도 합니다.

피오글라타존은 한 개 이상의 peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), 그 중에서도 주로 포도당과 지질 대사에 관여하는 수 많은 유전자 전사 (transcription)을 변경시키는 PPAR-gamma에 작용합니다.

​PPAR-gamma는 주로 지방조직, 췌장 베타세포, 혈관내피세포, 대식세포, 중추신경계에서 발견됩니다. PPAR-alpha는 대부분 간, 심장, 근육조직, 혈관 벽에 표현됩니다.

티오글리타존마다 PPAR-gamma와 PPAR-alpha에 다른 효과를 나타냅니다.

앞서 문제가 있었던 로시글라타존은 pure PPAR-gamma agonist이고 피오글라티존은 일부 PPAR-alpha 효과를 나타냅니다.

PPAR-alpha 효과는 피브레이트에서도 있습니다.

따라서 로시글리타존과 피오글리타존의 PPARs에 대한 다른 효과 때문에 지질과 심혈관 허혈 결과에 다른 영향을 줍니다.

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피오글리타존과 로베글리타존에 대해 환자가 알아야 할 사항들

1. 글리타존는 어떻게 혈당을 떨어뜨리나요?

글리타존은 인슐린이 세포에 잘 작용할 수 있도록 도와줌으로써 혈당을 떨어드립니다. 

 

글리타존은 간, 근육 등에 분포한 지방을 피부 밑에 분포하는 지방 – 피하 지방 – 으로 바꾸어 간과 근육 세포 등에서 인슐린이 잘 작용하도록 돕습니다. 

글리타존은 인슐린의 분비 자체를 증가시키지 않기 때문에 단독으로 사용하였을 때 저혈당을 일으키지 않습니다.

 

2. 글리타존에는 어떤 것들이 있나요?

현재 우리나라에서는 피오글리타존과 로베글리타존, 두 가지 종류의 글리타존이 허가받아 사용되고 있습니다.

 

표. 우리나라에서 사용되고 있는 글리타존

영문명	한글명	상품명 (예)	하루 총 용량 (mg)	하루 복용 횟수
Pioglitazone	피오글리타존	액토스정	15-45	한 번
Lobeglitazone	로베글리타존	듀비에정	0.5	한 번

 

피오글리타존과 로베글리타존은 모두 주로 간으로 대사되기 때문에 신장기능에 따라 용량을 조절할 필요가 없습니다. 하지만, 간 기능이 저하된 경우, 사용을 주의해야 합니다.

 

피오글리타존과 로베글리타존은 서로 혈당을 낮추는 정도가 비슷합니다. 

따라서, 혈당 강하 효과로는 어느 것이 더 낫다고 말하기 어렵습니다. 또, 부작용도 크게 다르지 않습니다. 

그런데, 피오글리타존을 복용하는 환자는 정기적으로 간기능 검사를 받을 필요가 없는 반면, 로베글리타존의 경우, 간기능 검사를 정기적으로 받아야 합니다. 

이는 피오글리타존의 간에 대한 안전성이 잘 확립되어 있는 반면 로베글리타존은 그렇지 않기 때문입니다. 

또, 아래에서 설명하겠지만, 피오글리타존은 심근경색, 뇌경색 등의 심각한 심순환기 질환에 대한 안전성이 검증된 반면, 로베글리타존은 이것이 아직 잘 확립되어 있지 않습니다.

 

3. 글리타존는 당뇨병 환자의 심순환기 질환의 위험을 줄여주나요?

피오글리타존은 심각한 심순환지 질환이 발생할 위험을 낮추거나 최소한 증가시키지는 않는 것으로 보입니다.

반면, 로베글리타존은 심각한 심순환기 질환에 대한 위험도에 대해 아직 임상시험을 통해 검증받지 못했습니다.

 

4.글리타존은 저혈당의 위험이 낮으므로 저혈당의 위험이 높은 (예, 저혈당의 병력을 가졌거나 노인) 분들에게 좋은 선택이 될 수 있습니다.

