지방산 산화 및 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 I: 암의 새로운 치료 표적

 

https://www.nature.com/articles/cddis2016132

Fatty acid oxidation and carnitine palmitoyltransferase I: emerging therapeutic targets in cancer

종양 세포는 새롭고 특정한 암 치료법의 잠재적 표적으로 점점 더 많이 여겨지는 독특한 대사 적응을 나타냅니다. 

이러한 표적 중 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 시스템은 산화를 위해 세포질에서 미토콘드리아로 장쇄 지방산(FA)을 전달하는 역할을 하며, 여기서 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 I(CPTI)은 지방산 산화(FAO)의 속도 제한 단계를 촉매합니다. 

암에서 지방산 산화가 갖는 중요한 역할에 대한 이해가 증가함에 따라 CPTI는 암 대사 기전의 중추 매개체로서 새로운 관심을 받았습니다. 

CPTI는 FAO를 활성화하고 ATP 및 NADPH 생성을 통해 암 성장을 촉진하며, 이는 암 대사 적응의 필수 부분을 구성합니다. 더구나, CPTI는 또한 암 세포의 유전자 발현과 세포자멸사를 조절하는 다른 주요 경로 및 인자와 기능적으로 얽혀 있습니다

• FAO는 대사 스트레스 조건에서 종양 성장을 촉진하는 강력한 능력을 가지고 있습니다.
• FAO의 속도 제한 단계를 촉매하는 CPTI는 수많은 종양에서 과발현됩니다. CPTI의 억제는 암 성장을 억제하는 것으로 입증되었습니다.
• FAO 외에도 CPTI는 기능적으로 다른 주요 경로 및 암 세포의 유전자 발현 및 세포 사멸 조절 인자와 얽혀 있습니다.
• 종양 미세 환경에서 CPTI는 또한 종양 신생혈관 형성에 중요한 특성을 발휘합니다.

변경된 에너지 대사는 종양 대사 적응의 주요 부분을 구성하며 암의 특징으로 잘 확립되어 있습니다. 

암세포에서 가장 잘 알려진 대사 이상은 산소가 있는 상태에서 해당 작용이 증가하는 바르부르크 효과입니다. 3 

포도당 대사의 변화와는 별도로 암세포가 지질 대사의 다양한 측면에서 특정한 변화를 보인다는 강력한 증거가 있습니다. 

이러한 변경은 막 구조 지질의 가용성, 에너지 항상성에 기여하는 지질의 합성 및 분해 및 신호 기능을 갖는 지질의 풍부함에 영향을 미칠 수 있습니다. 4

최근 연구에서는 NADH, FADH2, NADPH 및 ATP의 필수 공급원으로서 지방산 산화(FAO)가 암에 생존 이점을 제공하는 중요한 역할을 한다고 지적했습니다. 5 , 6 , 7 

FAO의 주요 속도 제한 효소인 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 I(CPTI)은 FAO를 직접 제어하여 암 대사 적응을 촉진합니다. 

한편, CPTI는 또한 다른 많은 세포 신호 경로와 다중 연결을 공유하여 암 발병기전의 다기능 매개체로 만듭니다.

이 리뷰에서 우리는 FAO와 그 핵심 효소 CPTI의 생물학적 특성을 간략하게 요약할 것입니다. 

다양한 암종에서 확인된 CPTI의 기능과 암 대사 항상성에서의 관련 경로에 중점을 둡니다. 

마지막으로, 우리는 CPTI의 기능에 대한 몇 가지 새로운 발견을 보여주고 암 치료를 위해 CPTI를 표적화할 때 직면하는 문제와 전망에 대해 더 논의할 것입니다.

CPTI 효소 및 FAO

정상적인 변형되지 않은 세포에서 지방 FAS(지방산 합성)와 FAO(β-산화) 사이의 균형은 영양 상태와 조직 미토콘드리아 대사에 따라 달라집니다.

FAO는 주로 미토콘드리아에서 발생하며 지방산(주기당 2개의 탄소)의 단축을 초래하는 일련의 주기적 반응을 포함합니다. 

