Autophagy(자가포식)

 

Autophagy modulation as a potential therapeutic target for diverse diseases

Table 2

Selected drugs and compounds that modulate autophagy

CompoundsCompanyStructureMechanism of actionRefs

Autophagy inducers
Rapamycin	Sigma-Aldrich		Induces autophagy by inhibiting mTORC1	44,49, 246
PP242	Sigma-Aldrich		Induces autophagy by inhibiting mTORC1	247
Torin 1	Tocris Bioscience		Directly inhibits both mTORC1 and mTORC2	176
Metformin	Sigma-Aldrich		Upregulates AMPK, which promotes autophagy by inducing ULK1 phosphorylation	248,249
BH3 mimetics (ABT-737)	Selleckchem		Disrupts the inhibitory interaction between the BH3 domain of beclin 1 and BCL-2, stimulating the beclin 1-dependent allosteric activation of the pro-autophagic lipid kinase PIK3C3	250
Xestospongin B	Sigma-Aldrich		Disrupts the molecular complex formed by the Ins(1,4,5)P3 receptor and beclin 1	251
l-NAME	Cayman Chemical		Decreases nitric oxide formation to induce autophagy	63
Rilmenidine*	Tocris Bioscience		Lowers cAMP levels	49,66
Clonidine	Sigma-Aldrich		Lowers cAMP levels to induce autophagy	49
PI-103 hydrochloride	Tocris Bioscience		Highly selective class I PI3K inhibitor and ATP-competitive mTOR inhibitor	179
Lithium, L-690330	Enzo Life Sciences		Lower inositol and Ins(1,4,5)P3 levels	182
Carbamazepine	Sigma-Aldrich		Lowers inositol and Ins(1,4,5)P3 levels	49,182
Resveratrol	Sigma-Aldrich		Activates sirtuin 1 (histone deacetylase) and inhibits 70 kDa ribosomal protein S6 kinase	252–254
Verapamil	Sigma-Aldrich		Lowers intracytosolic Ca2+ levels	49
EGFR antagonists, erlotinib hydrochloride	Roche		Inhibits the PI3K–AKT–mTOR signalling pathway	255,256
Sodium valproate	Sigma-Aldrich		Lowers inositol and Ins(1,4,5)P3 levels	49,182
Spermidine	Sigma-Aldrich		Postulated to affect expression of ATG genes	186
Vinblastine	Sigma-Aldrich		Inhibits microtubule formation	257
Nocodazole	Sigma-Aldrich		Inhibits microtubule formation and blocks autophagosome–lysosome fusion	258,259
Bafilomycin A1	Merck Millipore		Specific inhibitor of V-ATPase; inhibits autophagosome–lysosome fusion	44,243
Chloroquine‡	Sigma-Aldrich		Inhibits autophagosome–lysosome fusion	4,118
Hydroxychloroquine‡	Sigma-Aldrich		Inhibits autophagosome–lysosome fusion	60,118
Spautin-1	Cellagen Technology		Lowers beclin 1 levels by promoting its ubiquitylation	200

Open in a separate window

AMPK, AMP-activated protein kinase; ATG, autophagy-related; BCL-2, B cell lymphoma 2; BH3, BCL-2 homology 3; cAMP, cyclic AMP; EGFR, epidermal growth factor receptor; Ins(1,4,5)P3, inositol-1,4,5-trisphosphate; l-NAME, N-l-arginine methyl ester; mTOR, mammalian target of rapamycin; mTORC1, mTOR complex 1; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; PIK3C3, class III PI3K (also known as VPS34); spautin-1, specific and potent autophagy inhibitor 1; ULK1, UNC51-like kinase 1; V-ATPase, vacuolar ATPase.

*Phase I safety trial underway.

‡These drugs are undergoing Phase I/II clinical trials as autophagy inhibitors in patients with different types of cancers. See the ClinicalTrials.gov website for a list of US National Institutes of Health (NIH)-sponsored clinical trials.

 

자가포식과 암

현재 지배적인 견해는 자가포식이

종양 개시를 방지하는 종양 억제 경로와

종양 세포가 대사 스트레스를 견디고 화학요법제에 의해 유발된 죽음에 저항하도록 돕는 생존 촉진 경로로 기능한다는 것 입니다. 

종양 개시

종양 진행에서 autophagy의 역할은 복잡하지만 autophagy가 종양 시작을 억제한다는 일반적인 합의가 있습니다. 

 

최근 3건의 연구에서는 자가포식이 RAS 유발 악성 세포 형질전환에 필수적임을 보여주었습니다 90 –대조적으로, 다른 연구에서는 자가포식 유전자 녹다운이 발암성 RAS 89를 발현하는 세포에서 클론발생성 생존을 향상시키는 것으로 나타났습니다.

 

RAS가 세포 증식 및/또는 세포 생존에서 자가포식에 대한 특정 요구 사항을 생성하는 독특한 방식으로 대사를 변경하는 것이 가능합니다. 제안된 가설 중 하나는 발암성 RAS 유도 미토파지에 의해 매개되는 미토콘드리아 기능의 손실이 포도당 부족으로 인한 세포 에너지 결핍을 극복한다는 것 입니다.

 

RAS (및 잠재적으로 다른 종양유전자)에 의한 세포 변형에 자가포식이 필요할 수 있지만 , 기본 자가포식이 진정한 종양 억제 경로라는 데는 의심의 여지가 없습니다. autophagy가 종양 억제를 매개하는 정확한 메커니즘이 완전히 이해되지는 않았지만 여러 경로가 기여하는 역할을 할 가능성이 있습니다

 

종양 진행

autophagy가 종양 진행에 필요할 수 있다는 증거가 증가하고 있습니다.

여러 다른 연구에서도 생체 내에서 확립된 종양의 성장을 촉진하는 자가포식의 역할을 지지합니다 .

 

자가포식이 종양 미세 환경에 본질적으로 존재하는 대사 스트레스를 극복할 수 있게 함으로써 종양 세포에 생존 이점을 제공한다는 것입니다. 

이 개념과 일치하게, 자가포식은 영양소, 성장 인자 및 산소 결핍을 포함한 세포 스트레스에 의해 유도되며 이러한 환경에서 정상 세포, 유기체 및 종양 세포의 생존을 유지하는 기능을 합니다(REF. 32 에서 검토 ).

암 치료에서 자가포식 억제

대사 스트레스 동안 세포 생존을 촉진하는 자가포식의 진화적으로 보존된 역할은 자가포식이 세포독성 요법에 대한 치료적 내성을 촉진할 수 있는지 여부를 결정하기 위한 연구를 자극했습니다.

현재 자가포식 억제(3-메틸아데닌 처리, 자가포식 유전자의 유전적 녹다운 또는 클로로퀸(또는 하이드록시클로로퀸) 처리)가 다양한 세포독성 물질에 의해 유도된 세포 사멸에 대해 종양 세포를 민감하게 한다는 여러 연구가 있습니다. 

