지방 생성 및 지방 분해: 암세포가 지방산을 획득하기 위해 이용하는 경로

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4002264/

 

암세포의 가장 중요한 대사 특징 중 하나는 향상된 지방 생성입니다. 

종양 유형에 따라 종양 세포는 최대 95%의 saturated and mono-unsaturated fatty acids 포화 및 단일 불포화 지방산(FA)을 새로 합성합니다.

충분한 식이 지질 공급에도 불구하고. 이 지방 생성 전환은 세포가 암이 될 때 일찍 시작되고 종양 세포가 악성이 될수록 더 확장됩니다. 

FA 합성의 활성화는 발암 및 종양 세포 생존에 필요하다고 제안됩니다. 

이러한 관찰은 FA 합성에 관여하는 효소가 암 치료를 위한 합리적인 치료 표적이 될 것임을 시사합니다. 

그러나 최근 여러 보고서에 따르면 암 세포주에서 내인성 FA 합성 억제에 따른 항종양 효과가 외인성 FA를 추가하면 제거될 수 있습니다. 

또한, 식이 지방의 과다 섭취는 특정 암의 발병 및 불량한 예후의 잠재적 위험 요인으로 보고됩니다. 

최근에는 유방 및 지방육종 종양이 새로운(디노버합성의 de-novo는 “새로이”란 의미의 라틴말로 화학구조적 관련이 적은 물질로부터 생체 분자를 생성되는 것을 나타내는 것이다.)지방산 합성 경로와 LPL 매개 세포외 지방분해를 모두 수행하는 것으로 보고되었습니다. 

이러한 관찰은 지방분해로 획득된 FA가 암에 대한 FA의 추가 공급원을 제공할 수 있음을 나타냅니다. 

소개

빠르게 증식하는 암세포는 에너지와 거대분자에 대한 수요 증가를 나타냅니다. 이러한 증가된 요구 사항에 대처하기 위해 암세포는 주요 대사 변형을 겪습니다. 

1920년대 이후, 암세포는 대부분의 정상 조직과 달리 열렬한 포도당 섭취를 보이며 산소의 존재 여부와 관계없이 해당 경로를 통해 포도당을 젖산으로 전환하는 경향이 있는 것으로 알려져 왔습니다(호기성 해당작용; Warburg 효과) [ 1 ] . 

해당 경로를 통한 포도당 대사는 에너지뿐만 아니라 중요한 생화학적 전구체의 동화 합성을 위한 탄소원도 제공합니다. 

이제 종양이 지질 합성 능력이 증가한다는 사실이 널리 알려져 있습니다[ 2, 3 ],

이 지방 생성은 포도당 대사와 밀접하게 연결되어 있습니다.

여러 증거에 따르면 발암을 위해서는 새로운 지방산(FA) 합성 경로의 활성화 가 필요합니다[ 4 – 6 ]. 

FA 합성 경로는 암 생물학의 맥락에서 광범위하게 연구되었으며 현재 FA 획득을 위해 암세포가 이용하는 주요 경로로 생각됩니다 

그러나 최근 연구 결과에 따르면 특정 암 세포/조직은 지방 생성 및 지방 분해 경로를 모두 활용하여 지방산을 획득할 수 있으며, 이는 차례로 암세포 증식 및 생존을 촉진합니다[ 7 , 8 ].

이 검토는 종양 성장을 중재하는 지방 생성 및 지방 분해 경로의 역할과 이러한 경로를 표적으로 하여 달성할 수 있는 치료 이점에 대한 현재 이해에 중점을 둡니다.

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지방산은 종양 형성의 다양한 측면을 지원합니다

지방산은 여러 기전에 의해 암 진행에 기여할 수 있습니다(그림 1). 

종양 생물학과 관련하여 FA-생화학에서 가장 널리 논의되는 측면은 새로 합성된 막 인지질을 위한 빌딩 블록으로서의 역할입니다. 

암세포의 높은 증식 속도를 수용하려면 많은 양의 FA가 필요합니다[ 5 ]. 

암세포는 성장과 증식을 지원하기 위해 지방 생성 및/또는 지방 분해를 통해 FA를 획득할 수 있습니다.

그림 1

지방산은 종양 세포 발달, 진행 및 생존의 다양한 측면을 촉진합니다.