이러한 반응은 각 라운드에서 NADH, FADH2 및 아세틸 조효소 A(CoA)를 생성하며, 이 때 마지막 주기는 4탄소 지방산의 이화작용으로 2개의 아세틸-CoA 분자가 생성됩니다. 

FAO에 의해 생성된 NADH와 FADH2는 ATP를 생성하기 위해 전자 수송 사슬에 들어갑니다. 5 

FAO의 첫 번째 단계는 장쇄 지방산 이화작용의 전제 조건인 장쇄 아실-CoA 합성효소에 의해 촉매되는 장쇄 아실-CoA를 생성하는 지방산 활성화입니다. 8 

각각 단쇄, 중쇄, 장쇄 및 초장쇄 지방산을 활성화하는 차별적 친화성을 갖는 아실-CoA 합성효소를 코딩하는 유전자가 26 개 있습니다.9 

미토콘드리아 내막을 관통하는 장쇄 acly-CoA의 투과성이 부족하기 때문에 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 시스템은 장쇄 acly-CoA를 세포질에서 미토콘드리아로 수송하는 역할을 합니다. 

이 수송 시스템에는 CPTI, 카르니틴 아실카르니틴 트랜스로카제(CACT) 및 CPTII의 세 가지 구성 요소가 포함됩니다. 

CPTI는 C 말단과 N 말단이 세포질을 향하도록 미토콘드리아 외막을 움켜쥡니다. 10 

그것은 아실-CoA를 아실카르니틴으로 전환함으로써 FAO의 속도 제한 단계를 촉매합니다. 

CACT는 미토콘드리아 외막과 내막 사이에서 아실카르니틴과 카르니틴을 교환하는 내막 단백질입니다. 

CPTII는 미토콘드리아 내막의 기질 측에 위치 11산화를 위해 아실카르니틴을 다시 아실-CoA로 전환하는 역할을 합니다( 그림 1 ).

그림 1

미토콘드리아 막에 대한 FAO의 조절. 

장쇄 지방산은 장쇄 아실-CoA 합성효소(LAS)의 촉매 작용 후에 아실-CoA로 변형됩니다. 

카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 시스템은 산화를 위해 세포질에서 미토콘드리아 기질로 아실-CoA를 수송합니다.

CPTI는 아실-CoA를 아실카르니틴으로 전환합니다. 

CACT는 미토콘드리아의 외막과 내막 사이에서 아실카르니틴과 카르니틴을 교환하고 최종적으로 아실카르니틴은 CPTII에 의한 산화를 위해 다시 아실-CoA로 전환됩니다.

 

장쇄 지방산을 미토콘드리아로 이동시키는 CPTI 계열의 단백질은 FAO의 속도 제한 단계를 구성합니다. 12 

조직 특이적 분포를 나타내는 CPTIA, CPTIB 및 CPTIC의 세 가지 하위 유형으로 구성됩니다. 13 , 14 

CPTIA와 CPTIB는 인체에 ​​널리 분포하며 상당한 유사성을 나타냅니다. 

둘 다 미토콘드리아 β-산화에서 중심적인 역할을 합니다. 

FAS의 첫 번째 커밋 단계의 산물이며 일반적으로 포도당에서 파생되는 말로닐-CoA는 CPTIA 및 CPTIB의 생리학적 억제제이며 FAO에 대한 강력한 플럭스 제어를 나타내는 효소로 전환합니다. 15

FAS의 첫 번째 중요한 단계의 산물이며 일반적으로 포도당에서 파생되는 말로닐-CoA는 CPTIA 및 CPTIB의 생리학적 억제제이며 FAO에 대한 강력한 플럭스 제어를 나타내는 효소로 전환합니다.

상당한 서열 유사성이 있지만 억제제 malonyl-CoA에 대한 이 두 효소의 민감도는 크게 다릅니다

(CPTIA는 malonyl-CoA에 대해 10배 더 높은 Ki를 가짐)

이는 CPTIA를 β-산화의 속도 제한 단계를 수행하는 보다 우세한 효소로 만듭니다.