많은 화학요법제가 자가포식을 유도하지만(적어도 간접적으로 세포 스트레스를 유도함으로써), 대부분의 노력은 기저 자가포식 수준이 높은 종양 세포주(예: 발암성 RAS 돌연변이가 있는 것)에서 자가포식 억제제를 사용하거나 자가포식 억제제를 함께 사용하는 데 초점을 맞추었습니다.

암 치료에서 자가포식 활성화

암 치료의 예방적 형태로 사용되는 특정 약제(예: 가족성 유방암 발병 위험이 있는 환자의 타목시펜 사용) 126 자가포식 127 을 유도 합니다. 증가된 암 발병률과 관련된 특정 역학적 요인은 자가포식을 감소시킵니다. 

예를 들어, 비타민 D는 자가포식의 강력한 유도제이며 128 – 130 비타민 D 수치가 낮은 환자는 유방암, 결장암, 전립선암 및 기타 암 발병 위험이 높아집니다 131 . 

반대로, 암 위험 감소와 관련된 특정 역학적 요인은 자가포식을 증가시킬 수 있습니다. 

예를 들어, 운동은 자가포식을 유도합니다 38 , 132규칙적인 운동(주당 150분 이상 중등도 운동)을 하는 환자는 유방암, 전립선암, 자궁내막암 및 결장암 위험이 감소합니다 133 – 135 . 

또한, 메트포르민(AMPK 활성화제 및 자가포식 유도제; 당뇨병 환자의 경우 다른 항당뇨병 약물에 비해 암 위험이 상당히 낮습니다 136 .

 

만약 그렇다면, 자가포식의 보다 직접적인 활성제의 사용은 실현 가능하고 새롭고 대안적인 암 예방 전략이 될 수 있습니다.

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The Roles of Autophagy in Cancer

Autophagy는 세포 소기관 손상, 비정상적인 단백질의 존재 및 영양 결핍을 포함한 여러 스트레스 조건에서 발생하는 세포 내 분해 과정입니다. 

autophagy의 메커니즘은 분해된 구성 요소를 포착한 다음 리소좀과 융합하여 이러한 구성 요소를 재활용하는 autophagosomes의 형성을 시작합니다. 

자가포식의 조절은 많은 암에서 종양 억제 및 촉진에 이중 역할을 합니다. 

또한 autophagy는 줄기세포의 유지, 재발 유도 및 항암제 내성 발달에 기여함으로써 암 줄기세포의 특성을 조절합니다. 

라파마이신 및 클로로퀸과 같은 일부 자가포식 조절제는 항암 요법에서 자가포식을 조절하는 데 사용되지만 이 과정은 종양 억제와 촉진 모두에 역할을 하기 때문에, 암에서 autophagy의 정확한 메커니즘은 추가 연구가 필요합니다. 

1. 소개

Autophagy는 기아, 발달, 세포 사멸 및 종양 억제에 적응하는 기능을 하는 잘못 접힌 단백질 및 손상된 세포 소기관의 분해 및 제거를 위한 생리학적 세포 과정입니다[ 1 , 2 ]. 

자가포식의 중요한 기전 중 하나는 자가포식소체라고 하는 이중막 소포에 의해 매개되는 세포내 분해 경로입니다. 

이 autophagosomes는 스트레스가 많은 조건에서 재활용되도록 분해된 세포질 구성 요소를 리소좀으로 전달합니다. 이러한 자가포식 메커니즘은 손상된 단백질로부터 세포를 보호하고 독소로부터 세포 소기관을 보호하며 세포 대사 및 에너지 항상성을 유지하고 세포 생존을 촉진하는 데 필수적입니다( 그림 1 ).

2. 자가포식 개요

Autophagy는 신진 대사와 항상성을 유지하는 진화 적으로 보존 된 세포 내 재활용 시스템 및 세포 자체 분해 과정입니다.

Autophagy는 영양소 결핍, 세포 소기관 손상, 비정상적인 단백질 축적을 포함한 다양한 세포 스트레스에 반응합니다. 이 자가포식 과정은 세포 사멸 및 세포 생존과 관련될 수 있습니다[ 14 , 15 , 16 ]. 

영양 결핍 동안, 자가포식은 에너지 공급 역할을 하는 중요한 단백질 및 기타 영양소의 공급을 유지하기 위해 향상되어 세포 생존을 증가시킵니다[ 17]. 

최근 연구에 따르면 저산소증은 자가포식을 조절하여 낮은 수준의 산소로 인한 산화 스트레스를 완화하는 과정을 유도할 수 있다고 보고했습니다[ 18 , 19 ].

정상적인 조건에서 세포는 생물학적 기능의 유지, 항상성, 세포 내용물의 품질 관리, 오래된 단백질 및 손상된 소기관 제거를 돕기 위해 기본 수준의 자가포식을 활용합니다[ 1 , 20 ]. 

또한 줄기 세포의 자가포식은 분화 및 자가 재생을 포함하여 줄기 세포의 고유한 특성을 유지하는 것과 관련이 있습니다[ 21 , 22 ].

3. 암에서 자가포식의 역할

자가포식은 손상된 소기관과 오래된 단백질의 분해와 세포 항상성의 유지에 중요한 역할을 합니다[ 38 , 39 , 40 ]. 

췌장암과 같은 여러 유형의 RAS 활성화 암에서 높은 기저 수준의 자가포식(autophagy)이 관찰됩니다[ 49 ]. 이러한 암에서 증가된 자가포식의 억제는 세포 증식을 감소시키고 종양 억제를 촉진합니다[ 50 ]. 

그림 2. 암세포에서 종양 촉진제와 억제인자의 자가포식 역할의 개략도.

4. 종양 억제 조절자로서의 자가포식

autophagy의 기본 수준은 손상된 세포 부분과 단백질의 감소와 세포 항상성의 유지를 통한 종양 억제 메커니즘으로 작동합니다[ 51 ].

다른 연구에서는 다른 주요 자가포식 유전자의 고갈이 암의 종양 진행을 억제한다고 보고했습니다. 

 

또한 autophagy는 활성 산소 종(ROS)의 조절을 통해 종양 생성을 방지합니다. 미토콘드리아에 대한 손상은 과도한 ROS 생성을 유도하여 발암을 촉진합니다[ 68 , 69 , 70 ]. 

이러한 결과는 autophagy가 종양 생성을 억제하는 중요한 메커니즘이며 손상된 autophagy가 종양 발생을 초래할 수 있음을 시사합니다.

5. 종양 촉진 조절제로서의 자가포식

여러 연구에 따르면 autophagy는 진행된 암에서 종양의 생존과 성장을 촉진하는 작용을 합니다.

종양은 저산소증 및 영양 결핍을 포함하여 극도로 스트레스가 많은 조건에 노출됩니다. 

Autophagy는 세포가 이러한 스트레스를 극복하도록 돕습니다. 

Autophagy는 세포가 저산소 상태에서 존재하는 고형 종양의 중앙 부분에서 활성화됩니다.

또한 autophagy는 세포 내 구성 요소를 재활용하여 대사 기질을 공급함으로써 증식하는 종양의 높은 대사 및 에너지 요구를 충족시킵니다. [ 75 , 76]. 

