암 방사선 치료를 위한 용도 변경 약물: 초기 성공과 새로운 기회

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6518392/#R36

Repurposing to target DNA repair after radiation

히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제인 ​​발프로산

Repurposing to leverage radiation effects beyond DNA damage

치료용 X선 선량에 의해 각 암세포에서 유도되는 잠재적으로 수십만 개의 이온화 현상은 일반적으로 "산화 손상"으로 설명되는 광범위한 다른 효과를 생성할 수 있습니다.

미토콘드리아, 단백질 및 지질과 같은 기타 거대분자, 글루타티온과 같은 산화환원 조절제 및 데옥시리보뉴클레오티드 풀을 포함한 대사 중간체를 포함한 소기관에 상당한 영향을 관찰할 수 있습니다.

따라서 DNA 복구와 무관하게 생존에는 

글루타티온 항산화 활성, 

샤페론,chaperones

ER 스트레스 반응 및 자가포식,

Nrf2-Keap1 항산화 반응,및

미콘드리아 대사와

같은 적응 매개체가 필요하므로 용도 변경을 위한 추가 기회를 제공합니다.

또한 방사선은 NADPH 산화효소의 활성화에 의해 잠재적으로 매개되는 지속적인 산화 스트레스를 유발할 수 있으며, 이는 DNA 손상뿐만 아니라 다른 세포 효과도 증폭시킵니다.

산화환원 순환 및 기타 메커니즘을 통해 활성 산소를 유도하는 많은(!) 약물 및 천연 제품은 방사선 증감제에 대한 추가 기회를 제공하지만, 문제는 일반적으로 사용되는 많은 화학요법제와 마찬가지로 이러한 약물이 용량 제한 독성을 나타낼 가능성이 있다는 것입니다.

Repurposing to decrease tumor hypoxia

저산소증은 방사선 요법의 효과를 극적으로 감소시켜 생물학적 효과를 2~3배 감소시키는 것으로 오랫동안 알려져 왔습니다. 

종양 저산소증은 여러 기원을 가질 수 있지만 주요 원인은 종양의 무질서한 혈관 구조 특성일 가능성이 높습니다. 종양의 부적절한 관류는 분수령 영역과 만성 또는 간헐적 저산소증 영역의 패치워크로 이어지므로 산소가 공급된 영역에 효과적일 수 있는 방사선량은 전체적으로 최소한의 이익만 가질 수 있습니다.

기존의 약물 발견 노력과 함께 약물 용도 변경은 산소 이용을 억제하거나 관류를 증가시켜 종양 조직에 산소 공급을 회복시키는 전략으로 조사되었습니다.

Targeting Tumor Metabolism-Statins, Aspirin, and Metformin

Statins

모노카르복실레이트 수송체 1( MCT 1) 억제 이는 종양의 젖산 함량을 감소시킵니다.

Aspirin

방사선 조사 전과 방사선 조사 후 1주일 동안 하루 2회 투여하는 아스피린(600mg) 아스피린과 COX1/COX2 억제제는 , 종양 조절을 개선하여 방사선 치료 지수를 개선하고 방사선 치료 후 염증을 매개하여 잠재적 독성을 감소시킬 가능성이 있습니다.

Metformin

 

Enhancing apoptosis, mitotic catastrophe and senescence after radiation

종양 개시는 발암성 돌연변이에 의해 유발될 수 있지만, 종양 진행의 후속 단계에서 성장 인자에 의해 조절 및 전파되어 종양 성장 및 침습 으로 이어 집니다. 

성장 인자는 세포 표면 수용체에 결합하여 세포 내 키나제 도메인을 활성화하는 작은 폴리펩티드입니다 . 

그런 다음 이들은 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK),

포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 또는 전사 인자,

신호 변환기 및 활성화 인자,

STAT 및 SMAD와 같은 전사 인자와 같은 여러 가지의 특정 세포내 신호를 자극할 수 있습니다.

이러한 독특한 성장 인자에는 표피 성장 인자(EGF), 혈소판 유래 내피 성장 인자(PDGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), TGF-β 등이 있습니다.

 

암 치료의 또 다른 주요 목표는 암세포의 사멸을 촉진하여 정상 세포를 손상시키지 않는 것입니다. 암세포에서 아폽토시스를 유도하는 것은 숙주에 대한 직접적인 독성이 적고 빠르게 분열하는 세포를 구체적으로 표적화할 수 있습니다. 그러나 단점은 암세포에 의한 세포자멸사에 대한 저항이 왜 이러한 세포자멸사 유도 요법이 때때로 실패하는지 설명할 수 있다는 것입니다. 

Targeting Tumor Growth and survival.

 

Immuno-Modulatory Agents and Checkpoint Blockade

 

Tumor Angiogenesis Modifiers

종양이 점진적으로 성장하기 시작함에 따라 풍부한 영양분과 성장 인자의 공급이 필요합니다. 이를 달성하기 위해 종양( 138) 내부 및 주변에 새로운 혈관 네트워크가 필요합니다 . 이것은 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 139의 구성원과 같은 혈관신생 성장 인자의 발현을 통해 달성됩니다 . VEGF는 혈관신생의 핵심 매개체이며 내피 세포 140에 의해 발현되는 두 가지 주요 수용체인 VEGFR1 및 VEGFR2에 결합합니다 . 종양의 억제되지 않은 성장은 저산소증을 초래합니다. 저산소증 유도 인자(HIF)는 저산소 반응의 필수 매개체입니다. HIF는 HIF 141 의 주요 표적 유전자 중 하나인 VEGF를 비롯한 많은 유전자를 조절합니다.

 VEGF 및 기타 성장 인자의 생성은 구조적 및 기능적으로 비정상적인 새로운 혈관계를 생성하여 종양이 기하급수적으로 성장할 수 있도록 합니다. 혈관은 모양이 불규칙하고 누출이 있으며 높은 간질압을 갖는 출혈성입니다( 142) . 이로 인해 불규칙한 혈류, 저산소증 및 더 많은 VEGF 생성이 발생합니다

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방사선 요법이 종양 성장을 제어할 수 있는 생물학 및 작용 메커니즘을 이해하고 방사선 요법 후 종양 미세 환경에서 일어나는 일을 약물 용도 변경과 함께 활용하여 결과를 개선할 수 있습니다. 방사선 요법은 DNA 이중 가닥 파손으로 이어질 수 있으며 종양 저산소증, 종양 대사, 방사선 요법 후 면역계의 관여, 다양한 성장 인자 및 혈관 신생의 영향이 방사선 요법 후 암세포의 생존에 핵심이라는 것을 알고 있습니다.

 

 DNA 복구를 변경하고,

저산소증을 감소시키며,

종양 생존 신호를 차단하고,

종양 대사를 수정하고,

성장 인자 신호를 차단하고,

종양 침습성을 늦추고,

혈관신생을 손상시키거나

항종양 면역을 자극하는 후보 방사선 과민제를 조사합니다.