 

 6. 글리타존의 부작용에는 어떤 것들이 있나요?

글리타존은 다음과 같은 부작용을 일으킬 수 있습니다. 

 

1) 부종 (edema)과 심부전 (heart failure)

글리타존은 몸의 나트륨과 물의 양을 증가시켜 부종을 일으킬 수 있습니다. 

우리 몸의 나트륨과 물은 신장에서 일단 걸러졌다가 다시 재흡수되는데 글리타존은 이들이 신장으로부터 재흡수되는 양을 증가시킵니다. 

그런데, 글리타존이 일으키는 부종의 정도는 글리타존의 용량과 비례하는 것으로 알려져 있습니다. 따라서, 부종이 일어나면 글리타존의 용량을 줄이거나 중단하는 것을 고려해야 합니다.

 

몸의 물이 양이 늘게 되면 혈액의 양도 늘게 됩니다. 

 그런데, 심장이 혈액을 뿜어내는 기능이 이미 떨어져 있는 상태에서 혈액의 양이 늘어나면 심장은 늘어난 혈액을 제대로 뿜어낼 수 없습니다. 

그래서, 글리타존을 심부전이 있는 환자에게 절대로 사용하지 말아야 합니다.

 

또, 글리타존은 심부전의 병력이 없는 환자들에게 심부전이 발생할 위험을 증가시킬 수 있는 것으로 알려져 있습니다. 

글리타존 자체는 심장 기능에 직접적인 영향을 끼지는 것으로 보이지 않기 때문에 글리타존이 심부전 발생의 위험을 높이는 이유는 현재 뚜렷하지 않습니다. 

어쨌든, 글리타존이 심부전 발생의 위험을 높이므로 심부전이 나타날 가능성이 높은 환자들 (예, 심근 경색 발병 이후 초음파 검사 등으로 심장 기능이 떨어져 있는 것이 확인된 환자들)은 글리타존을 피하는 것이 좋을 것 같습니다.

 

2) 체중 증가

글리타존은 1년 동안 평균 2-3 kg 정도 체중을 늘리는 것으로 알려져 있습니다. 

그리고, 이 부작용은 용량에 비례합니다. 

또, 경구용 당뇨병 치료제인 설포닐우레아나 인슐린과 함께 사용하면 체중 증가의 폭이 더 커집니다.

 예를 들어, 글리타존을 인슐린과 함께 사용하면 체중이 6 kg 정도 늘 수도 있습니다. 

 

글리타존은 피하지방의 양이 늘려 체중을 증가시킵니다. 

그런데, 피하지방의 양이 늘수록 인슐린은 간과 근육 세포 등에 더 잘 작용할 수 있습니다. 

그래서, 글리타존에 의해 체중이 늘수록 혈당은 더 많이 떨어집니다.  

그래서, 글리타존에 의한 체중 증가가 꼭 나쁜 것만은 아닙니다.

 

체중을 감소시킬 수 있는 다른 경구용 당뇨병 치료제, 예를 들면, SGLT-2 억제제나 GLP-1 길항제와 함께 사용하는 것도 체중 증가를 최소화하기 위한 방안 중 하나입니다

 

3) 골절

 

4) 저혈당

앞서 기술했듯이, 글리타존 단독요법으로는 저혈당의 위험이 아주 낮습니다.

하지만, 글리타존을 글리피지드 (glipizide), 글리부리드 (glyburide), 글리메피리드 (glimepride)와 같은 설포닐우레아, 또는 인슐린과 같이 사용하면 저혈당의 위험이 높아질 수 있습니다.

 

5) 방광암

글리타존이 방광암 발생의 위험을 높이는지 아직 뚜렷하지 않습니다. 

 

7. 글리타존을 시작하기 전과 후에 어떤 검사들을 받아야 할까요?

