대사성 질환 및 암 치료에서 지방 생성 표적화

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5790437/

 

Targeting lipogenesis in the treatment of metabolic diseases and cancer

지방 생성은 영양 상태에 따른 대사 요구를 충족시키기 위해 엄격하게 조절되어야 합니다. 

공복 중에는 주로 증가된 글루카곤/cAMP 신호로 인해 지방산 합성이 거의 이루어지지 않습니다. 

대조적으로, 섭식 중에 주로 간에서 지방산 합성이 급격하게 증가하며, 특히 식이에 탄수화물이 풍부한 경우 포도당 이용 및 해당 분해가 증가함에 따라 증가합니다[ 2 ]. 

순환 포도당과 인슐린 수치의 증가는 지방 생성 유도에 기여합니다. 

지방산 합성 효소(FASN), ACC, SREBP1c, ACLY 및 미토콘드리아 GPAT를 포함하여 지방산 및 지방 합성에 관여하는 많은 효소는 인슐린 신호 전달에 반응하여 전사 수준에서 상향 조절됩니다[ 3]. 

FASN은 아세틸-CoA와 말로닐-CoA로부터 팔미테이트 합성을 위한 7가지 반응을 촉매함으로써 새로운 지방 생성에서 중심 역할을 하며, 공복/섭식 주기 동안 전사 수준에서 조절됩니다[ 3 ]. 

따라서 FASN은 지방 생성의 전사 활성화를 연구하는 이상적인 표적이 됩니다.

 

공급/인슐린에 의한 FASN 및 기타 지방 생성 유전자의 전사 활성화를 이해하기 위해 업스트림 자극 인자 1(USF1) 및 관련된 신호 전달 경로에 대한 노력을 집중했습니다[ 3 , 4 , 5 ]. 

지방 생성 유전자 전사를 촉진하는 것으로 알려진 SREBP1c, LXR 및 ChREBP와 같은 여러 전사 인자가 있지만 USF1이 -65 E-box에 대한 결합이 FASN의 활성화에 필요하기 때문에 중심 역할을 한다는 것을 발견했습니다.

 

최근에 우리는 USF1에 직접 결합함으로써 먹이/인슐린 치료 후 전사를 활성화하기 위해 중재자 복합체를 모집하는 USF1 상호작용 단백질로 Mediator complex subunit 17(MED17)을 확인했습니다[ 5 ]. 

 

인슐린이 지방 생성 유전자 전사를 활성화하는 추가 신호 경로를 확인했습니다(그림​(그림 1).1). 

 

지방 생성의 조절 장애는 비만, 간 지방증 및 인슐린 저항성을 포함한 여러 대사 질환에 대한 기여 요인으로 오랫동안 인식되어 왔습니다 [ 2 ]. 

그러나 빠르게 분열하는 세포가 암세포 증식과 생존을 위한 지질 기질에 대한 요구가 더 크기 때문에 지방 생성의 조절 장애는 암에서도 종종 관찰됩니다[ 6 ]. 

 

FASN 또는 ACLY에 대한 억제제를 사용하여 전사 후 지방 생성을 차단하거나 ACC를 억제하여 암세포에서 세포 사멸을 유도하는 데 중점을 두었습니다[ 6 ]. 

이러한 전략은 어느 정도의 성공을 보여 지방 생성을 표적으로 하는 것이 암 치료에 효과적일 수 있다는 증거를 제공합니다.