지방산 합성효소: 암의 새로운 표적

 

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Fatty Acid Synthase: An Emerging Target in Cancer

Fatty Acid Synthase: An Emerging Target in Cancer

 

최근 몇 년 동안 지질 대사는 종양 성장을 유지하는 데 필요한 구성 요소를 제공하고 ATP 생성을 위한 대체 연료 공급원 역할을 하기 때문에 상당한 주목을 받았습니다. 

지방산 합성효소(FASN)는 지질 대사의 중심 조절자 역할을 하며 지방 생성 표현형을 가진 종양의 성장과 생존에 중요한 역할을 합니다. 

축적된 증거에 따르면 높은 에너지 요구 사항을 달성하기 위해 더 큰 에너지 유연성을 위해 종양 세포를 재배선할 수 있습니다. 

이 다중 효소 단백질은 다양한 조건에서 최적의 기능을 위해 세포 소기관의 기능을 조절할 수 있습니다. 

지질 대사 외에도 FASN은 해당 작용 및 아미노산 대사와 같은 다른 세포 과정에서 기능적 역할을 합니다. 

지질 대사에서 FASN의 이러한 중추적인 역할은 초기 임상 시험에서 현재 테스트 중인 몇 가지 새로운 억제제와 함께 임상에서 FASN을 매력적인 표적으로 만듭니다. 

1. 소개

암 특징은 Hanahan et al. 2010년에 이러한 특징은 성장 신호의 자급자족,

항성장 신호에 대한 둔감성,

조직 침습 및 전이,

무제한 복제 가능성,

혈관신생 지속 및

세포자멸사 회피

인 6가지 기본 종양 특성을 포함합니다[ 1 ]. 

암 대사 연구에 엄청난 노력을 기울인 후 대사 재프로그래밍을 포함하도록 전체 패러다임이 다음 해에 수정되었습니다[ 2 ]. 

암 대사는 처음에 Otto Hendrich Warburg에 의해 제안되었으며 Warburg 효과라고 하며, ATP 생성을 위한 암세포의 해당 작용을 통한 포도당 소비를 설명하여 호기성 조건에서 종양 세포 생존을 허용합니다[ 3]. 

최근 몇 년 동안 수많은 연구에서 암 대사의 역학이 밝혀졌으며 대사 가소성 또는 암세포의 대사 재배선 개념이 이후 도입되었습니다. 

포도당 활용 외에도 암세포는 다양한 발암성 돌연변이 또는 적응을 거쳐 종양 생존, 전이 및 질병 진행을 위해 지방산(FA) 및 아미노산을 비롯한 다양한 영양소를 활용할 수 있습니다. 

이러한 발견은 암에서 지질 대사의 다양한 역할을 밝히기 위한 새로운 관심으로 이어졌습니다. 

이 미니리뷰는 지방산 합성효소 FASN, 암세포 생물학에서의 역할, 대사 재프로그래밍 및 FASN 표적 치료의 현재 과제에 대한 최신 지식을 제시하는 것을 목표로 합니다.

2. 정상 생리학에서의 FASN

탄수화물이 풍부하면 포도당은 FASN의 도움으로 FA로 전환됩니다. 

과잉 FA는 트리글리세리드로 조립되어 지질 방울의 형태로 저장되거나 초저밀도 지단백질로 분비됩니다. 

단식 중이나 포도당이 고갈된 상태에서 지질 방울은 지방분해 또는 이화작용과 지방산 산화를 거쳐 케톤체를 생성하여 연료로 사용됩니다[ 16]. 

뇌에서 FASN은 신경줄기세포의 적절한 발달을 유지하고 지질 대사를 조절하는 데 필수적입니다. 

신경줄기세포는 초기 뇌 발달을 담당할 뿐만 아니라 평생 동안 활성 상태를 유지하여 적절한 뇌 기능을 보장합니다. 

그들은 뇌가 새로운 배열에 적응할 수 있도록 새로운 신경 세포를 분할하고 생성합니다. 또한, 비기능적 FASN의 발현을 통한 신경 줄기 세포의 지질 대사 장애는 인간과 생쥐의 학습 및 기억 결핍을 초래합니다.

3. FASN 조절

FASN 발현은 외부 자극에 의해 조절됩니다. 