 

또, 피오글리타존과 로베글리타존을 시작하기 전에 간기능 검사를 받아야 합니다. 앞서 설명드렸듯이, 일단 피오글리타존으로 치료를 시작한 다음에는, 간질환의 증상이 나타나지 않는 이상, 간기능 검사를 정기적으로 받을 필요가 없습니다. 반면, 로베글리타존으로 치료를 시작하면 간질환의 증상 발현과 관계없이 정기적으로 간기능 검사를 받아야 합니다.

 

글리타존이 혈당 효과를 나타내기까지 시간이 좀 걸립니다.  

왜냐하면, 새로운 피하지방 세포를 만들어야 효과를 볼 수 있는데 이 과정이 오래 걸리기 때문입니다.  

그래서, 약을 시작하고 첫 2주 동안 혈당이 낮아지지 않을 수 있습니다. 

하지만, 약을 시작하고 2-3 개월 후에는 혈당 강하 효과가 충분히 나타나아야 합니다.

 

 

8. 글리타존을 얼마나 오래 복용해야 할까요?

당뇨병은 만성 질환이므로 글리타존은 부작용이 나타나지 않는 한, 계속 복용하는 것이 원칙입니다.  

 

9. 글리타존을 하루 중 언제 복용하는 것이 좋을까요?

글리타존는 하루 종일 작용하기 때문에 하루 중 아무 때나 복용하셔도 됩니다.  

 

10. 함께 복용할때 글리타존에 의한 효과를 줄이거나 부작용이 나타날 가능성을 높이는 약들은 어떤 것들이 있나요?

앞서 설명드렸듯이 모든 글리타존은 설포닐우레아나 인슐린과 함께 사용하는 경우 저혈당과 체중 증가의 위험이 증가합니다.

또, 피오글리타존과 로베글리타존은 모두 간에서 주로 분해됩니다. 

그런데, 간에서 이 약들의 분해를 담당하는 효소가 좀 다릅니다.

피오글리타존은 CYP2C8이라는 효소에 의해 주로 분해됩니다. 

 따라서, 이 효소의 작용을 억제하는 약인 겜피브로질 (gemfibrozil, 고지혈증약)과 피오글리타존을 함께 사용하면 피오글리타존에 의한 부작용의 위험이 높아집니다. 

 이 경우, 피오글리타존의 하루 복용량을 15 mg이상으로 올려서는 안 됩니다.  

또, CYP2C8 효소의 작용을 증가시킬 수 있는 약인 리팜핀 (rifampin, 결핵약)와 피오글리타존을 함께 사용하면 피오글리타존의 효과가 줄어들 수 있습니다. 따라서, 가급적 이 두 약을 함께 사용하는 것을 피하는 것이 좋습니다. 

또, CYP2C8에 관계없이 토피라메이트 (topiramate, 항간질약)는 피오글리타존의 효과를 떨어뜨릴 수 있습니다.

 

로베글리타존을 플루코나졸 (fluconazole, 항진균제), 아미오다론 (amiodarone, 항부정맥약), 퀴니딘 (quinidine, 항부정맥약)이나 파록세틴 (paroxetine, 항우울증약)과 함께 쓰면 로베글루타존의 효과가 증가할 수 있습니다.

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2006

https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=113529 

피오글리타존과 관련된 체중증가는 수분저류 때문

피오글리타존과 관련된 체중증가는 수분저류 때문

피오글리타존(pioglitazone)으로 치료받는 당뇨환자 중에서 체중 증가의 부작용이 발생하는 사람의 75%는 수분저류(water retention) 때문이라는 연구결과가 발표되었다.

한편, 피오글리타존은 내장비만과 복부비만을 감소시키는 경향이 있다.

연구진은 대상자들에게 12주 간 45~20mg/day(중앙값: 10mg/day)의 피오글리타존이나 글리피자이드를 무작위로 투여하였다. 이 두 가지 약물의 혈당통제 정도는 동일하였다.