 

CPTIC는 뇌에서 독점적으로 발현되는 CPTI 동형 중 하나입니다. 17 

CPTIA 및 CPTIB와 마찬가지로 뇌 특이적 CPTIC는 malonyl-CoA에 대한 높은 친화력 결합을 나타내지만 기존 기질을 사용하여 그 효소 활성을 관찰할 수 없습니다. 18 , 19 , 20 

유전자 표적 연구는 CPTIC가 생쥐의 생존에 필수적이지는 않았지만 이 동물은 감소된 FAO를 나타냈다는 것을 보여주었습니다. 21 

최근 연구에 따르면 CPTIC는 소포체와 미토콘드리아 모두에 국한되어 있지만 소포체에 주로 존재합니다. 

이러한 진행에도 불구하고 CPTIC의 정확한 세포하 위치와 세포 기능은 불분명합니다. 20

요약하면, CPTIA, CPTIB 및 CPTIC는 특정 조직 분포를 가지고 있지만 세 가지 이소형의 표적화된 억제/고갈은 억제된 증식, 내화학성 및 신생혈관을 포함하여 암세포에서 상당히 억제된 표현형으로 이어집니다(그 기능에 초점을 맞춘 연구는 표 1에 나열되어 있습니다 ) . 

이 효소를 표적으로 하는 약물이나 치료법을 개발하려면 세 가지 동형에 대한 더 깊은 이해가 필요합니다.

Table 1 Overview of CPTI roles in cancer biology

From: Fatty acid oxidation and carnitine palmitoyltransferase I: emerging therapeutic targets in cancer

CPTI isoformCancer typeSignificanceReference

CPTIA	Prostate cancer	Upregulated expression; its inhibition has antitumor actions	25, 41, 50
	Burkitt’s lymphoma	Upregulated expression	28
	Glioblastoma	Upregulated expression	29, 30
	Lymphocytic leukemia	Its inhibition has antitumor actions; contributes to cancer chemoresistance	7, 35, 42
	Breast cancer	Upregulated expression; its inhibition has antitumor actions; acts as a new role in the histonic acetylation level of tumor	37, 52, 53, 54, 55, 86
	Gastric cancer	Oleic acid activates its expression	55
	Ovarian cancer	Upregulated expression	56, 57
	Alveolar rhabdomyosarcoma	Contributes to cancer cell motility	74
	Teratocarcinoma	Transcriptional regulation of it by RXR-NR4A receptor	81
	Endothelial cells	Upregulated expression; contributes to tumor neovascularization	98, 99
CPTIC	Lung cancer	Upregulated expression contributes to cancer chemoresistance	18
	Colon	Its inhibition has antitumor actions	18
	Breast	Upregulated expression	18, 62
	Glioblastoma	Upregulated expression	29, 59
CPTI (unspecified isoform)	Hepatoma	Upregulated expression	58, 60
	Acute myeloid leukemia	Its inhibition has antitumor actions	63
	Diffuse large B-cell lymphoma	Upregulated expression	26, 27
	Myeloma	Its inhibition has antitumor actions	51
	Lung cancer	Contributes to cancer chemoresistance	34

1. Abbreviation: CPTI, carnitine palmitoyltransferase I

암 대사에서의 FAO

암세포에서 FAO의 관련성은 해당작용, 글루타민분해 및 FAS와 같이 철저히 조사되지 않았지만 현재 작업은 종양 세포에서 FAO의 기능을 밝히기 시작했습니다.

종양 생존을 위한 ATP 공급 증가

FAO는 대사 스트레스 조건에서 ATP 생산을 증가시켜 종양 성장을 촉진하는 강력한 능력을 가지고 있습니다. 

예를 들어, CPTIC는 폐 종양에서 상향조절 되며 시험관 내 대사 스트레스(포도당 또는 산소 결핍) 조건에서 종양 생존을 향상시킵니다 . 22 

암세포에서 CPTIC의 과발현은 FAO 및 ATP 생산, 대사 스트레스에 대한 적응 및 mTORC1(mTORC1) 억제제에 대한 내성을 촉진합니다. 