지방산은 암세포의 빠른 증식과 생존을 지원하는 막 빌딩 블록, 신호 분자 및 에너지원을 제공합니다. (자세한 내용은 텍스트 참조)

 

FA의 공급원은 막의 인지질 조성을 결정할 수 있습니다. 이러한 맥락에서 포유류 세포는 Δ 12 불포화 효소가 없기 때문에 고도불포화 지방산을 새로(De Novo 생체 내) 합성하는 능력이 제한적이라는 점을 고려하는 것이 중요합니다.. 

따라서 향상된 de novo lipogenesis는 포화 및/또는 단일 불포화 지방산으로 암세포막을 풍부하게 합니다[ 9 ]. 

이러한 FA는 다중불포화 아실 사슬보다 지질 과산화 경향이 적기 때문에 새로운 FA 합성이 암세포를 산화 스트레스로 인한 세포 사멸에 더 잘 견디게 하는 것으로 제안되었습니다[ 9]. 

더욱이, 포화 지질이 더 조밀하게 포장됨에 따라 증가된 지방 생성은 또한 약물의 흡수를 제한할 수 있는 측방 및 횡단 막 역학을 변경하여 암세포를 치료에 더 저항하게 만듭니다[ 9 ].

지방산은 또한 에너지를 공급하는 데 사용될 수 있습니다. 

대부분의 종양은 에너지 및 생합성 요구 사항을 지원하는 높은 포도당 흡수율을 보입니다[ 10 ]. 

그러나 전립선 종양을 포함한 특정 유형의 종양은 주요 에너지원으로 지방산의 베타 산화에 대한 의존도가 높아집니다. 전립선 종양은 낮은 비율의 포도당 소비[ 11 , 12 ], 증가된 지방산 흡수[ 13 ] 및 β-산화와 관련된 특정 효소의 과발현[ 14 ]을 나타냅니다. 

마찬가지로, 인간 백혈병 세포는 증식과 생존을 위해 β-산화가 필요한 것으로 나타났습니다[ 15 ].

지방산은 또한 protumorigenic 지질 신호 분자 배열의 생합성에 사용할 수 있습니다. 

암에 기여하는 데 특히 중요한 것으로 간주되는 지질 전달자는 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트[PI(3,4,5)P3]로, 포스파티딜이노시톨-3-키나아제의 작용에 의해 형성되고 활성화되는 분자입니다.

단백질 키나아제 B/Akt는 세포 증식과 생존을 자극합니다[ 16 , 17 ]. 

지질 메신저의 다른 두드러진 예는 G 단백질 결합 수용체 계열을 통해 신호를 보내 암 공격성을 촉진하는 리소포스파티딘산(LPA)과 프로스타글란딘 이는사이클로옥시게나제에 의해 형성되는 지질 전달자로서 마이그레이션 및 종양 숙주 상호 작용 지원합니다

지방 생성 대 지방 분해

다양한 종양 유형은 세포외 지질 가용성과 관계없이 증가된 내인성 FA 생합성을 나타내는 반면 [ 21 ],

대부분의 정상 세포, 심지어 비교적 높은 증식 속도를 가진 세포라도 새로운 구조적 지질 합성을 위해 식이/외인성 지질을 우선적으로 사용합니다[ 5 , 21 ]. 

지방세포, 간세포, 호르몬 민감 세포[ 22 ], 순환하는 자궁내막 및 태아 폐 조직[ 23 ] 과 같은 몇몇 정상 조직 은 매우 활성인 FA 합성 경로를 가질 수 있습니다. 

그러나 드 노보FA 합성은 대부분의 정상 세포에서 억제됩니다. 

종양 세포에서 상향 조절된 FA 합성은 지방 생성 경로에 관여하는 다양한 효소의 발현 및 활성의 상당한 증가에 의해 반영됩니다[ 21 ]. 

예를 들어, 지방산 합성 효소 (FASN), 지방산 생합성을 담당하는 중요한 효소의 상승 된 수준은 유방암 환자 [의 불량한 예후와 관련되어 4 , 5 ]. 

FASN 발현과 활성 모두의 증가는 발암 초기에 관찰되며 암 진행과 상관관계가 있으며[ 5 ], FASN을 과발현하는 종양은 보다 공격적인 표현형을 나타냅니다[ 5]. 

상향 조절된 FA 합성은 빠르게 증식하는 암세포에서 막 생합성을 촉진하고 막 지방산을 더 포화 상태로 만듭니다.그림 2) [ 9 ]. 

이것은 신호 전달, 유전자 발현, 섬모형성 및 치료 반응성을 포함한 기본적인 세포 과정에 영향을 미칩니다 .