피오글리타존은 평균 2.4L의 체내수분을 증가시켰다. 이 양은 3.1kg의 체중 증가량 중에서 75%를 설명하는 것이다. 글리피자이드의 경우 체내 수분구성에 영향을 미치지 않았다.

피오글리타존 투여군의 복부지방 및 내장지방은 각각 32cm 및 16cm 감소하였다.

그러나 글리피자이드 투여군의 복부지방 및 내장지방은 38cm 및 18cm 증가하였다.

피오글리타존은 전신혈관 저항은 물론 확장기 혈압과 평균 혈압을 감소시키는 경향이 있었다.

이러한 변화는 글리피자이드 투여군에서는 찾아볼 수 없었다.

"피오글리타존이 체내 수분구성에 미치는 영향은 생각보다 크다. 따라서 심장-신장 계통에 문제가 있는 환자들은 주의할 필요가 있다"고 연구진은 결론지었다.

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한국인의 당뇨병 치료에 적합한 lobeglitazone

제31차 대한당뇨병학회 춘계학술대회 Satellite Symposia Breakfast Symposium, 2018년 5월5일(토)

http://www.whosaeng.com/102569

≪후생신보≫ 한국인의 당뇨병 치료에 적합한 lobeglitazone

■ 우리나라 2형 당뇨병 환자의 특징

2형 당뇨병 환자 4명 중 3명은 인슐린 저항성(insulin resistance)을 동반하고 있다.

2007년 국내에서 진행된 연구에 따르면, 인슐린 부하 검사를 통해 Kitt 2.5%/분 미만의 인슐린 저항성이 있는 당뇨병 환자가 전체 당뇨병 환자의 70.6%를 차지하였다.

이와 같이 우리나라 당뇨병 환자들도 기저에 인슐린 저항성을 동반하는 비율이 점차 증가하고 있다.

 

젊은 나이에 당뇨병을 진단 받는 환자들은 비만도가 높다는 것을 알 수 있다(Endocrinol Metab, 2015). .

비만도가 높을수록 인슐린 저항성을 동반하는 비율이 증가하며, BMI 30 이상인 경우 인슐린 저항성 동반률이 86.4%에 이른다는 보고가 있다(IDF, 2017). 

 

최근 우리나라도 비만률이 증가하는 만큼 복부 비만도 증가하고 있고, 체중이 정상이더라도 복부 비만인 경우도 많으므로 인슐린 저항성에 초점을 맞춘 당뇨병 치료의 중요성이 더욱 부각되고 있다.

우리나라 당뇨병 환자의 50~70%는 비알코올성 지방간(NAFLD; non-alcoholic fatty liver disease)을 동반하고 있으며(JCEM, 2014), 이 비율은 전 세계적으로 볼 때 비교적 높은 편에 속한다.

 

■ 인슐린 저항성과 TZD

인슐린 저항성이란 쉽게 말해 혈중의 포도당이 세포 내로 잘 전달되지 않는 상황을 말한다.

인슐린 저항성이 생기면 당뇨병 발병 위험이 증가할 뿐만 아니라 심혈관 질환도 증가한다.

PPAR-γ agonist로 작용하는 TZD는 인슐린 저항성 개선에 중요한 역할을 한다.

또한 TZD는 지방 조직에서 새로운 지방세포 분화를 촉진하고 인슐린 감수성(insulin sensitivity)을 증가시키며, 근육의 포도당 이용을 촉진한다.

아울러, 간에서 당 합성을 감소시키며 베타세포(β-cell)의 인슐린 분비능에 미치는 영향에 대한 보고도 활발하다.

 

TZD는 당 독성(glucose toxicity)를 감소시키고 PPAR-γ agonist로 작용하여 β-cell의 사멸(apoptosis)을 저해한다(Drugs, 2005).

이와 같이 TZD는 당뇨병에서 가장 중요한 췌장 β-cell의 기능을 유지하는 데 도움을 준다.