6. 자가포식과 암 미세환경 간의 상호작용

많은 연구에서 암 미세 환경이 암세포의 자가포식에 의해 영향을 받는 것으로 나타났습니다. 

암 미세 환경은 저산소증, 염증 및 사이토카인을 포함한 여러 요인으로 구성됩니다[ 91 ]. 

Autophagy는 세포 에너지에 대한 수요를 공급하고 암 미세 환경의 스트레스가 많은 조건에서 세포 독성을 예방합니다

이전 연구에서는 많은 암이 암 미세 환경 요인 중 하나로 저산소 상태를 나타낸다고 제안했습니다[ 92 ]. 

암의 저산소 상태는 자가포식 경로에 영향을 주어 암세포가 저산소증 유도 인자-1 알파(HIF-1α)와 같은 스트레스 반응 신호 전달 경로를 통해 저산소 조건에서 적응하고 생존할 수 있도록 합니다. 

저산소 상태에서 HIF-1α는 암 진행에서 자가포식의 활성화를 유도 하고 [ 94 ] 많은 표적 유전자를 조절합니다[ 95 ]. 

HIF-1α는 또한 포도당 대사의 변화를 통해 자가포식 과정에 의해 간접적으로 조절됩니다. 

이러한 과정은 HIF-1α에 의한 포도당 대사를 촉진하고 일련의 과정은 자가포식을 향상시킵니다 . 

 

HIF-1α 독립적인 자가포식은 포도당 및 아미노산 결핍과 관련이 있으며 AMPK 유도 및 mTOR 억제에 의해 활성화됩니다[ 94 ].

 

염증 조절 인자는 암 미세 환경에서 고도로 유도되어 염증이 종양 형성에 기여함을 나타냅니다[ 97 ]. 

일부 연구에서는 염증이 암세포, 대식세포 및 기타 면역 세포에서 높은 수준의 활성 산소종(ROS)을 유발하여 interleukin-6, tumor necrosis factor-α, interleukin-10, and transforming growth factor-β와 같은 케모카인과 사이토카인을 암 미세 환경으로 분비하는 것으로 나타났습니다.

이러한 사이토카인은 만성 염증을 유도하는 데 중요한 역할을 하며 항암 효과가 있을 뿐만 아니라 염증을 통한 암 진행에 기여합니다 [ 98]. 

염증은 또한 암 미세 환경과 암 인접 세포에서 자가포식에 의해 유도되어 암 진행을 초래합니다. 

또한 다른 연구에서는 염증이 종양 형성에 관여하는 한 요인이며 자가포식 활성화를 감소시키는 것으로 나타났습니다[ 99 ]. 

7. 암 전이 조절자로서의 자가포식

암세포는 혈관과 림프계를 통한 새로운 조직과 기관의 침습 및 집락화인 전이에 관여하는 능력을 가지고 있습니다. 

전이 동안, 기원 부위의 암 세포는 이차 부위로 이동하기 위해 증가된 운동성을 경험합니다. 

원발성 암세포에서 자가포식은 저산소증과 영양 결핍에 의해 유도되고 세포 괴사와 염증으로부터 보호합니다[ 100 , 101 , 102 ]. 

Autophagy는 전이성 및 항전이성 효과를 모두 입증했습니다. [ 100]. 

Autophagy는 암 전이의 초기 단계에서 암 괴사와 염증 반응의 제한을 통해 항전이 역할을 합니다. 초기 전이에서 자가포식은 기원 부위에서 암세포의 침입과 이동을 감소시킵니다. 

그러나 전이의 진행 단계에서 자가포식은 이차 부위에서 암 세포 생존 및 집락화의 촉진을 통해 전-전이 역할로 작용합니다.

 

상피 중간엽 전이(EMT)는 상피 표현형을 중간엽 표현형으로 바꾸는 주요 생물학적 과정입니다[ 110 ]. 이러한 과정은 암의 전이를 유도하여 세포-세포 부착의 부족, 세포 운동성의 증가를 위한 세포 극성, 극성 및 침습성을 유발합니다[ 111 , 112 ]. 

또한 EMT는 배아 발달에 중요하며 상처 치유 및 암 진행에 영향을 미칩니다. 

일부 연구에서는 자가포식이 암의 EMT와 관련이 있다고 제안했습니다. 

EMT 활성화 암세포는 암의 전이 과정에서 여러 스트레스 조건에서 생존하기 위해 높은 수준의 자가포식을 가지고 있습니다.

8. 종양의 약물 내성 인자로서의 자가포식

여러 연구에 따르면 다양한 항암제에 대한 암세포의 내성은 자가포식의 상향 조절을 통해 증가할 수 있습니다[ 118 , 119 ]. 

Autophagy는 항암 치료를 받는 암세포의 보호 메커니즘입니다. 

항암제를 이용한 암 화학요법은 분열하는 세포를 손상시키고 암세포의 분열을 방해합니다. 

화학 요법은 암 요법의 일반적인 치료 전략이지만 화학 요법의 성공률은 화학 요법의 발달로 인해 종종 제한됩니다. 

특히, 보호 자가포식의 유도는 암 치료에서 주요 도전과제입니다. 

5-플루오로우라실(5FU)은 유방암, 췌장암, 대장암과 같은 고형암에 사용되는 항암제 중 하나입니다. . 

그러나 5FU의 치료는 방어적인 자가포식(protective autophagy)이 유도되어 다양한 암세포에서 화학적 내성을 유발하기 때문에 효과가 제한적이다. 

 

다양한 화학요법제에 대한 화학 내성은 많은 암에서 보호 자가포식에 의해 유도됩니다. 따라서 많은 암에서 화학요법제의 효능은 예상치 못한 보호 자가포식의 유도에 의해 제한되며, 화학저항성은 자가포식 경로의 조사와 자가포식 수준의 적절한 조절을 통해 극복할 수 있습니다.

 

Autophagy는 항암 요법에서 면역의 적용에 기여합니다. 

항암 치료에서 면역 효과는 여러 단계를 거쳐 발생합니다. 

암 신생항원은 주변 환경으로 방출되어 T 세포에 제시되면 T 세포 매개 세포독성을 통해 암세포를 사멸시킨다[ 131 ]. 

다른 면역 관련 세포도 유도되어 인터페론-γ와 퍼포린의 생성을 통해 신생항원을 제시하는 암세포를 제거합니다. 

Autophagy는 많은 세포 유형에서 생존 및 사망 메커니즘과 관련이 있습니다.

Autophagy는 T 세포 생존과 관련이 있습니다. 

그러나 저산소증 매개 자가포식은 STAT3의 활성화를 통해 T 세포 세포독성에 대한 내성을 유도합니다.

따라서 STAT3의 비정상적인 활성화는 면역 반응의 민감도를 감소시켰습니다.

9. 암 줄기세포에서 자가포식의 역할

암 줄기 세포(CSC)는 자가 재생 및 분화 능력을 갖고 종양 개시, 내화학성 및 전이에 기여하는 암 세포의 작은 하위 집단입니다[ 135 , 136 ]. 