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그림 2

종양에 의한 지방산 획득

포도당과 글루타민은 지방산 합성 효소(FASN)를 포함한 지방 생성 효소가 FA를 합성하는 데 사용하는 탄소를 공급합니다. 

대안적으로, 외인성 FA는 혈관 상피의 관강 표면에 있는 헤파린 유사 헤파란 설페이트 프로테오글리칸 모티프에 결합된 분비 효소 지단백질 리파제(LPL)를 사용하여 TG가 풍부한 지단백질(TGRL)에서 세포외 지방분해 TG에 의해 획득될 수 있습니다. 

생성된 유리 FA는 FA 흡수 채널인 CD36을 통해 암세포에 들어갑니다. 이것은 정상적인 지방 및 줄무늬 근육 세포가 사용하는 메커니즘입니다. 

종양 세포의 표면에 있는 헤파린 방출 LPL 풀과 HSPG 모티프의 존재는 악성 세포가 단순히 효소를 분비하는 것이 아니라 효소로 표면을 장식할 수 있다는 새로운 가능성을 높입니다. 

이 추측적인 배열에서 LPL 종양 세포 표면 관련 LPL은 세포외 가수분해를 매개할 수 있습니다. 대안적으로, LPL은 세포 표면 헤파란 설페이트 결합 부위와 지단백질 사이의 비효소적 다리 역할을 함으로써 지단백질의 세포내이입을 촉진할 수 있다.

FASN [ 5 , 21 , 25 ], acetyl-CoA-carboxylase (ACCAA) [ 26 ] 및 ATP-citrate lyase (ACLY) [ 27 – 30 ]를 포함한 FA 합성에 관여하는 주요 효소의 화학적 또는 RNAi 매개 억제 는 암세포 성장을 약화시키고 세포 사멸을 유도하는 것으로 나타났습니다. 

그러나 새로운 FA 합성 억제 의 세포독성 효과는 FA 보충으로 방지할 수 있습니다 [ 25 , 26 , 31 , 32]. 외인성 FA가 세포 생존력을 촉진하는 데 있어 내인성 유래 FA를 기능적으로 대체하는 능력은 암 세포가 외인성 지질을 FA의 대체 공급원으로 통합하고 활용할 수 있음을 시사합니다.

일반적으로 지방 생성은 암세포에서 FA 획득의 주요 수단으로 간주되어 왔습니다. 

그러나 최근 연구에 따르면 암세포는 지방 생성 외에도 외인성 지방산을 사용하여 성장을 촉진할 수 있습니다.그림 2) [ 7 ]. 

공격적인 "삼중 음성" 유방암 세포주는 다음과 같은 고전적인 지방 생성 마커와 함께 세포외 지방분해의 핵심 효소인 지질단백질 리파제(LPL)와 외인성 유리 FA 흡수(CD36)를 위한 막횡단 채널과 함께 FASN과 같은 전통적인 지방 생성 마커와 함께발현하는 것으로 보고되었습니다.  

따라서 선택된 암 세포주에서 지방분해는 FA 획득을 위한 추가 경로입니다.

LPL이 삼중음성 세포주에서만 유의하게 발현되는 배양된 유방암 세포와 대조적으로, 임상 유방 종양 조직은 바이오마커 상태와 상관없이 보편적으로 LPL을 나타낸다. 

이 표현은 지방육종과 전립선 종양 조직에서도 볼 수 있습니다. 

Kuemmerle et al. 의 최근 보고서 . 따라서 시험관 내 암 세포주의 LPL 발현 과 생체 내 임상 종양 샘플 의 극명한 불일치를 강조합니다 [ 7 ]. 이러한 불일치를 설명하기 위해 몇 가지 그럴듯한 해석이 제공되었습니다. 

무엇보다도 LPL 작용의 생리학적 부위인 혈관 내피가 결여된 배양 시스템에서 세포주가 시간이 지남에 따라 계대배양 된다는 사실입니다[ 7].

FA의 외인성 공급원이 없는 경우, 새로운 합성이 지방분해 또는 수용체 매개 세포내이입보다 FA 획득을 위한 선호되는 메커니즘이 될 것입니다.

앞서 언급한 연구에서 LPL이 특정 암세포에 기능적으로 중요하다는 것이 분명합니다.

Orlistat은 LPL과 FASN을 모두 억제합니다[ 37 ].

LPL은 chylomicrons 또는 초저밀도 지단백질(VLDL)의 TG를 가수분해하는 분비된 효소입니다. 