FASN 전사의 상향 조절을 위한 제안된 메커니즘은 표피 성장 인자 수용체(EGFR),

표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 및

혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR)와 같은 성장 인자 수용체(GFR) 신호 전달 경로의 활성화를 통한 것입니다. )

종양 세포에서. FASN 조절에 대한 GFR 신호전달의 효과는 복잡하며 포스파티딜이노시톨-3'-키나제(PI3K) 및 세포외 조절 키나제 1/2(ERK1/2)와 같은 다른 신호 전달 경로와의 누화를 포함합니다. 

EGF는 EGFR 활성을 활성화하고 ERK1/2 인산화와 함께 췌관 암종(PDAC)에서 FASN을 상향 조절합니다.18 ]. 

EGFR 외에도, HER2 증폭 유방암 세포주에 대한 전사체 및 단백질 분석은 PI3K 의존성 경로를 통해 조절된 향상된 FASN 발현을 보여주었다[ 19 ]. 

별도의 연구에서, 비종양 유방 상피 세포주인 HB4a에서 HER2 cDNA의 인공 증폭은 지방 생성 지방산 트랜스로카제(CD36), 지방산 결합 단백질 4(FABP4) 및 FASN 발현의 상향 조절을 강제했습니다. 

HER2 과발현 세포에서 지방 생성의 유도는 mTOR 경로를 억제하는 DEPTOR 매개(라파마이신(mTOR) 상호 작용 단백질의 DEP 도메인 함유 포유동물 표적)인 것으로 나타났습니다[ 20]. 

PDGF에 의한 활성화는 섬유아세포와 간암 세포에서 지방형성 표현형을 촉진합니다.

 

FASN의 전사는 여러 전사 인자에 의해 조절될 수 있습니다. 가장 잘 확립된 전사 인자 중 하나는 SREBP입니다. 

SREBP에는 세 가지 isoform이 있습니다: SREBP1a(SREBF1 유전자에 의해 인코딩됨), SREBP1c(SREBF1 유전자 스플라이싱에서 발생) 및 SREBP2(SREBF2 유전자에 의해 인코딩됨)[ 22 ]. 

SREBP1c는 FA 합성에 관여하고[ 23 ]

SREBP2는 콜레스테롤 합성에 상대적으로 더 특이적입니다[ 24 ]. 

SREBP1a는 FA와 콜레스테롤 합성에 모두 관여합니다[ 25]. 

SREBP 수준은 음성 피드백 루프 메커니즘을 통해 스테롤 수준에 의해 엄격하게 조절됩니다. 

SREBP는 스테롤이 풍부한 경우 SREBP 절단 활성화 단백질(SCAP) 및 인슐린 유도 유전자 단백질(Insig)과 관련된 소포체(ER) 막에 위치합니다. 

스테롤 수준이 떨어지면 SCAP는 Insig에서 해리되고 SREBP를 Golgi로 수송하여 활성 형태를 생성하기 위해 N-말단에서 절단을 겪습니다. 활성 절단된 SREBP는 유전자 프로모터 내의 스테롤 조절 요소에 결합하여 핵으로 들어가 FASN과 같은 지방 생성 유전자를 전사합니다[ 26]. 

FASN 발현을 조절하는 PI3K/AKT 및 SREBP1c 신호전달 캐스케이드의 활성은 정상 세포와 종양 세포 간에 유사하지만, 종양 FASN 발현은 정상 세포와 달리 영양소 수준에 둔감한 것으로 밝혀졌습니다. 

이것은 종양 세포에서 FASN을 조절하는 것과 영양 센서를 분리할 수 있는 다른 발암성 신호 전달 경로의 관여를 시사합니다. 이 분리 메커니즘은 번역 후 수정을 통해 FASN 기능을 변경할 수 있습니다. 

정상 세포에서 SREBP1c는 영양과 호르몬 자극에 반응하여 전사됩니다. [ 27 , 28]

반면 암에서는 표피 성장 인자(EGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 또는 과도한 스테로이드 호르몬 신호와 같은 비정상적인 성장 인자 수준에 의해 조절됩니다. 

 

안드로겐으로 자극된 전립선암 세포는 SREBP1c를 단백질 분해하여 절단하고 핵 전위 및 FASN 상향 조절을 유도할 수 있습니다[ 30 , 31 ]. 