지난 해 발표된 2017 대한당뇨병학회 가이드라인에 따르면, TZD는 혈당 강하 효과가 우수하고 심혈관계에도 긍정적인 영향을 미치는 것으로 제시되었고, metformin 이후의 2차 약물로 유용하게 투여할 수 있다.

 

■ Lobeglitazone의 주요 임상 연구

 

그러면 TZD는 어떤 약물과 병용하는 것이 효과적일까?

약물의 작용 기전을 고려할 때 TZD는 DPP-4 inhibitor와 상호 보완적이다.

실제로 TZD 또는 DPP-4 inhibitor를 단독으로 투여할 때보다 이 둘을 함께 투여하면 HbA1c를 0.5% 더 낮출 수 있음이 보고되었다(Diabetes Obes Metab, 2014).

실제 임상에서 진행된 lobeglitazone을 투여한 환자들에 대한 후향적 연구도 살펴보겠다(Diabetes Metab, 2017).

 

인슐린 저항성이 크고 아직 β-cell의 인슐린 분비능이 남아 있는 비교적 초기 당뇨병 환자에서 TZD의 효과가 두드러진다. 

 

Lobeglitazone 단독, metformin, SU(sulfonylureas) 또는 DPP-4 inhibitor와의 병용 요법을 비교한 결과, 통계적인 의미는 없었으나 DPP-4 inhibitor와 병용 시 HbA1c 강하 효과가 가장 뛰어났다.

 

한편, 피험자들의 약물 요법을 metformin 유무, SU 유무, DPP-4 inhibitor의 유무에 따라 나누고, 그에 따른 혈당 조절 효과를 비교하였다. 그 결과, DPP-4 inhibitor 유무에 따른 HbA1c 강하 효과 차이가 가장 컸다. 

 

또한 환자들이 가장 힘들어 하는 저혈당 발생률은 SU를 포함하지 않은 3제 요법군이 유의하게 적었다.

 

■ TZD 관련 안전성 이슈

TZD 투여 시 가장 우려되는 이상반응 중 하나는 체중 증가이다.

이에 대한 연구를 보면, lobeglitazone과 pioglitazone 모두 약 1kg 정도의 체중 증가가 관찰되었으나, pioglitazone에 비해 lobeglitazone이 다소 적은 편이다(Diabetes Obesity and Metabolism, 2015).

또 한가지 중요한 이슈는 방광암 발생률을 증가시키는가 이다.

Pioglitazone은 동물 실험에서 이행 세포암(transitional cell carcinoma)을 증가시켰으나 lobeglitazone은 동물 실험에서도 암 발생이 1건도 보고되지 않았다.

작용 기전 상 PPAR-γ agonist는 BMD를 저하시킬 수 있다. 

당뇨병 환자에서 lobeglitazone 투여 52주 후 BMD가 어떻게 달라지는 지 평가한 연구가 발표되었는데, lobeglitazone은 대퇴경부 및 고관절 BMD를 감소시키지 않았다(Diabetes Metab J, 2017). <그림 3>

 

■ 결론

특히, lobeglitazone은 BMI가 높은 비만 환자, 초기 당뇨병 환자, 인슐린 분비능이 비교적 양호한 환자에서 그 효과가 더욱 두드러지므로 앞으로 당뇨병 환자 치료에 유용하게 활용되기를 기대한다.

 

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2021

https://www.e-jkd.org/journal/view.php?number=974 

Recent Perspective on Thiazolidinedione

Thiazolidinedione 최신지견

서론

싸이아졸리딘다이온(thiazolidinedione, TZD)은 근육, 지방세포에서 인슐린민감성을 개선시키고, 간에서 포도당생성을 감소시키는 약제이다.

현재 국내에서는 피오글리타존(pioglitazone), 로베글리타존(lobeglitazone)이 사용 가능하다.