더욱이, 세포외 기질(anoikis로 알려짐)에 대한 부착 상실(LOA)을 겪는 고형 종양에서 유래한 세포는 포도당 흡수 및 이화작용의 억제를 나타내어 ,이는 ATP, NADPH의 손실(5탄당 인산 경로를 통한 감소된 플럭스의 결과) 및 활성 산소 종(ROS)의 생성 증가를 초래합니다. 흥미롭게도, 항산화제는 ROS 축적을 중화하고 FAO를 재활성화하고 ATP 수준을 증가시키며 LOA 유발 아노이키를 방지하지만, 증가하는 ATP가 아노이키를 구출하는 정확한 메커니즘은 아직 불분명합니다.

 

또한 전립선암 25 및 미만성 거대 B 세포 림프종과 같은 일부 종양 은 생존과 성장을 위해 FAO에 크게 의존합니다. 26 , 27 

FAO의 유전적 또는 약리학적 억제는 ATP 공급을 감소시키고 PC3 전립선암, 25 버킷 림프종 28 및 인간 교모세포종 에서 세포 증식을 손상시킵니다 . 29 

모든 증거는 FAO가 ATP 공급을 증가시켜 암세포 증식에 ​​기여한다는 것을 보여주었습니다.

 

총 NADPH 풀에 대한 FAO 기여

암 생존을 위한 추가 ATP를 공급하기 위해 NADH와 FADH2를 직접 생성하는 것 외에도 5 FAO는 NADPH의 중요한 공급원이기도 합니다. 

NADPH 생산에서 FAO의 주요 효과는 아세틸-CoA 생성 촉진에 있습니다. 

아세틸-CoA는 크렙스 회로에 들어가고 옥살로아세테이트와 함께 구연산염을 생성하며, 이는 세포질로 내보내질 수 있고 NADPH 생성 반응에 참여할 수 있습니다:

FAO 유래 세포질 NADPH의 생산은 암세포가 산화 스트레스에 대응하는 산화 환원력을 제공합니다. 

예를 들어, CPTI 억제제인 ​​etomoxir에 의한 인간 교모세포종 세포의 FAO 억제는 NADPH 생성을 손상시키고 ROS를 증가시켜 ATP 고갈 및 세포 사멸을 초래합니다. 30 

다음으로, NADPH는 지방산과 콜레스테롤 합성에서 동화 효소의 조효소이므로 세포 성장과 증식을 유지하는 새로운 빌딩 블록 생성의 핵심입니다. 31 

현재 데이터에 따르면 NADPH 항상성을 유지하는 FAO의 기능은 LKB1-AMPK 축을 통해 조절됩니다. 

포도당이 결핍되면 AMPK를 활성화하는 능력이 부족한 세포는 NADPH 고갈, 산화 스트레스 증가 및 세포 사멸 증가를 나타냅니다. 33

종양 내화학성 및 저산소증에서의 FAO

내화학성은 암이 암 환자의 사망과 치료 실패의 주요 원인을 회피하는 필수적인 방법 중 하나입니다. 

위에서 언급했듯이 암세포에서 CPTIC 과발현은 FAO와 mTORC1 억제제에 대한 내성을 촉진합니다. 

대조적으로, FAO의 억제는 암 세포를 약물에 민감하게 하고 암이 내화학성을 극복하도록 돕습니다. 

예를 들어, FAO의 억제는 파클리탁셀 내성 폐 선암종 세포 증식 34을 억제 하고 글루코코르티코이드에 대한 만성 림프구성 백혈병의 내성을 증가시켰습니다. 35 

이러한 연구는 FAO 억제가 종양에서 약물 내성을 극복하기 위한 잠재적인 전략임을 시사했습니다.

 

내화학성 외에도 저산소 상태에서 생존하는 능력은 종양 세포에도 중요합니다. 

FAO는 암세포의 저산소 상태에서 어떻게 작용합니까? 