정상 조직에서 분비된 LPL은 에스코트 단백질(GPIHBP1)에 의해 국소 모세관 내피 세포를 표적으로 하며, 여기서 특정 헤파란 설페이트 프로테오글리칸(HSPG) 모티프에 대한 비공유 결합에 의해 관강 표면에 결합됩니다.. 

순환하는 TG의 가수분해에 의해 방출된 FA는 CD36을 통해 세포에 의해 흡수될 수 있습니다. 내피 세포의 이 위치에서 LPL은 또한 수용체 매개 세포내이입을 통해 지단백질의 축적 및 세포 흡수를 허용하는 추가적인 비촉매 "브리징" 기능을 갖는 것으로 밝혀졌습니다.

위에서 설명한 지질 분해 메커니즘이 정상 조직에서 해명되었음을 강조하는 것이 중요합니다. 

암세포에 의한 LPL의 전개는 완전히 이해되지 않았으며, 지방 및 줄무늬 근육 세포에서 사용되는 것과 다를 수 있습니다. 

 

Kuemmerle와 동료들은 HeLa 세포와 유방 종양 조직 모두에서 헤파린 방출이 가능한 LPL 풀을 발견했으며, 이는 LPL이 이들 세포의 표면에 결합될 수 있음을 시사합니다. 더욱이 Smits와 동료들은 난소암 세포의 표면에 헤파린과 같은 HSPG 모티프의 존재를 입증했습니다[ 42 ]. HSPG 합성과 관련된 효소를 코딩하는 유전자의 발현 변화와 헤파라나아제 발현의 하향 조절이 최근 유방 종양에서 나타났습니다[ 43]. 이러한 발견은 악성 세포가 효소를 단순히 분비하는 것이 아니라 표면에 결합할 수 있다는 새로운 가능성을 높입니다.

 

암 세포에 대한 쌍을 이루는 세포외 및 세포내 지질분해 경로의 필요성을 추가로 규정하는 또 다른 가설은 내인적으로 합성된 지방산이 세포 중성 지질 저장소로 빠르게 통합된다는 것입니다. 

Nomuraet al. [ 8 ]은 이러한 저장소로부터 지방 아실 모이어티를 방출하기 위해 상보적인 세포내 지질분해 경로가 필요하다고 제안했습니다. 

그들은 종양 형성을 촉진하는 세포 내 리파제, 모노글리세리드 리파제 MGLL(모노아실 글리세롤 리파제, MGLL)의 역할을 입증했습니다. 

세포내 지방분해는 세포내 지질 방울에 저장된 TG의 분해를 촉매합니다[ 44]. 

MGLL은 탈에스테르화를 통해 암세포의 증식, 성장 및 이동을 촉진하는 세포내 유리 FA의 흐름을 제공합니다. 보다 최근의 보고서에서 MGLL은 또한 전립선암을 지원하기 위해 엔도카나비노이드 및 지방산 경로를 이중으로 제어하는 ​​것으로 나타났습니다[ 45 ]. 

스트레스를 받은 세포에서 세포 내 트리글리세리드 저장의 배치는 "지포식"이라고 하며, 세포가 스트레스에 적응하고 세포 사멸을 피할 수 있게 하는 자가포식 반응의 구성 요소로 간주됩니다([ 46 ] 에서 검토 ).

 

암세포에서 지방 생성 증가와 관련하여 고려해야 할 요소는 이 경로의 최종 산물인 팔미테이트(및 기타 팔미테이트 유사 포화 FA)가 세포에 독성이 있다는 것입니다. 

비지방 조직에 FA와 중성 지질이 축적되면 세포자멸사를 빠르게 자극하는 것으로 알려져 있습니다

더욱이, 팔미테이트 과잉은 내인성 FA 합성을 억제하기 위해 피드백될 수 있다. 

따라서 지방 생성, 지질 흡수 및 세포 내 지방 분해 사이의 균형은 지질 항상성을 유지하는 데 필요합니다 

 

종양 세포 또는 종양 미세 환경에서 지질 분해 효소의 발현 및 활성 증가는 최근에 밝혀진 현상입니다. 

그러나 암 악액질로 고통받는 환자의 지방 조직에서 증가된 지방분해는 잘 알려져 있습니다. 

많은 연구 그룹은 활발한 지방 분해가 체중 감소 암 환자의 지방 악액질의 핵심 요소임을 보여주었습니다

종양 부하가 악액질 환자의 지방 조직에서 세포 내 지방 분해를 촉진한다고 제안되었지만 기본 메커니즘이 이제 막 설명되기 시작했습니다[ 48 ]. 