과거 TZD 계열 약제 중 하나였던 로시글리타존(rosiglitazone)이 2007년 심혈관질환 위험을 증가시킨다는 보고 이후 시장에서 철수되기도 했지만, 2009년 RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) 연구 결과에서 심혈관질환을 증가시키지 않는다는 결과를 보여 2013년 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA)은 사용 제한을 철회하였다.

 

국내 당뇨병 진료지침에서는 TZD 는 당뇨병 치료약제 중에서 효과는 강하고, 심뇌혈관질환에 이득이 있으며, 저혈당 위험은 적으나 체중이 증가할 수 있는 약제로 정리하고 있다.

당뇨병 약제 중에 메트포민, dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) 억제제, 설포닐유레아 및 인슐린과 병용요법이 가능하다.

 

본론

1. 작용기전

PPAR (peroxisome proliferator activated receptor)은 고등 생물의 세포 분화, 발달 및 신진 대사 조절에 역할을 하고 증식을 유도하는 전사인자인데, 피오글리타존과 로베글리타존은 PPAR-γ와 PPAR-α에 대한 작용제로서 지방조직과 근육이나 간에서 인슐린저항성을 개선시키는 작용이 있다.

이 중 PPAR-γ는 지방조직에 많이 분포되어 있다.

TZD 계열 약제는 주로 PPAR-γ 수용체를 통해 지방세포의 분화를 촉진시켜서 전지방세포에서 지방세포의 분화를 유도하고, 포도당 수용체의 유전자 발현 증가, 지질단백 지질분해효소의 발현 유도 및 아디포넥틴의 증가를 가져온다.

또한 TZD는 렙틴 및 종양괴사인자-α, PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1), interleukin 6와 같은 염증을 매개하는 인자의 발현을 감소시킨다.

그 결과 고혈당을 개선시키고 인슐린 농도, 중성지방 농도 및 유리지방산 농도를 감소시킨다.

조직별로 TZD는 지방조직에서 포도당 산화와 지방형성을 촉진하고, 근육에서 당 흡수를 증가시키며 간에서 포도당신생성을 감소시킨다.

또한 TZD 계열 약제는 인간의 췌장 베타세포를 세포자멸사로부터 보호하였고, 2형당뇨병 환자들은 TZD를 복용한 결과 혈당이 조절되면서 베타세포 기능이 개선되었다[5,6].

2. TZD의 혈당 강하 효과

TZD는 공복과 식후 고혈당을 모두 감소시킨다. TZD는 수주에서 수개월 내에 혈당을 개선시키고, 인슐린저항성을 개선하며 내인성 인슐린이 더 효과적으로 작용할 수 있도록 도와준다.

베타세포 보호 기능으로 TZD는 혈당조절지속성이 다른 메트포민, 설포닐유레아와 같은 경구혈당강하제에 비해 우수하며, 인슐린분비능은 체중 및 지방량이 증가할수록 더 반응이 좋았다고 한다.

로베글리타존 0.5 mg을 단독요법으로 24주간 투여 후 위약군과 비교한 결과 당화혈색소가 0.6% 더 유의하게 감소하였고 인슐린저항성 지표가 호전되었다

3. TZD의 혈당 강하 이외의 다른 효과

1) 심혈관질환 예방 효과

피오글리타존은 2형당뇨병 환자를 대상으로 한 많은 연구에서 일관되게 심혈관질환의 위험을 낮추고 동맥경화증 진행을 예방하는 것으로 보고되고 있다.

2) 지질 개선

피오글리타존과 로시글리타존의 6건의 무작위 시험 연구들을 종합한 연구에서, 피오글리타존을 사용했을 때 low density lipoprotein (LDL) 콜레스테롤 수치는 일반적으로 일정하게 유지되는 반면, 로시글리타존 연구에서는 LDL 콜레스테롤 수치가 8~16% 증가하였다.

High density lipoprotein (HDL) 콜레스테롤 수치는 두 약물 모두 약 10% 증가했다.