종양 조직에서 간헐적인 혈액 공급은 산화 스트레스를 유발하는 산소 부족과 재산소화가 교대로 발생합니다. 23 , 36 

저산소증은 HIF-1 α 의존성 지질 방울 축적을 유도하고 종양 세포에서 FAO를 감소시키는 반면, 저산소증-재산소화는 MCF-7 유방암 세포에서 FAO를 증가시켜 ROS 축적을 방지하기 위한 감소된 power(전력)을 생산합니다 .

현재 연구에서는 HIF-1이 FAO의 두 가지 효소인 중쇄 및 장쇄 아실-CoA 탈수소효소인 MCAD와 LCAD를 억제한다는 것이 추가로 입증되었습니다. 그리고 LCAD 손실은 PTEN을 감소시켜 암을 더욱 촉진하여 암에서 FAO 억제의 중요성을 강조합니다.

그러나 폐암과 유방암에서 CPTIC를 구성적으로 발현하는 종양 세포는 증가된 FAO, ATP 생산 및 저산소증에 대한 내성을 보여줍니다.

추가 연구는 CPTIC가 저산소 상태에서 AMPK 활성화에 의해 유도되고 대사 스트레스에 반응하여 유발되는 p53-AMPK-CPTIC 축도 관련되어 있음을 보여줍니다. 18 , 39

FAO와 호기성 해당작용

호기성 해당작용은 빠르게 증식하는 종양 세포의 높은 수요를 충족시키기 위한 지배적인 에너지 공급 경로로 인식됩니다.

그러나 새로운 증거에 따르면 전립선 종양, 백혈병 및 거대 B 세포 림프종을 포함한 일부 종양은 증식과 생존을 위한 주요 에너지 공급으로 FAO를 활용합니다.

예를 들어, 전립선암은 FAO가 증가하고 해당과정이 감소 하여 FDG(2-deoxy-2-fluoro- D -glucose)에 대한 결합력이 낮아 이상적인 FDG-PET 영상 결과를 얻을 수 없습니다. 43 게다가, etomoxir에 의한 CPTI의 억제는 활성화된 호기성 해당작용과 강화된 FDG 신호전달을 유도합니다. 44CPTI의 억제가 호기성 해당작용의 활성화로 이어져 FAO 손상으로 인한 에너지 손실에 대한 보완 효과를 이끌어낸다고 추측하는 것이 합리적입니다. 

상보적 효과가 FAO와 호기성 해당과정 간의 직접적인 상호작용으로 인한 것인지 아니면 에너지 결핍에 반응하는 다른 효소(AMPK와 같은, 그림 2 ) 에 의해 매개되는지 여부를 결정하려면 보다 심층적인 분석이 필요합니다 .

그림 2

호기성 해당작용,

FAS 및 FAO의 대사 경로. 

CPTI는 FAS의 중요한 중간체인 ACC2 생성 말로닐-CoA에 의해 직접 억제될 수 있습니다. 

이 효과는 FAS와 FAO가 동시에 활성화되는 것을 방지합니다. 

FAO는 또한 FAS의 제품인 장쇄 지방산을 원료로 사용합니다. 

FAO와 호기성 해당작용은 모두 암에서 중요한 에너지 공급 과정입니다. 

FAO에서 생성된 아세틸-CoA는 트리카르복실산 회로(TCA)의 필수 공급원으로 작용하며, 이는 최종적으로 피루베이트를 보충하기 위해 말레이트를 생성할 수 있습니다.

FAO 및 FAS

De novo FAS는 많은 암에서 증폭되며 암세포의 빠른 증식에 필요한 신호 분자뿐만 아니라 새로 합성된 막 인지질에 주로 사용되는 것으로 여겨집니다.

또한, FAO는 특히 대사 스트레스를 받는 많은 암에 필수적입니다. 