또한, 프로게스테론이 SREBP1c mRNA 수준과 단백질 발현을 모두 자극하는 유방암 세포주인 MCF-7에서도 유사한 효과가 나타납니다[ 32 , 33 ].

 

다른 조직 유형에서 파생된 악성 세포는 FASN 분해를 방지하거나 지연시키기 위해 고유한 메커니즘을 사용합니다. 

 

프로테아좀 분해 외에도 자가포식은 FASN 분해에 영향을 줄 수 있습니다. 

급성 골수성 백혈병(AML)에서 FASN 발현은 건강한 기증자의 과립구 및 CD34+ 조혈 전구 세포와 비교할 때 AML 코호트에서 유의하게 더 높은 것으로 밝혀졌습니다. 

AML에서 상승된 FASN 발현은 FASN이 mTOR 경로 활성화를 통해 AML에서 자가포식 분해를 피하는 손상된 자가포식과 연결됩니다. 

FASN 발현은 세린 757에서 자가포식 관련 1(ATG1) 인산화를 유도하는 mTOR 활성을 향상시키고 이는 자가포식 능력에 영향을 미치는 ATG1 활성을 감소시킵니다. 

ATG1은 개시 복합체의 핵심 자가포식 단백질입니다. 

또한, FASN 발현은 mTOR 경로를 통해 전사 인자 EB(TFEB)를 부정적으로 조절할 수 있습니다. 

활성화된 mTOR는 TFEB를 인산화시켜 세포질 내에서 격리시키고 전사 활성을 억제할 수 있습니다. 

TFEB는 자가포식 및 리소좀 유전자의 CLEAR(Coordinated Lysosomal Expression and Regulation) 네트워크를 구성하는 500개 이상의 유전자의 주요 전사 조절자입니다. 

FASN 억제는 TFEB 핵 전위를 촉진하고 리소좀 생합성을 향상시키는 것으로 나타났습니다.38 ].

FASN은 PI3K/AKT 경로와의 누화를 통해 발현을 자동 조절하는 것으로 나타났습니다. 

인간 골육종에서 PI3K/AKT 활성화와 FASN 과발현 사이의 양의 상관관계가 높은 비율의 임상 표본에서 관찰됩니다. 

FASN 억제는 AKT 인산화를 감소시키는 것으로 나타났으며, 반대로 AKT 억제는 시험관 내에서 FASN mRNA 및 단백질 발현에 대한 유사한 하향 조절 효과를 보여줍니다[ 39 ]. 

PI3K/AKT 경로와는 별도로 유방암 세포에서도 유사한 관찰을 볼 수 있는데, 이는 류코트리엔 B4(LTB4)를 FASN 발현을 유도하는 5-리폭시게나제(5-LOX)의 다운스트림 산물로 식별합니다. FASN 억제는 양성 ERK/LOX/LTB4 피드백 루프 메커니즘을 형성하는 ERK 1/2 인산화 및 5-LOX 발현을 하향 조절하는 것으로 나타났습니다[ 40].

4. FASN과 암

지방산(FA)은 전체 지질 대사에 필수적인 분자입니다. 

그것은 모든 생물학적 막의 조립, 2차 메신저의 전구체이며 더 높은 ATP 생산을 위한 중요한 기질입니다. 암세포는 두 가지 주요 출처에서 FA를 얻습니다. 

그것은 미세 환경에서 외생적으로 또는 FASN에 의한 새로운 합성을 통해 내생적으로 유리 FA를 얻을 수 있습니다. 

FA 섭취 측면에서 암세포에는 막 이중층을 가로지르는 FA 이동을 촉진하기 위해 여러 특수 수송체가 장착되어 있습니다. 

가장 잘 특성화된 FA 수송체는 CD36, 용질 운반 단백질 패밀리 27(SCL27) 및 지방산 결합 단백질(FABP)을 포함합니다. 

CD36은 장쇄 지방산[ 41 ], 산화된 저밀도 지단백질[ 42 ], 음이온성 인지질[43 ] 및 세포막을 가로지르는 산화된 인지질 [ 44 ]. CD36 발현은 난소[ 45 ], 위[ 46 ], 유방[ 47 ] 및 간세포암[ 48 ]을 포함한 악성 조직에서 유의하게 상향조절되는 것으로 밝혀졌습니다 . 