악성 흑색종의 경우 종양은 흑색종 악액질 인자라는 지방 LPL 억제제를 분비하여 세포외 지방분해를 억제하고 지방 저장고를 고갈시킵니다.52 ]. 최근 보고서에 따르면 난소암 전이 대망 지방 조직으로 귀환하는 것으로 나타났으며, 여기서 암세포는 지방 세포에서 FA의 방출을 유도했습니다[ 53 ].

순환 유리 지방산, 모노아실글리세리드 및 디아실글리세리드의 상승된 수준과 같은 대사 변화가 악액질암 환자에서 관찰되었습니다[ 54 ]. 

이러한 증가된 지방산 수준은 암세포의 신진대사를 촉진하여 종양 성장을 촉진할 수 있습니다. 

다시 말하지만, 이러한 대사 산물의 이점을 얻으려면 암세포가 FA 흡수 경로를 상향 조절해야 합니다.

종합하면, 이러한 발견은 지방 생성 및/또는 지방 분해가 지방산 요구 사항을 충족시키기 위해 암세포에 의해 다양한 정도로 활용될 수 있음을 나타냅니다. 이러한 기능적 지방분해-지방생성 커플링은 이러한 경로와 이들의 상호작용을 특성화하는 기본적 중요성을 강조합니다. 해결해야 할 또 다른 중요한 질문은 내인성 및 외인성 소스에서 파생된 FA의 특정 대사 운명과 관련이 있습니다. 현재 외인성 지질의 지질분해에서 유래한 FA가 지질 생성을 통해 생성되고 막 생합성 또는 신호 전달 경로에 사용되는 동일한 유리 FA 풀에 들어가는지는 알려져 있지 않습니다.

암 세포에 의한 외인성 FA의 흡수는 LPL이 식이 지방과 암 생물학 사이의 인터페이스의 중요한 구성 요소일 수 있다는 생각을 촉발합니다. 

다양한 설치류 유방암 모델에서 고지방식이는 암 발병률과 성장을 촉진합니다[ 57 ]. 

그러나 인간 유방암 환자에 대한 중재 연구에서는 저지방 식이의 생존 이점이 밝혀지지 않았습니다[ 58 ].

 

결장암 환자의 임상 결과에 대한 체질량 지수(BMI) 및 FASN 발현의 독립적 및 조합 효과 분석 [ 62]. 그들은 비만하지 않은 결장암 환자에서 종양성 FASN 과발현이 생존율 향상과 관련이 있는 반면, 중등도 과체중 또는 비만 환자에서는 FASN 과발현이 더 나쁜 결과를 예측할 수 있다고 보고했습니다[ 62 ]. 

암 치료 및 예방을 위한 지질 대사의 치료 표적화

주로 새로운 FA 합성 에 초점을 맞춘 치료 이점을 위해 암 FA 요구 사항을 활용하려는 선행 시도 . 여러 연구 그룹은 ACLY, FASN 및 ACACA 등이 경로의 각종 효소의 표적 치료 모두 종양 퇴행을 초래할 수 있음을 보여 주었다 시험 관내 및 생체 내에서 [ 5 , 21 , 25 - 28 ].

연구 그룹은 지방 분해의 치료 가능성을 조사하기 시작했으며 Kuemmerle와 동료들은 지방 생성과 지방 분해의 동시 억제가 조직 배양에서 향상된 항암 효과를 가져온다는 것을 발견했습니다.

 

Zaidi et al. 최근에 보고된 바에 따르면 암세포 는 지질 제한 성장 조건에서 암세포 성장과 생존을 위해 새로운 FA 합성에 대한 의존도가 증가했습니다 [ 29 ]. 

우리는 여러 암세포주에서 지질 감소 성장 조건에서 세포를 배양할 때 지방 생성 경로의 침묵에 의해 달성된 세포 독성 효과가 향상되었음을 관찰했습니다.. 

또한 다양한 암 유형에서 외인성 지질 철수 후 지방산 합성 효소(FASN) 발현이 증가하는 것을 관찰했습니다. 

이러한 발견은 외인성 지방산의 이용 가능성이 지방분해와 지방생성 사이의 균형에 영향을 미칠 수 있고 암 생물학에 대한 식이 지방의 잠재적 영향을 강조할 수 있음을 시사합니다.