피오글리타존은 중성지방 호전과 함께 HDL 및 LDL 입자 크기의 개선을 보였다.

로베글리타존에서도 중성지방과 유리지방산이 감소되었고, 밀도 높은 LDL 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤도 호전되었다.

3) 지방간

비알코올지방간에서는 생활습관교정 및 체중감량이 필수적이지만, 당뇨병 경구치료제 중에 인슐린민감제가 도움이 된다고 알려져 있다.

로베글리타존은 고지방식이로 유도한 비만한 mouse에게 4주간 투여한 결과 간에서의 당신생과 관련된 유전자 발현 감소, PPAR-α의 유도 및 PPAR-γ의 전사후 변형, 지방산 β-산화와 관련된 유전자 발현 증가 및 지방간의 조직학적인 호전을 보였다

4) 치매

5) 2형당뇨병의 예방

 

4. TZD의 부작용

1) 체중증가

TZD 계열 약물 투여로 약 2~3 kg 정도의 체중증가가 발생하는데, 로베글리타존 단독요법의 경우에도 위약대비 1.5 kg 체중증가가 관찰되었다.

설포닐유레아, 인슐린과의 병용 시에는 체중증가 위험이 높아질 수 있다.

체중증가 때 가장 문제가 되는 부분은 내장지방이지만, TZD에 의한 지방 증가는 인슐린저항성과 관련된 내장지방은 오히려 줄어들고 몸에 해가 되지 않는 피하지방의 증가가 관찰된다.

2) 체액 저류/부종

부종은 피오글리타존 단독요법의 경우 대조군의 1.2%보다 높은 4.8%에서 관찰되며 인슐린과 병용요법 시에는 대조군의 7.0%보다 높은 15.3%에서 발생한다.

특히 인슐린이나 설포닐유레아와 병용요법 시에 부종 발생이 더 증가하는 것으로 보고되어 있다.

그러나 TZD로 인한 울혈성 심부전은 수분 저류로 인한 것으로 생각되고 있으며, 심실의 수축이나 이완기능에는 영향이 없는 것으로 보고된다.

TZD 로 인한 수분 저류는 이뇨제와 TZD 용량 감량으로 조절이 가능하다.

이뇨제와 TZD 용량 감량만으로 부종이 해결되지 않을 경우에는 TZD를 중단해야 한다.

TZD는 신장과 장에서 ion transport를 변화시키고, 미세혈관 투과성을 증가시켜 부종을 일으킨다.

또한 신장 피질 집합관에서 수분의 재흡수를 증가시키는 것을 부종의 한 원인으로 보고 있다.

3) 심부전

PROactive 연구에서는 TZD 복용이 심혈관질환과는 관계 없으나 심부전의 위험성이 증가함을 보였다. 

4) 방광암

최근의 메타분석 연구 결과들에서도 피오글리타존의 방광암 발생과의 연관성을 제시하였다

5) 골절

 TZD에 의해 활성화된 PPAR-γ는 골수에서 지방세포형성을 촉진하고, 골 생성을 감소시킨다. 그 외에도 활동이 증가되는 파골세포의 분화, 골격근의 에너지 대사에의 영향 등을 골밀도 감소 및 골절의 원인으로 제시하고 있다.

피오글리타존의 골절 위험성 증가에 대해서는 전향연구도 진행되고 있어 그 결과 또한 관심을 기울일 필요가 있겠다.

 

결론

TZD는 지방조직, 간, 근육에서 인슐린저항성을 개선시키고 포도당생성을 억제하면서 췌장 보호 효과를 가지는 인슐린민감제로서, 혈당 개선효과 및 지속성, 낮은 저혈당 위험, 심혈관계 안전 및 예방 효과, 지질대사 관점에서의 이익, 당뇨병 예방 및 최근 지방간, 치매에서 장점을 가지고 있지만, 체액저류/부종/심부전 및 방광암과 골절의 우려도 있다.