또한, 그 발현 프로파일은 질병 단계 및 전이 상태와 높은 관련이 있습니다[ 49 ]. 

SLC27은 장쇄 지방산의 흡수를 위해 SLC27A1에서 SLC27A6까지의 6개 구성원으로 구성됩니다. 

각 가족 구성원은 특정 기질과 조직 분포를 나타내며 SLC27 가족 구성원의 발현은 종양 지방산 흡수와 관련이 있습니다 [ 50 , 51 ,52 , 53 ]. 

FABP는 12개의 가족 구성원으로 구성된 저분자량 단백질(14-15kda) 그룹입니다. 각 FABP는 고유한 조직 발현 패턴을 가지고 있으며 특정 조직 유형은 여러 유형의 FABP를 동시에 발현할 수 있습니다. 

FABP는 포화 및 불포화 장쇄 FA와 에이코사노이드, 모노아실글리세롤 및 엔도카나비노이드와 같은 기타 소수성 리간드에 결합하는 지질 샤페론으로 작용합니다[ 54 , 55 , 56 , 57 ]. 

FABP는 미토콘드리아, 과산화소체 및 핵을 포함한 다양한 세포 소기관으로의 지질 수송을 촉진할 수 있습니다. [ 58]. 

FABP는 전립선, 방광 및 신세포 암종을 비롯한 다양한 악성 종양에서 상향조절되는 것으로 자주 발견됩니다[ 59 , 60 , 61 ].

 

정상 세포와 종양 세포 사이에는 지질 대사에 분명한 차이가 있습니다. 

정상 세포는 외인성으로 FA를 유도하는 반면 종양 세포는 외인성 및 FASN을 통한 새로운 합성에 의해 FA를 유도합니다. 

종양 또는 전구체 병변은 순환 지질 수준과 관계없이 과도한 드 노보 FA 합성을 겪습니다. 

정상 세포와 달리 종양 세포의 거의 모든 triacylglycerol FA는 de novo 합성에서 파생됩니다[ 62 ]. 

 

암에서 FA의 새로운 합성과 해당 과정은 지방 생성 및 해당 효소 활성의 증가와 밀접하게 연관되어 있지만 [ 63], 암에서의 지방 생성은 1990년대 중반까지 암 생물학자들 사이에서 큰 관심을 끌지 못했습니다. 

지질 대사에 대한 새로운 관심은 1994년 유방암에서 이전에 발암성 항원-519로 알려진 FASN이 발견된 이후 시작되었습니다[ 64 ]. 

진핵생물은 두 가지 별개의 FA 합성 시스템을 가지고 있습니다[ 65 ]. 

FASN은 세포질 구획에만 존재하며 유형 I 지방산 합성 시스템이라고 하는 반면 유형 II 지방산 합성 시스템은 미토콘드리아에 존재하며 미토콘드리아 FAS라고 합니다. 두 시스템 모두 두 가지 별개의 제품을 생산합니다.

미토콘드리아 지방산 합성은 세포의 트리글리세리드 저장이나 인지질에 크게 기여하지 않기 때문에 세포질 지방산 합성과 기능적으로 다릅니다. 

또한, 미토콘드리아 FAS의 제품은 미토콘드리아 외 기원의 FA 전달로 대체될 수 없습니다. 미토콘드리아 FAS의 주요 생성물은 다중 미토콘드리아 탈수소효소의 중요한 지질 보조인자이며 최적의 미토콘드리아 기능에 결정적인 리포산입니다[ 66]. 

지금까지 미토콘드리아 FAS와 발암과의 연관성에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 광범위한 연구는 유형 I FA 시스템 또는 FASN인 세포질 FA 합성 시스템에 초점을 맞추었으며 암에서 FASN의 역할을 조사하기 위한 큰 관심을 불러일으켰습니다. 

다른 단백질과 마찬가지로 FASN의 기능은 국소화, 번역 후 변형 및 단백질-단백질 결합에 의해 크게 영향을 받습니다. 

FASN은 세포질 단백질로 자주 설명되지만 핵[ 67 ] 및 퍼옥시좀의 막[ 68 ] 과 같은 다른 세포 내 구획에도 위치하는 것으로 알려져 있습니다 .