FAO와 FAS는 적대적이며 양립할 수 없는 관계입니다. 16 , 46 , 47 

더욱이, 현재 데이터는 암세포에서 아세틸-CoA 카르복실라제 1(ACC1) 또는 아세틸-CoA 카르복실라제 2(ACC2)의 유전적 조작이 FAS 및 FAO 측면에서 다른 결과를 산출했음을 추가로 입증했습니다. 5ACC2에서 생성된 말로닐-CoA는 CPTI를 억제하여 FAO를 제어할 수 있지만 ACC1에서 생성된 말로닐-CoA는 FAS의 중간체일 뿐이며 CPTI에 대한 억제 효과는 없습니다. 48 , 49 

따라서 ACC는 아세틸-CoA 및 말로닐-CoA의 수준에 따라 활성 경로를 결정합니다. 5 

또한, FAS와 FAO의 동시 억제는 일부 암(예: 전립선암, 골수종)에서 항암 치료에 매우 효과적인 것으로 입증되었습니다. 50 , 51 

위의 모든 결과는 FAS와 FAO가 서로를 지원할 수 있음을 보여줍니다. 26

여전히 논쟁 중이지만 FAS와 FAO를 동시에 억제하는 데에는 두 가지 합리적인 설명이 있습니다. 

첫째, CPTI에 대한 구획화된 말로닐-CoA의 다양한 효과가 공동 활성화에 기여할 수 있습니다. 

둘째, FAO에 필요한 유리지방산은 세포외 환경뿐만 아니라 de novo lipogenesis에서 비롯됩니다. 

FAS는 FAO용 물질을 공급하고 FAO는 FAS을 시작하는 데 필요한 아세틸-CoA의 축적을 촉진합니다 ( 그림 

 

그림 3

출처: 지방산 산화 및 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 I: 암의 새로운 치료 표적

CPTI는 FAO의 속도 제한 단계를 촉매하고 강도를 직접 변경하여 더 많은 ATP와 ROS를 공급하여 암세포 성장을 촉진합니다. 

CPTI는 또한 호기성 해당작용 및 FAS, p53/AMPK 축, PAX3-FKHR 및 호르몬(예: PRL, 안드로겐)과 같은 외부 자극과 같은 다른 주요 조절 경로 및 요인과 연관됩니다. 

CPTI는 BCL-2 계열 및 세포독성 지질(예: 세라마이드)과의 상호작용을 통해 암세포의 아폽토시스를 조절합니다. 

MiR-370은 CPTI의 발현을 조절할 수 있습니다. 

다양한 핵 단백질과 CPTI의 관계는 유전자 발현에서의 기능에 대한 단서를 제공했습니다: RXR/NR4A에 의한 전사 조절 및 HDAC 복합체 모집에 의한 탈아세틸화 조절. 

암 세포 외부의 내피 세포(EC)에서 CPTI의 높은 발현은 종양 신생혈관 형성에 막대한 영향을 미칠 수 있습니다

CPTI 및 세포독성 지질

CPTI가 종양 세포 사멸을 조절하는 또 다른 방법은 세라마이드와 그 전구체인 팔미토일-CoA 및 팔미트산과 같은 잠재적으로 독성이 있는 지질 대사산물의 생산을 조절하는 것입니다.

전립선암 세포에서 etomoxir에 의한 CPTIA 억제는 팔미트산과 스테아르산에 의해 새로 합성되는 16C 및 18C 함유 세라마이드의 수준을 실질적으로 증가시키며 고유 세포자멸 활성에 가장 극적인 영향을 미칩니다.

또한, 세라마이드 전구체의 팔미토일-CoA 및 팔미테이트도 세라마이드의 새로운 합성을 통해 세포자멸사를 유도합니다.

CPTIA는 팔미토일-CoA와 같은 세포질 장쇄 지방 아실-CoA를 제거하여 '팔미토일/팔미토일-CoA/세라마이드'의 생산을 방해함으로써 세포를 아폽토시스로부터 보호할 수 있습니다.

암세포에서 CPTI 발현 조절

MiR-370은 간세포 암종 세포에서 CPTIA를 조절합니다

생체 정보 및 분자 분석은 CPTIA가 miR-370의 직접적인 표적이며 miR-370에 의한 CPTIA의 하향 조절로 인해 FAO 비율이 40% 감소한 것으로 나타났습니다. 

한편, 지방 생성 유전자 SREBP-1c, DGAT2, FAS 및 ACC1은 miR-370의 효과를 통해 직접적인 지방 생성 조절자 miR-122의 과발현에 의해 활성화될 수 있다. 