여러 연구에서 이러한 세포의 줄기 유지 유지의 기본 메커니즘을 조사했으며 자가포식은 이 과정에서 중요한 역할을 할 수 있습니다[ 137 , 138 ]. 

이전 연구는 autophagy가 CSC의 항상성을 조절한다는 것을 보여주었습니다 [ 139 ].

 

신경교종 줄기세포에서 autophagy의 억제는 분화를 억제하는 반면 autophagy의 향상은 분화를 촉진합니다 [ 140 ]. 

유방암 줄기 세포에서 이전 연구에서는 CSC가 암의 재발 및 전이에 기여한다는 것을 보여주었습니다

 

다른 연구에서는 autophagy의 억제가 암세포의 항암 요법에 대한 감작을 촉진한다는 것을 확인했습니다 또한, 저산소증 및 대사 스트레스 하에서 암종에서 괴사가 발생하여 염증을 유도하고 염증 세포의 모집을 강화한 다음 전이를 촉진할 수 있습니다 . 

Autophagy는 세포 에너지와 대사 전구체를 생성한 다음 전이를 억제하여 암 부위의 괴사와 염증을 억제합니다. 

EMT는 암 전이의 또 다른 중요한 요소입니다. 

EMT의 일부 조절자는 세포-세포 접착의 손실 및 자가포식과의 연관성을 통해 EMT를 촉진할 수 있습니다. 

이러한 결과는 자가포식이 CSC에서 다능성 유지 및 약물 내성의 핵심 조절자임을 나타냅니다( 그림 3 ).

그림 3. 암 줄기 세포에서 자가포식 역할의 개략도.

10. 암 치료의 자가포식 표적화

많은 연구에서 autophagy가 종양 억제인자 및 촉진제 역할을 모두 한다고 밝혔습니다[ 152 ]. 

자가포식의 조절은 암 치료를 향상시키는 유망한 잠재적 전략입니다. 

 

화학 요법에 의해 강화된 자가포식은 세포 사멸을 감소시키고 암세포 생존을 증가시키며 암의 약물 내성과 관련이 있습니다. 

11. 결론

자가포식은 영양 결핍, 손상된 세포 소기관의 존재, 항암 요법 등 스트레스가 많은 조건에서 복잡한 세포 내 과정에 의해 조절됩니다. 

많은 연구에서 autophagy가 종양 시작 및 발달의 맥락에서 세포 생존과 세포 사멸에 이중 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 

autophagy 결핍 마우스 모델에 대한 연구에 따르면 autophagy의 기본 수준은 종양 발달이 시작될 때 종양 형성을 억제할 수 있습니다. 

그러나 자가포식은 많은 암에서 암 진행을 촉진합니다. 

많은 연구에 따르면 자가포식은 암세포 성장을 가능하게 하는 충분한 영양소를 공급합니다. 

그러나 일부 연구에서는 자가포식이 종양 성장, 개시 및 발달도 억제한다고 밝혔습니다. 

 

CSC는 자가 재생 및 암을 형성하는 능력이 있으며 CSC의 존재는 항암 요법, 재발 및 전이에 대한 내성에 기여합니다. 

Autophagy는 여러 스트레스 조건을 완화하고 항암 요법에 대한 내성을 촉진합니다. 

더욱이, 자가포식은 CSC에서 다능성 유지를 조절하고 항암 요법의 실패로 이어진다. 

따라서 autophagy는 항암 요법, 재발 및 전이에 대한 내성을 해결하기 위한 잠재적인 치료 표적입니다. 

그러나 CSC가 자가포식을 조절하여 치료할 수 있으려면 추가 연구가 필요합니다. 자가포식 조절제만을 사용한 자가포식의 조절은 항암제의 치료 효과를 향상시키지 못했습니다. 오히려 암세포에 영양분을 공급해 왔다. 

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https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-017-0436-9#Tab1

Therapeutic strategies of drug repositioning targeting autophagy to induce cancer cell death: from pathophysiology to treatment

Therapeutic strategies of drug repositioning targeting autophagy to induce cancer cell death: from pathophysiology to treatment

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Table 1 Typical examples of drug re-positioning targeting autophagy in cancer cells

From: Therapeutic strategies of drug repositioning targeting autophagy to induce cancer cell death: from pathophysiology to treatment

Name of the agent (the type of the drug)Conventional applicationMechanism of action to exhibit the antitumor effectTargeting tumor typesReferences

Sulfasalazine (cystine/glutamate antiporter inhibitor)	Ulcerative colitis, rheumatoid arthritis	To decrease GSH synthesis by the disruption of cystine uptake via xCT transporter and, therefore, enhancing ROS leads to ferroptosis, which is the autophagic cell death due to the excessive degradation of ferritin.	Gastric cancer, breast cancer, head and neck squamous carcinoma, non-small cell lung cancer	[65, 131, 135–139]
Chloroquine (antimalarial drug)	Autoimmune diseases such as lupus and rheumatoid arthritis	To disrupt the fusion of autophagosomes with lysosomes (the formation of autolysosomes) and to enhance GRP78/BiP-dependent ER stress. Remarkably, TMZ and chloroquine show the synergistic therapeutic effect.	Colon cancer, malignant melanoma, hepatocellular carcinoma, low-grade glioma, high-grade astrocytomas	[96]
Fananserin (dopamine receptor 4 antagonist)	Schizophrenia, bipolar disorder, antianxiety and sedative effects	To suppress PDGFR-β/ERK signal pathway, to induce G0/G1 cell cycle arrest, and to disrupt autophagy–lysosome pathway in which enough ER stress accumulates for apoptosis of glioma cells to occur	High-grade astrocytomas (anaplastic astrocytoma grade III and glioblastoma multiforme)	[114, 115]
Ticlopidine (purinergic receptor P2Y12 inhibitor)	Anticoagulant drug to prevent transient ischemic attack (TIA) and stroke	To increase intracellular cAMP level and promote autophagy flux. Notably, tricyclic antidepressants such as imipramine promote autophagy in glioma cells synergistically with this drug by further elevating intracellular cAMP concentration.	Low-grade glioma, high-grade astrocytomas	[116]
Valproic acid (a short-chain fatty acid HDAC inhibitor)	Epilepsy such as tonic-clonic seizures	To upregulate CDKN1A/B and downregulate c-Myc, thereby augmenting mTOR inhibitor to induce autophagic cell death	Cutaneous T cell lymphoma, Burkitt leukemia/lymphoma	[126, 148]
Terfenadine (histamine receptor H1 antagonist)	Autoimmune diseases such as allergic dermatitis	To induce ROS-mediated DNA damage, autophagy, and apoptosis independent of p53 via the attenuated secretion of VEGF in hypoxic area	Malignant melanoma	[140–142]

https://blog.naver.com/tasmanic/221404944581

조절 단계

PI3K가 중요한 역할을 하는데 Class 1 과 Class 3 가 있습니다.
굶어서 에너지가 부족하면 AMPK가 발동하여 자가포식을 일으키며,
반대로 인슐린이 올라가거나 에너지가 풍부하면 Class 1 PI3K를 활성화 하는데

이는 mTOR를 활성화 시켜 자가포식을 억제하거나,

반대로 자가포식을 일으키는 Class 3 PI3K를 억제합니다.

