(DPP-4)와 ferroptosis

2020

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0300483X20300469

Where ferroptosis inhibitors and paraquat detoxification mechanisms intersect, exploring possible treatment strategies

Where ferroptosis inhibitors and paraquat detoxification mechanisms intersect, exploring possible treatment strategies

dipeptidyl-peptidase-4(DPP-4)와 ferroptosis의 상호작용

Cell Reports의 최근 연구에 따르면 종양 억제 단백질 p53(TP53)은 전사 독립적인 방식으로 dipeptidyl-peptidase-4(DPP-4)의 활성을 방지하여 페로프토시스 과정을 방해합니다(Xie et al., 2017 ). 

DPP-4는 본질적으로 많은 생물학적 펩타이드를 절단할 수 있는 펩티다아제 효소이지만 언급된 연구에 따르면 DPP-4의 효소 기능은 페롭토시스와 관련이 없는 것으로 보입니다.

 

*******************************************************************************

2021

https://www.hindawi.com/journals/omcl/2021/9074206/

Positive and Negative Regulation of Ferroptosis and Its Role in Maintaining Metabolic and Redox Homeostasis

Positive and Negative Regulation of Ferroptosis and Its Role in Maintaining Metabolic and Redox Homeostasis

종양 억제 단백질 p53(TP53)은 저산소증, 영양 결핍, DNA 손상 및 발암유전자 활성화를 포함한 다양한 스트레스에 대한 세포 반응에서 중요한 역할을 합니다.
p53은 스트레스 조건에 따라 이중 역할을 합니다. 그것은 세포 생존 또는 세포 사멸 및 autophagy를 포함한 세포 사멸로 이어질 수 있습니다.
p53은 또한 전사 또는 번역 후 수준에서 ferroptosis를 조절하는 것으로 밝혀졌습니다.

p53은 두 특성을 모두 나타내는 것으로 밝혀졌습니다.
한편으로 그것은 ferroptosis에서 prodeath 기능을 가지고 있습니다.
다른 한편으로는 ferroptosis에서 prosurvival 속성을 보여줍니다.
p53에 의해 유도된 ferroptotic cell death는 SLC7A11 발현 억제, SAT1 발현 촉진, GLS2 발현 촉진에 의해 매개된다.
p53 활성화에 의한 SLC7A11 발현의 전이억제는 섬유아세포 및 기타 암 세포(인간 골육종 U2OS 및 인간 유방암 MCF7)에서 ferroptosis을 촉진하는 것으로 밝혀졌습니다.
인간 암에서 높은 수준의 발암성 E3 ubiquitin protein ligase MDM2는 암 치료를 위한 유망한 치료 전략으로 간주되는 야생형 p53을 분해합니다.
예상대로 p53 수준은 MDM2-/- 세포에서 증가합니다.
MDM2-/- 마우스 배아에서 관찰된 배아 치사율은 페로스타틴-1과 같은 페로프토시스 억제제의 투여에 의해 이 효과가 상당히 역전되었기 때문에 페로토시스성 세포 사멸입니다.

 

p53은 ferroptosis의 조절에서 이중 기능적 역할을 합니다.
p53의 사망 유발 가능성은 위에 열거되었습니다.
p53의 생존 기능에 대해 더 자세히 설명합니다.
DPP4(dipeptidyl peptidase-4)의 국소화 및 활성 조절은 p53의 생존 기능을 나타내는 주요 조절 메커니즘을 형성합니다.
녹다운 또는 약리학적 개입에 의한 p53의 억제는 암세포를 I형 ferroptosis 유도제(erastin 및 SAS)에 민감하게 만들지 만 II형 ferroptosis 유도제(RSL3 및 FIN56)에는 민감하지 않게 합니다.
하지만,
DPP4 억제제(리나글립틴, 빌다글립틴 및 알로글립틴)는 p53 결핍 세포에서 다른 프로테아제 억제제(독시사이클린, 리토나비르, 아타자나비르, VX-222, 세마가세스타트, Z-FA-FMK, 오다나카팁, Z-VAD-FMK 및 DAPT)로는 달성할 수 없는 에라스틴 유도 세포 사멸을 완전히 차단합니다.
.
p53의 핵심 매개체인 종양 억제인자 CDKN1A/p21(cyclin-dependent kinase inhibitor 1A)도 세포사멸을 억제함으로써 산화 스트레스에 반응하여 생존 기능을 합니다.
암세포의 시스틴 결핍 상태에서 p53 매개 CDKN1A 발현은 ferroptosis의 시작을 지연시킵니다.
또한, nutlin-3에 의한 MDM2의 억제는 시스템 xc- 억제제에 의해 유발된 페롭토시스를 차단하는 p53의 발현을 증가시킵니다.