HepG2에서 miR-370은 CPTIA를 직접 하향 조절하고 miR-122의 활성화를 통해 지방 생성을 촉진하여 간의 트리글리세리드 축적에 기여한 것으로 가정되었습니다.

따라서 miR-370은 CPTI 유전자 발현의 잠재적 조절자로 간주된다.

CPTI는 ARMS에서 PAX3-FKHR의 다운스트림 이펙터 역할을 합니다.

CPTI 발현은 공격성 폐포 횡문근 육종(ARMS)에서 다른 경로에 의해 조절됩니다. 

CPTIA의 하향 조절은 인간 ARMS 세포주 Rh30의 운동성을 감소시키고, CPTIA는 또한 세포 이동을 조절하고 전이를 촉진하는 PAX3-FKHR 융합 전사 인자의 전사 표적 역할을 하는 것으로 확인되었다.

PAX3-FKHR은 염색체 전위에 의해 생성되는 융합 전사 인자로서 ARMS의 세포 분화, 전이 및 이동과 밀접하게 연관되어 있습니다.

이것은 CPTIA가 PAX3-FKHR의 다운스트림 이펙터로서 암 세포 운동성에 기여한다는 것을 보여주는 첫 번째 연구이며, 이는 ARMS 요법을 위해 CPTIA를 표적으로 삼는 것의 잠재적 가치를 암시합니다 74( 그림 3 ).

RXR-NR4A 수용체에 의한 CPTIA의 전사 조절

레티노이드 X 수용체(RXR)는 핵 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이며 9-시스 레티노산에 의해 활성화될 수 있습니다.

RXR은 분화를 유도하고 암 성장을 억제하는 종양 억제 유전자의 전사에 중요한 역할을 합니다.

 

종양 세포의 호르몬에 의한 CPTI 조절

많은 문헌이 뇌하수체 전엽에서 방출된 프로락틴(PRL)이 세포 증식, 생존, 이동/침습 및 혈관신생을 촉진한다는 것을 지지합니다. 

MCF-7 및 MDA-MB-231 유방암 세포에서 최근 연구에 따르면 PRL 자극은 mRNA와 단백질 수준 모두에서 CPTIA(간 동형)의 발현을 증가시켰고 PRL 매개 효과는 부분적으로 LKB1-AMPK에 의존 좁은 길. 53 이 결과는 PRL이 유방암 세포에서 CPTI 발현 및/또는 활성을 자극함으로써 지방산 β-산화를 향상시킬 수 있음을 시사합니다( 그림 3 ).

 

안드로겐은 전립선암의 시작과 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 가정된 전립선암 세포에서 ROS의 생산을 증가시킵니다. 83 

또한, R1881(합성 안드로겐)은 AR 매개 경로를 통해 미토콘드리아 FAO 과정에서 속도 제한 효소인 CPTI의 발현과 활성을 증가시켜 전립선 세포 증식 및 돌연변이 유발과 관련된 ROS 생성을 증가시켰다. 84

이러한 결과는 전립선암에서 AR을 조절하는 CPTIA의 중요성을 강조할 뿐만 아니라 50AR과 CPTI 사이에 상호 피드백 규정이 있음을 나타냅니다( 그림 3 ).

히스톤 탈아세틸화에 의한 CPTI 조절

히스톤 데아세틸라제 1(HDAC1)은 유전자 발현의 전사 억제에 중요한 역할을 합니다. 85 , 86 

현재 데이터에 따르면 CPTI의 핵 국소화는 신생물 세포에만 존재하고 HDAC1 및 CPTI 공동면역 침전물은 MCF-7 세포의 핵 추출물에 존재합니다. 

트리코스타틴 A 및 부티레이트와 같은 HDAC 억제제를 사용한 처리는 CPTI의 핵 발현 및 HDAC1 에 대한 결합을 상당히 감소시켰다 ( 도 3 ). 