 

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https://blog.naver.com/ranman/222126775739

오토파지를 억제하면 암세포의 항암제 감수성이 높아진다:

하이드록시클로로퀸 + 클래리스로마이신

 

암세포의 오토파지를 억제하는 것은 화학요법 또는 방사선에 대한 감수성을 강화하고,

항암제 및 방사선 치료에 대한 내성을 극복할 수 있다고 생각합니다.

 

클래리스로마이신은 hERG1와 PI3K를 연결하는 신호전달경로를 억제함으로써, 오토파지를 억제하는 것이 시사되었다

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https://blog.naver.com/surfnski/222236535072

 

정상세포가 암세포로 분화되면서 저산소 환경과 영양분 부족 환경에 처하게 되면 스트레스가 심해지면서 세포는 회생 가능성이 낮다고 판단하여 세포자살(apoptosis) 경로를 촉진한다.

이 때 오토파지는 노폐물의 재생을 통해 지속적인 에너지를 공급하고 여러 세포생존 경로를 유지시켜 암 발달 과정에 안정성을 부여하게 된다.

이러한 오토파지의 특성상 암 발달과정에서 오토파지가 종양촉진인자인지 종양억제인자인지 명확히 결론짓기 어려우나 최근 연구결과에 의하면, 종양형성 초기에는 종양억제인자로서 작용하고 종양이 상당부분 진행된 경우에는 종양촉진인자로 작용한다는 견해가 지배적이다

 

많은 제약.바이오사들이 HCQ, CQ와 같은 리소좀(lysosome)을 타깃으로 하는 약물후보군이나 자가포식소체(autophagosome)형성에 관여하는 ULK 저해제, VPS34 저해제 등 오토파지 기전에 관련된 효소들을 억제하는 방식으로 약물을 개발하고 있다.

이 경우, 암세포 뿐만 아니라 정상세포에서도 오토파지가 꺼져버리고, 오토파지와 관련된 효소들이 100% 오토파지에만 관련된 것이 아니라 여기저기 다른 곳에서도 작용되기 때문에 이러한 접근 방식으로는 부작용을 피할 수 없게되어 안전성이 보장되지 않는다.

즉, Off target effect에 의한 부작용이 나타날 수밖에 없다는 것이다

따라서, 오토파지의 억제를 통한 암치료법의 성패에 있어 정상세포에서는 작동하지 않고 암세포에서만 작동하고 있는 이 세포보호성 오토파지만을 정확히 타깃하는 기술이 중요한 이슈로 대두되고 있다.

 

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https://cafe.naver.com/greeny0a9e/13064

 

이미프라민은 주름(Ruffles)을 생성을 방해해 억제하고,

하이드록시클로로퀸은 리소좀의 산성화를 억제해서 Macropinocytosis를 억제한다고 하네요.

즉, 이미프라민은 Macropinocytosis는 억제하지만 Autophagy는 활성화하고

클로로퀸은 Macropinocytosis와 Autophagy는 둘다 억제합니다.

 

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Targeting Autophagy in Cancer: Recent Advances and Future Directions

자가포식 경로. 자가포식 경로에는 7단계가 있습니다.

 

1단계와 2단계는 포스파티딜이노시톨 3 포스페이트(PI3P)에 의해 막을 풍부하게 하여 AV를 형성하는 세포내 막을 준비합니다.

이 지질 농축은 신흥 AV에서 LC3 계열 구성원을 지질 포스파티딜에탄올아민(PE)에 접합시키는 복잡한 유비퀴틴과 같은 접합 시스템을 지원합니다(3단계).
LC3는 AV에 화물을 적재할 수 있는 화물 어댑터의 도킹 사이트 역할을 합니다(4단계).
AV 성숙(단계 5)은 AV-리소좀 융합(단계 6)으로 이어집니다. Autophagic 플럭스는 화물 분해 및 영양소 재활용으로 완료됩니다(7단계).
  암에서 약물 치료의 표적으로 작용할 수 있는 경로의 효소는 빨간색으로 강조 표시됩니다.

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Targeting Autophagy in Cancer

자가포식은 여러 단계에서 억제될 수 있습니다.
자가포식의 과정은 개시, 

소포 핵형성, 

소포 신장, 

소포 융합 및 

화물 분해의 

5가지 뚜렷한 단계로 나뉩니다. 

비특이적 대자가포식은 영양 결핍이나 성장 인자를 통한 상류 활성화에 의해 시작됩니다. 

기아 상태에서 포도당 수송이 감소하면 ULK1 복합체의 mTOR 억제가 해제되어 자가포식이 진행됩니다

자가포식 의존의 분자 메커니즘

 

예를 들어 췌장암의 경우 췌장 성상 세포, p53 상태, RAS 패밀리 상태, JAK-STAT 및 PI3K 신호 활성화의 활성화가 모두 자가포식 의존성을 결정하는 역할을 할 수 있음을 나타냅니다.

시험관 내와 환자 모두에서 암세포 내에서. 이러한 경로는 모두 autophagy에 긍정적 또는 부정적으로 영향을 미치는 것으로 나타났으며 많은 사람들이 교차 경로 신호 전달에 참여합니다.

p53을 통한 신호 전달은 자가포식을 촉진 및 억제할 수 있으며 돌연변이에 의해 활성화된 다른 단백질과 상호작용하여 특히 췌장암에서 자가포식 의존성을 향상시킬 수 있습니다.

증폭 또는 돌연변이를 통한 EGFR의 활성화는 PI3K-AKT-mTOR 경로의 다운스트림 상향 조절뿐만 아니라 STAT3 및 RAS 경로의 활성화를 유도합니다.

autophagy 억제는 mTOR 활성화를 통해 발생할 수 있지만 이러한 다운스트림 효과는 집합적으로 autophagy의 자극과 autophagy 의존성의 증가를 초래합니다.

RAS 계열(특히 KRAS)의 돌연변이 또는 변경은 자가포식을 촉진하여 종양 성장 및 치료 내성을 향상시키는 것으로 나타났습니다.

 

BRAFV600E와 같은 RAF의 특정 돌연변이는 중추신경계(CNS) 종양 및 흑색종을 포함한 여러 종양에서 자가포식 의존성을 촉진합니다.

 

마지막으로, IL-6을 통한 JAK-STAT 신호전달의 자가포식 조절은 유방암에서 자가포식 의존성의 메커니즘으로 확인되었습니다.

 

이러한 모든 경로는 복잡하고 여러 수준에서 상호 작용합니다. 이러한 경로와 아직 확인되지 않은 경로로 종양을 식별하면 자가포식 의존성 종양을 감지하는 방법을 제공할 것입니다.