FASN은 포유동물의 라파마이신 표적(mTOR) 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)와 같은 단백질 키나제에 의한 인산화를 통해 변형될 수 있으며, 이는 활성에 큰 영향을 줄 수 있습니다. 

간에서 FASN은 막과 세포질에서 찾을 수 있습니다. 

마우스에 정상적인 식이를 공급하면 공복 상태에 비해 세포질 FASN이 트레오닌-1029(T1029) 및 트레오닌-1033(T1033)에서 우선적으로 인산화됩니다. 

이것은 세포질 FASN 활성의 하향 조절을 유도하고 과산화소체 증식자 활성화 수용체 α(PPARα)와 같은 하류 단백질의 활성을 감소시킵니다. 

간 세포주 Hepa1-6에서 mTORC1 억제제로 치료하면 T1029 및 T1033 잔기에서 FASN의 인산화를 방지하고 활성을 회복합니다[ 69]. 

HER2를 과발현하는 유방암 세포주인 SKBR3에서, 헤레굴린 자극은 FASN 인산화로 이어지는 HER2의 인산화 및 이종이량체화를 촉진합니다. 

그런 다음 인산화된 FASN은 세포 내 지질 함량을 증가시켜 FASN 활성을 향상시키는 HER2와 복합체를 형성합니다. 

헤레굴린에 의한 HER2 이종이량체화의 중단은 FASN을 HER2 복합체로부터 해리시키는 것으로 나타나며, 이는 차례로 FASN 인산화 및 FASN 활성 손실을 감소시킨다[ 70 ].

FASN은 또한 그 기능을 확장하기 위해 카베올린-1 및 프로트루딘과 같은 다른 단백질과 복합체를 형성할 수 있습니다. 

전립선암에서 FASN과 카베올린-1은 두 단백질의 수준이 정상에서 악성 상태로 증가하고 증가 크기가 종양 진행과 일치하는 곳에서 함께 발현됩니다. 

FASN은 카베올린-1과 공동 면역침전할 수 있으며 이 연관성은 Cys-156에서 카베올린-1의 팔미토일화에 의존합니다. 

Cys-156의 부위 지정 돌연변이 유발은 카베올린-1 팔미토일화를 방지하고 FASN과 카베올린-1 간의 연관성을 억제합니다. 

이 신호 축은 종양에서 AKT 및 원종양 유전자 티로신-단백질 키나제 육종(Src)의 강화되고 지속적인 인산화를 보장하는 중요한 신호 전달 경로입니다[ 71]. 

막 돌출 형성 능력은 신경 세포와 많은 진핵 세포를 개발하는 핵심 기능입니다. 

이 표현형은 protrudin에 의해 매개되는 활성 세포골격 리모델링을 포함합니다. HeLa 세포에서 protrudin은 일시적으로 FASN과 상호작용하며 이 상호작용은 유리 FA의 존재에 의존합니다. 

놀랍게도, FASN과 protrudin 발현은 FASN 억제가 protrudin 발현을 감소시키고 그 반대의 경우도 서로 긍정적으로 조절합니다[ 72 ].

대사적으로 균질한 암세포 집단에 대한 아이디어는 암세포가 해당 작용에 의존하는 한 하위 집단과 대사적으로 이질적인 것으로 나타난 반면 다른 하위 집단은 생존 및 번성하기 위해 산화적 인산화에 전적으로 의존하는 것으로 나타났습니다[ 73 ]. 

또한 암의 단계에 따라 진행에 필요한 에너지가 다릅니다. 전이성 암세포는 많은 양의 ATP를 필요로 하며 충분한 에너지를 생성하기 위해 주로 미토콘드리아의 산화적 인산화에 의존합니다[ 74 ]. 

또한, 다른 세포기관은 항상성 및 최적의 기능을 유지하기 위해 FA를 다르게 활용하는 것으로 나타났습니다.

이는 세포 대사에 영향을 미치는 세포기관의 기능에 대한 FASN의 영향을 시사합니다. 1 번 테이블 다양한 악성 종양에서 보고된 FASN의 역할에 대한 요약을 보여줍니다.

표 1. 다양한 악성 종양에서 FASN의 역할.

5. FASN은 종양 세포의 소기관 활동에 영향을 미칩니다