인간 암종의 핵에서 CPTI의 독특한 위치와 핵 CPTI와 HDAC1 사이의 기능적 연결은 CPTI가 종양의 히스토닉 아세틸화 수준에서 새로운 역할로 작용할 수 있지만 기능과 기전은 더 탐구될 필요가 있음을 시사합니다.

암 치료에서 CPTI의 치료 창

CPTI의 억제는 많은 연구에서 잠재적인 항암 표적으로 생각되는 FAO를 비가역적으로 억제했습니다. 

CPTI의 억제 약물은 이미 심장 질환 치료에 개발되었습니다. 

그 중 CPTI에 대한 etomoxir의 억제 효과가 완전히 입증되었습니다. 87 etomoxir는 CPTI의 비가역적 억제제로서 오랫동안 제2형 당뇨병 및 만성 심부전 치료제로 개발되어 왔다. 88 , 89 , 90 

최근 etomoxir는 많은 실험에서 괜찮은 항암 결과를 얻었습니다. 

그럼에도 불구하고, etomoxir는 심각한 독성 효과가 있는 것으로 입증되었으며 91 아직 전임상 단계에 있습니다.

이전 연구에서는 etomoxir 치료가 산화 스트레스를 증가시키고 NF-κB를 자극하여 심장 비대를 유도했다고 밝혔습니다. 91 , 92 게다가, etomoxir에 의한 CPTI 억제는 결국 전립선암에서 원래의 낮은 수준의 해당작용을 재활성화했습니다. 44 

퍼헥실린(perhexiline)과 같은 다른 CPTI 억제 약물도 특히 장기간 치료 후에 독성(신경독성 및 간독성 등)으로 판명되었습니다. 93 이러한 부작용은 주로 약물의 낮은 선택성으로 인해 발생합니다. 즉, 표적 부위는 물론 정상 부위에서도 CPTI를 억제하여 대사 장애를 유발합니다. 

이러한 배경을 바탕으로 보다 선택적 CPTI 억제제인 ​​ST1326(Teglicar)-우리나라에 없음-이 개발되었습니다. 94그 효과는 가역적이며 간 특이적이며 예상대로 지방간을 제외하고 인상적인 안전성 기록을 보여줍니다. 95 ST1326은 현재 제2형 당뇨병 치료를 위한 2상 연구에 있으며 백혈병 치료에도 큰 잠재력을 보여주고 있다. 96 , 97

끝 맺는 말

CPTI의 비정상적인 발현은 FAO의 강도를 직접 변경하여 암세포를 대사 스트레스에 적응시킵니다. 

FAO에도 불구하고 CPTI가 암세포의 성장, 유전자 발현 및 세포자멸사를 조절하는 다른 주요 조절 경로가 있습니다. 

암 유형에 따라 CPTI의 기능은 특정 암에서 다양한 조절제와 결합하고 다양한 수준에서 조절될 수 있습니다. 

CPTI는 또한 FAO, 호기성 해당작용 및 FAS의 교차점에서 필수 불가결합니다. 

암의 대사 적응에 중요한 세 가지 생물학적 과정을 조정하는 CPTIA와 관련된 아직 발견되지 않은 '다리'가 있을 수 있습니다.

암세포에서 CPTI는 다기능 효소로 작용하여 암 생존과 여러 전선에서의 성장에 도움이 됩니다. 

종양 미세 환경에서 비종양 세포에서 발현되는 CPTI도 암 생존에 큰 영향을 미칩니다. 내피 세포(EC)에서 과발현된 CPTI는 종양 신생혈관 생성을 촉진하여 암 성장을 촉진할 수 있습니다.

최근 Nature에 게재된 기사에서는 EC에서 CPTIA가 손실되면 암세포 증식이 손상되고 새로운 뉴클레오티드 합성과 DNA 복제가 억제된다고 밝혔습니다 .

다른 연구에서는 EC에서 CPTIA의 억제가 Ca2+ 진동 주파수 증가를 통해 시험관 내 과투과성과 생체 내 혈관 누출을 유도하는 것으로 나타났습니다.

이러한 새로운 연구는 CPTI가 암 혈관신생을 촉진하는 데 중요한 역할을 한다는 점을 지적합니다.