키 포인트

• 거대자가포식(자가포식)은 대사 경로에 연료를 공급하기 위해 재활용되거나 사용되는 거대분자 전구체를 제공하기 위해 세포 단백질 및 세포 소기관의 대량 분해와 관련된 고도로 규제된 다단계 과정입니다.
• Autophagy는 자극과 억제 모두의 표적이 될 수 있습니다. 자극은 세포 스트레스(영양소 결핍) 및 mTOR 억제를 통해 달성할 수 있는 반면 억제는 업스트림(ULK1, Beclin 1 및 VPS34 억제제) 및 자가포식소체와 리소좀 융합 부위의 다운스트림 모두에서 다중 표적을 통해 달성할 수 있습니다.
• 초기 임상 시험은 교모세포종, 췌장암, 흑색종, 육종 및 다발성 골수종을 포함한 여러 암 모델에서 자가포식을 임상적으로 억제하는 가능성과 잠재적 이점을 입증했습니다.
• 종양 면역 반응을 조절하는 autophagy의 역할은 명확하지 않으며 autophagy 억제에 대한 찬성과 반대의 주장이 있습니다. 자가포식 억제의 안전성과 유용성을 정의하는 동시에 개선된 임상 결과를 위해 종양 면역 반응을 최대화하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
• 자가포식 의존성 표지자는 자가포식 억제 요법에 가장 잘 반응할 환자를 식별할 가능성이 있습니다. 이러한 마커에는 변경된 RAS 신호 전달, BRAF 돌연변이, STAT3 활성화, 인터루킨의 자가포식 의존적 분비 및 p53 상태가 포함됩니다.
• 자가포식은 효과적인 암 탈출 메커니즘이 될 수 있으며 BRAF 돌연변이 중추신경계(CNS) 종양 및 흑색종, 비소세포폐암(NSCLC), 방광암 및 갑상선암을 비롯한 여러 암에 대한 내성 발생과 관련이 있습니다. 이러한 암에서 자가포식 억제와 병용 요법은 요법에 대한 내성을 감소시키고 역전시킬 가능성이 있습니다.

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Autophagy: The spotlight for cellular stress responses

 

자가포식의 핵심 기계의 도식적 모델.

 

Autophagy는 일련의 단계로 발생합니다.
첫 번째 단계는 ULK1 복합체가 굶주린 상태에서 mTORC1에서 해리되고 활성화되어 식세포라고도 알려진 분리막의 형성을 시작하는 개시입니다.
그 다음에는 PI3K 복합체에 의해 주도되는 핵형성 단계가 뒤따릅니다.
여기에서 phagophore는 분해될 화물을 거의 캡슐화합니다. 

그런 다음 phagophore가 늘어나 화물을 둘러싸고 있습니다. 신장 단계는 Atg5-Atg 12-Atg16L 및 LC3II-PE 접합체에 의해 수행됩니다.
이것은 autophagosomes의 형성을 초래합니다.
그런 다음 autophagosomes는 리소좀과 융합하여 autophagolysosomes를 형성합니다.
autophagosome 내에 존재하는 화물은 리소좀 효소에 의해 분해되는 리소좀으로 전달됩니다.

 

저산소성 염증과 자가포식에서 HIFα와 NF-κB의 상호의존성.

 

HIFα 및 IKK는 염증 및 저산소 신호를 매개하고 신호 다운스트림을 활성화하여 염증 및 자가포식을 스트레스 반응으로 활성화합니다.
NF-κB는 HIFα를 통해 자가포식과 염증을 연결합니다.
mTOR 억제는 염증 경로에서 NF-κB를 활성화하는 반면 mTOR 활성화는 HIFα의 전사 활성을 활성화합니다.

 

세포가 스트레스를 관리하는 방법의 예로서 

ER 스트레스, 자가포식 및 세포자멸사 간의 상호작용에 대한 도식적 모델.

 

세포는 ER(Endoplasmic Reticulum) 스트레스를 받습니다. 

그런 다음 UPR(Unfolded Protein Response) 시스템을 활성화하여 축적된 단백질을 제거합니다.
단백질 축적이 UPR 시스템의 제거 용량을 초과하면 세포는 죽음과 생존 사이에서 결정합니다. 

스트레스의 영향의 심각도에 따라 세포는 생존 또는 사멸을 위해 프로그래밍된 세포 사멸 메커니즘인 자가포식(autophagy), 생존 메커니즘 또는 아폽토시스(apoptosis)를 켭니다.
이 두 메커니즘 사이를 연결하는 핵심 분자는 ER에 있는 Bcl-2(B 세포 림프종 2)입니다.
Bcl-2는 세포 생존을 돕기 위해 autophagy 경로의 PI3K 복합체에 모집되거나 JNK 경로에 의해 인산화되어 세포 사멸로 이어지는 pro-apoptotic 구성원의 활성화를 초래합니다.

 

 

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Autophagy: A novel mechanism of chemoresistance in cancers

 

 

암 내화학성에서 자가포식의 패턴.

 

Autophagy 감소는 종양 개시에 기여하고 증가된 autophagy는 암세포가 저산소증 및 대사 스트레스 조건에서 생존할 수 있도록 합니다.

autophagy의 주요 패턴은 먼저 phagophore의 형성이며, 그 후 다양한 요인이 preautophagosome을 형성합니다.

그런 다음 ATG 및 LC3를 포함한 특정 특정 단백질이 자가포식소체라는 신체를 형성합니다.

마지막으로 autophagosome은 lysosome과 융합하여 autolysosome을 형성합니다.

Autophagy는 암세포의 침윤, 전이 및 증식에 직접적인 영향을 미치며 종양 미세 환경에서 화학 내성 과정을 중재할 수 있습니다.

 

 

종양 미세 환경에서 autophagy의 메커니즘. 

 

저산소증, 저혈당, AMP/ATP, 아미노산 및 성장 인자와 같은 여러 요소가 자가포식의 출현에 영향을 미칩니다. 

AMPK 관련 신호는 자가포식의 개시를 증가시킬 수 있는 mTOR를 억제하고 ULK1 복합체를 직접 활성화합니다. 

MAPK는 자가포식을 감소시키는 mTOR 신호전달을 활성화합니다. 

자가포식의 첫 번째 출현은 ULK1-FIP200-ATG13 복합체와 beclin-1-VPS15-VPS34-ATG14l 복합체에 의해 신호되며, 막의 신장은 ATG5-ATG12-ATG16 축을 포함합니다. 

그런 다음 LC3-ATG3-ATG4-ATG7의 도움으로 autophagosome이 형성됩니다. 

마지막으로, autophagosome과 lysosome의 융합은 Syntaxin 17과 SNARE를 포함합니다.

 

Table 1. Drugs combined with chemotherapy.

Combination of chemotherapy with another drugDrug mechanismCell lineSorafenibAffect of cancerRef.PemetrexedChloroquine3-MAMetforminChloroquine3-MAPropranololADRB2 inhibitor ICI118,551AdrenalineMetforminanti-ANXA3 mAbAkt inhibitor GDC0068HDAC inhibitor VorinostatArsenic trioxide

promoting autophagy facilitating mitochondria-dependent apoptosis	HuH7, 4T1, BT474, MCF7, MCF7F andH460	1–3μM	autophagic cell death	[154]
inhibiting autophagy	SMMC-7721 HCC-LM3	20 μM	sorafenib resistance	[138]
inhibiting autophagy	SMMC-7721, HCC-LM3	20 μM	reversing sorafenib resistance	[138]
promoting ROS production and autophagy	Bel-7402 and HepG2	0–20 μmol/l	apoptotic death	[148]
inhibiting autophagy	Bel-7402 and HepG2	0–20 μmol/l	apoptotic death	[148]
inhibiting autophagy	Bel-7402 and HepG2	0–20 μmol/l	apoptotic death	[148]
promoting autophagy	SMMC-7721 and CSQT-2	50 mg/kg/d	reversing sorafenib chemoresisitance	[137]
promoting autophagy	–	50 mg/kg/d	reversing sorafenib chemoresisitance	[137]
inhibiting autophagy	SMMC-7721 and CSQT-2	50 mg/kg/d	sorafenib chemoresisitant	[137]
AMPK activator/promoting autophagy	Hep3B and Huh7	0–10 μmol/L	cell death(Hep3B)	[145]
decreased autophagy	sorafenib-resistant HepG2 and HuH7	20 μM, 30 mg/kg/day	cell death/inhibition of tumor formation	[160]
–	HepG2-SR and Huh7-SR	10 μmol/L, 15 mg/kg	reduced viability	[140]
upregulating the acetylation level of Beclin1	Hep3B, HepG2, and PLC/PRF/5	0.5–2.5 μmol/L	Synergistic changes in cell cycle and cell survival regulators	[142]
inhibiting Akt activation	HepG2	0–20 μM	inhibit proliferation and promote apoptosis	[136]

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Combination of an Autophagy Inducer and an Autophagy Inhibitor: A Smarter Strategy Emerging in Cancer Therapy

 

 

Subset of the preclinical research targeting drug-induced autophagy in various cancers.

 

 

Autophagy inhibition of drugs targeting specific signaling in cancer treatment.

 

 

암 치료에서 autophagy 유도 및 억제의 포괄적 인 메커니즘. 

 

(1) 자가포식 유도제로만 처리된 암세포는 

세포자멸사 및/또는

자가포식성 세포 사멸로 세포 사멸을 유발하거나

세포 보호 자가포식을 유도하여 약물 내성을 유발합니다.

(2) 암 세포에서 자가포식 유도제 및 억제제와의 병용 치료는 세포보호 자가포식 억제에 의해 세포독성을 향상시킬 것입니다.

(3) 암 치료(2 또는 3)에 의해 유도된 자가포식의 역할을 확인하고, 약물 전달을 위한 유익한 공동 투여 시스템을 개발하고, 새롭고 효율적인 자가포식 억제제를 발견하는 데 더 많은 노력이 이루어져야 합니다.

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Apoptosis and autophagy:

Targeting autophagy signalling in cancer cells –‘trick or treats’?

포유류 자가포식을 조절하는 신호전달 네트워크. 

 

자가포식 조절을 담당하는 주요 신호전달 경로(포유류에서)의 개략도. 

보라색과 파란색은 각각 종양 유전자와 종양 억제 인자를 나타냅니다. 

연한 자주색과 연한 파란색은 각각 활성화가 세포 증식을 촉진하고 억제하는 분자를 나타냅니다. 

T-화살표는 억제를 나타내고 화살표는 활성화를 나타냅니다. 

이러한 신호 전달 캐스케이드의 미확인 자가포식 표적은 물음표로 표시됩니다.

 

mTORC1 – a major checkpoint in autophagy signalling

ULK complexes: links between mTORC1 and the core autophagy machinery

Class III PI3K complexes and autophagosome formation

Transcriptional control of Atg genes

Kinase-mediated regulation of autophagosome maturation

Protein and lipid phosphatases: emerging regulators

 

Kinases regulating autophagy as clinically relevant target in cancer therapy.

Kinases regulating autophagyClinically relevant compoundsEffect on the kinaseEffect of the drug on autophagy flowReferences

Regulators of autophagic initiation step
mTORC1	Sirolimus (Rapamycin), Temsirolimus (CCI-779), Everolimus (RAD-OOl), Deforolimus (AP-23573), Curcumin	Inhibition	Activator	[[97, 99]]
Akt	Perifosine, GSK69O693, Triciribine	Inhibition	Activatora	[[98]]
PI3KCI	PX-866, WAY-266176, WAY-266175, IC87114, GDC-0941, XL147	Inhibition	Activatora	[[8, 98, 100]]
AMPK	Compound C	Inhibition	Inhibitor	[[21]]
AMPK	Metforminb	Activation	Activator	[[8, 101]]
	AICAR		Activator/Inhibitor
TAK1	TRAIL	Activation	Activator	[[13, 93]]
GSK3 βP	Lithium	Inhibition	Activator	[[102]]
CamKK	Vitamin D	Activation	Activator	[[12, 103]]
Regulators of autophagic maturation step
p38	SB202190, SB202190, FR167653	Inhibition	Inhibitor	[[95]]
ABL Kinase	Imatinib mesylate	Inhibition	Inhibitor	[[59, 94]]

• CamKK, Calcium calmodulin kinase kinase.
• a Expected effect on autophagy flow.
• b Metformin may not be effective in the treatment of LKB1-mutant cancers.

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Role and mechanism of autophagy-regulating factors in tumorigenesis and drug resistance

종양 단백질 53(TP53)은 17번 염색체의 짧은 팔에 위치한 잘 알려진 종양 억제 유전자입니다. 

p53 유전자는 BCL-2 계열 단백질(BAX 및 BAK)과 상호작용하여 독립적으로 세포자멸사를 시작할 수 있습니다. 

이 전사 독립적 세포자멸사는 CLL에서 세포자멸사 세포사멸의 주요 경로로 간주됩니다.

세포질 또는 핵에서의 위치에 따라 p53은 각각 자가포식을 억제하거나 유도할 수 있습니다.

p53 및 돌연변이된 P53은 또한 mTOR 억제제와 상호작용하고 자가포식에서 중요한 역할을 합니다. autophagy가 중요한 약물 내성 기전으로 확인되기 때문에 이것은 화학 요법 약물에 대한 중요한 표적을 제공할 수 있습니다.

p53은 또한 지방육종 악성종양의 예후 마커로 연구되고 악성 지방육종 세포의 진행에 관여합니다.

p53 유도 autophagy는 bortezomib에 대해 이러한 세포에 더 많은 내성을 제공하며, 이는 autophagy가 더 나은 치료 반응을 위해 이러한 세포주에서 표적화될 수 있음을 나타냅니다

 

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The role of autophagy in anticancer therapy: promises and uncertainties

 

General scheme of autophagy.

Molecular mechanisms of autophagy induction and autophagosome formation.

Inhibition of autophagy potentiates chemo- and radiation therapy.

p53 and autophagy.

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The interplay between autophagy and tumorigenesis: exploiting autophagy as a means of anticancer therapy

그림) 스트레스 요인은 기간과 크기에 따라 많은 세포 반응을 유발할 수 있습니다.

(A) 야생형 세포는 후유증 없이 생존하기 위해 손상을 복구하려고 시도합니다.
(B) 대안적으로, 손상은 돌연변이 및/또는 후성 유전적 변화의 획득에 직접적으로 기여할 수 있으며, 이는 증식에 과감한 결과를 초래할 수 있습니다.
(C) 손상은 생성하지 않고 DNA, 단백질 또는 세포 소기관을 변경할 수 있습니다.
특정 유전자의 돌연변이가 아니라 전체 게놈의 유전적 불안정성을 유발합니다.
대부분의 경우 세포는 주로 세포 사멸을 통해 과도한 손상으로 인해 죽지만 유전적 불안정성은 암이 발생하기 쉬운 단계입니다.
지속적인 괴사는 염증을 증가시켜 미세 환경에 영향을 미치고 친종양성 분위기를 조성합니다. 지속적인 autophagy는 반응으로 세포 생존을 촉진합니다
증식을 매개하고 해당 과정을 강화하며 저산소증을 유발할 수 있는 잘못된 신호 전달에 영향을 미칩니다.
(D) 노화는 유전적 및/또는 후성적 변화의 자발적인 출현에 의해 때때로 극복될 수 있는 대체 세포 반응입니다.

 

리보솜 단백질(RP) 파괴.

 

유전된 돌연변이나 스트레스 요인은 다양한 방식으로 RP에 영향을 미칩니다.
(A) 신경 장애 및 일부 유형의 빈혈을 포함한 리보솜병증은 RP의 돌연변이로 인해 발생합니다.
이러한 질병 중 일부는 암에 대한 감수성을 증가시킵니다.
다른 RP 돌연변이는 암 치료에 대한 내성 획득과 관련이 있습니다.
(B) RP의 수준은 발현을 감소시키고 유익한 효과와 관련된 처리에 의해 변경될 수 있습니다.
ER, 소포체.
(C) 종양 유전자 또는 종양 억제 유전자는 특정 RP를 조절하고 그 반대도 마찬가지입니다. RP의 상향 조절은 암 성장과 관련된 번역을 증가시킵니다.

autophagy가 유도되는 여러 경로

RP 결핍에 대한 반응으로 잘못 접힌 단백질이 합성되어 ER 스트레스와 UPR을 유발합니다.
UPR은 ATF6 및 EIF2AK3 분기를 활성화하여 자가포식을 재개합니다.
EIF2AK3 억제제 또는 유전적 절제에 의한 주요 UPR 가지의 차단은 MTOR 억제 또는 MAPK1 경로 활성화와 같은 대체 메커니즘에 의한 자가포식 유도로 이어질 것입니다.
MTOR 억제는 TFEB, ULK1 및 PtdIns3K를 활성화하여 자가포식을 활성화합니다.
 또한 RS는 단백질 산화 및 ROS 생성과 관련된 과정인 잘못 접힌 단백질의 생성을 통해 ER 스트레스를 활성화할 수 있습니다.
KRAS에 의해 유도된 종양은 NOX1/RAC1 복합체를 통해 ROS를 활성화할 수 있으며, 이는 ROS 생성에 관여하는 수많은 유전자를 활성화하여 자가포식을 자극합니다. 

또는 RAS 신호 전달은 OS의 외부 소스에 의해 활성화되고 CAV1, SIRT1 또는 SRC와 같은 다른 단백질을 자극하여 ROS를 생성할 수 있습니다. ROS는 또한 SRC 및 후속적으로 RAS/RAF 경로를 자극할 수 있습니다.
그러나 TP53은 ROS를 조절하는 것으로 알려져 있으며, 또한 ROS에 의해 조절됩니다.

 

DNA 손상, ROS 유도 또는 항암제 소비 시 TP53이 안정화되어 수많은 표적 유전자를 활성화합니다.

손상의 특성에 따라 TP53은 두 가지 다른 유전자 세트를 활성화합니다.

(i) 낮은 스트레스 수준에 대한 반응으로 TP53은 ROS를 억제하는 TIGAR, CDKN1A 및 ALDH4를 활성화합니다.
(ii) 높은 스트레스 수준에 대한 응답으로 TP53은 BBC3, BAX, TP53I3, PRODH 및 FDXR과 같은 ROS를 활성화하는 다른 표적을 활성화합니다. 

TP53은 또한 PRKAA1을 활성화할 수 있으며, 이는 차례로 MTOR를 억제하여 자가포식을 활성화합니다.

 

활성 산소 종(ROS) 수준은 세포 운명을 결정합니다.

ROS로 인한 피해와 그 축적에 따라 세포 생존이 제한됩니다.

 

(A) 높은 규모의 스트레스 요인은 세포 내 ROS 수준을 증가시켜 결국 세포 생존과 양립할 수 없는 임계값을 극복합니다.
상당한 손상은 임박한 세포 반응으로 세포 사멸(즉, 세포 사멸)을 유도합니다.
(B) 낮은 크기의 스트레스 요인은 생존에 적합한 손상을 일으키고 세포는 스캐빈저 효소 발현을 증가시킴으로써 ROS를 제거합니다.
낮은 수준에서도 만성 손상이 지속되면 문제가 발생합니다.

결과적으로 autophagy는 죽음과 관련된 반응에서 생존을 선호하는 pro-tumorigenic 메커니즘으로 바뀔 수 있습니다..

 

암에서 양날의 검으로서의 자가포식.

(A) 모델 1: 종양 미세 환경은 악성 종양을 유발합니다. 기질은 주로 CAF의 영향을 받습니다.
암세포는 CAF가 자가포식 상태가 되어 영양소와 세포 소기관을 소비하도록 합니다.

 

(B) 모델 2: 암 치료 중에 자가포식이 유도되어 세포자멸사에 저항하는 세포(민감한 종양이 있는 환자)를 죽일 수 있습니다.
그러나 종양이 기존 치료법에 반응하지 않는 경우(저항성 종양 환자), 새로운 복합 치료법을 적용할 수 있습니다.
이 시간 동안 괴사 세포가 축적되어 종양 미세 환경의 ROS 수준이 증가하고 전 종양 형성 사이토 카인을 생성하는 신호 전달 캐스케이드가 발생할 수 있습니다. 그러면 Autophagy는 생존 메커니즘이 될 것입니다.

 

(C) 모델 3: 유전적 배경. 일부 종양 억제 유전자(예: TP53-결핍 종양) 또는 종양 유전자(즉, KRASG12D와 같은 KRAS 돌연변이체)에 의해 매개되는 형질전환은 암세포가 자가포식에 중독되게 하는 대사 스위치를 유도합니다.
그러한 경우, 자가포식 억제는 특히 유익한 치료가 될 것입니다.

 

(D) 모델 4: CSC 틈새 시장에서 자가포식은 일시적인 줄기 세포와 CSC에 의해 줄기 특성을 증가 및 유지하기 위한 생존 메커니즘으로 사용됩니다.

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