암에서 대사 재프로그래밍을 표적으로 하는 파이토케미칼

 

https://www.authorea.com/doi/full/10.22541/au.160684227.70170021

Phytochemicals targeting metabolic reprogramming in cancer: an assessment of role, mechanisms, pathways and therapeutic relevanc

식물성 화합물의 중요한 대사 표적에 대한 개요(표 1 참조). 

이 경로에 관여하는 효소의 발암성 이소형을 표적으로 하는 중요한 식물화학물질과 함께 표시된 주요 대사 경로의 상호 작용. 

빨간색 화살표는 대사 효소/경로의 억제를 나타냅니다. 

검은색 화살표는 대사 경로와 관련된 단계를 나타냅니다. 점선 화살표는 여러 단계를 나타냅니다.

 

Table 1. Phytocompounds targeting different metabolic and signaling pathways in cancer cells.

Phytochemicals (Alkaloids)SourcesCancer cell lines/ModelTargetReferences

Berberine*	Coptis and Hydrastis canadensis commonly known as Goldenseal, Yellow Root, Orangeroot (Ranunculaceae)	Breast cancer cells (MCF-7) Breast cancer cells (MCF-7) Colon cancer cells (HCT-116) Cervical cancer cells (HeLa) Colon cancer cells (DLD-1 and Caco-2) and in vivo	Decreases TPI, ALDO A and ENO-α protein expression Decreases glucose consumption, PFKP expression and citrate content Decreases glucose consumption, PFKP expression and citrate content Inhibits PKM2 activity. Inhibits lipogenic enzymes FASN, ACC, ACLY Inhibits SREBP1 activation	[65] [49] [79] [178]
Brucine	Seeds of Strychnos nux-vomica Linn. Commonly known as Poison nut (Loganiaceae)	Hepatocellular carcinoma cells (HCC)	Inhibits HIF1α pathway	[277]
Camptothecin	Stem and bark of Camptotheca acuminate (Nyssaceae)	Human embryonic kidney cells (HEK293)	Inhibits HIF1α protein synthesis	[278]
Capsaicin*	Isolated from genus Capsicum (Solanaceae)	Hepatocellular carcinoma cells (HepG2) Pancreatic cancer cells (AsPC-1, BxPC-3)	Decreases FASN protein and de novo fatty acid synthesis Decreases mitochondrial ETC complex I, III activity.	[168] [279]
Hernandezine	From genus Thalictrum (Ranunculaceae)	Cervical cancer cells (HeLa)	Increases p-ACC protein level	[280]
N-methylhemeanthidine chloride	Zephyranthes candida commonly known as Autumn zephyrlily, White windflower and Peruvian swamp lily (Amaryllidaceae)	Pancreatic cancer cells (AsPC-1, BxPC-3, Mia PaCa-2)	Downregulates GLUT1, PGK1, LDHA, PKM2 protein expression Decreases glucose uptake, lactate production	[39]
Piperine *	Piper nigrum Linn commonly known as Black pepper (Piperaceae)	Breast cancer cells (SKBR3)	Decreases SREBP1 and FASN expression	[228]
Tetrandrine	Stephenia tetrandra S Moore commonly known as Han Fang ji/ Fan Fang ji (Menispermaceae)	Hepatocellular carcinoma cells (HepG2)	Decreases PGAM1, TALDO1 protein level	[61]
Phytochemicals (Phenols)	Sources	Cancer cell lines/Model	Metabolic targets	References
Acetoxypinoresinol*	Olea europaea (Oleaceae) Virgin olive oil	Breast cancer cells (SKBR3 and MCF-7)	Decreases FASN protein level	[281]
Amentoflavone	Selaginella tamariscina (Selaginellaceae)	Breast cancer cells (SKBR3) Breast cancer cells (SKBR3)	Decreases FASN expression Suppresses FASN expression by downregulating HER2 pathways and SREBP-1 translocation	[166] [225]
Anthocyanin*	Fruit of Vitis coignetiae Pulliat commonly known as Crimson Glory Vine (Vitaceae)	Colon cancer cells (HT-29)	Stimulates AMPK phosphorylation Inhibits mTOR and Akt phosphorylation	[282]
Apigenin*	Olea europea (Oleaceae) Apium graveolens, Petroselinum crispum (Apiaceae) And widely extracted from fruits, vegetables (especially celery), beans, and tea	Adenoid cystic carcinoma (ACC2) Breast cancer cells (SKBR3, MCF-7) Cisplatin-resistant colon cancer cell line (HT-29) and xenograft mice model Colon cancer cells (HCT 116, HT29, DLD-1) Lung cancer cells (H1299, H460) and in vivo Pancreatic cancer cells (S2-013 and CD18) Breast (MDA-MB-231) and prostate cancer cells (LNCaP)	Decreases GLUT1 mRNA and protein levels Decreases FASN protein level Inhibits mTOR/PI3K/Akt pathway Allosterically inhibits PKM2 activity Decreases PKM2 expression by blocking β-catenin/c-Myc/PTBP1 signal pathway. Downregulates glucose uptake, lactate production, ATP generation. Downregulates expression of GLUT1 Decreases glucose/glutamine utilization, lactate production, ATP, and NADPH+H+ generation Decreases GLUT1 mRNA and protein levels Decreases lipid synthesis, FASN activity, synthesis of phospholipids, triglycerides and cholesterol levels	[31] [281] [283] [78] [284] [33] [174]
Baicalein	Root of Scutellaria baicalensis commonly known as Baikal skullcap, Chinese skullcap (Lamiaceae)	Gastric cancer cells (AGS cells) Colon cancer cells (HT-29 cells) Human embryonic kidney cells (HEK293) and colon cancer cells (SW480)	Decreases HK2, LDHA and PDK1 mRNA and protein levels Decreases glucose uptake and lactate production Downregulates Akt, mTOR, VEGF protein expression Increases p53 expression. Suppress β-catenin/tcf transcriptional activity. Inhibits formation of β‐catenin/Tcf–DNA complex	[81] [221] [260]
Bavachinin	Psoralea corylifolia commonly known as Bakuchi (Leguminosae)	HeLa derivative (KB)	Decreases GLUT1, HK2 mRNA and protein levels (under hypoxia)	[38]
Chrysin	Passiflora caerulea commonly known as Blue passionflower (Passifloraceae)	Hepatocellular carcinoma cells (LM-3, SMMC-7721, Bel-7402) and in vivo Prostate cancer cells (DU145)	Inhibits HK2 protein expression Decreases HIF1α expression	[45] [285]
Curcumin*	Rhizomes of Curcuma longa commonly known as Turmeric (Zingiberaceae)	Breast cancer cells (MCF-7) Breast cancer cells (MDA-MB-231) Breast cancer cells (SKBR3) Esophageal cancer cells (Ec109) Hepatocellular carcinoma cells (HepG2) H1299, MCF-7, HeLa and PC3 cell lines. Human umbilical vein endothelial (HUVECs), lung cancer cells (A549 and PC-9) and in vivo	Decreases GLUT1 mRNA and protein levels in TNF-α stimulated cell Restored glycolysis to basal levels Decreases HK2 mRNA and protein level Decreases FASN expression and activity Decreases AMPK mediated expression of glycolytic enzymes GLUT4, HK2, PFKFP3 and PKM2. Decreases FASN activity, mRNA levels Downregulates PKM2 protein via mTOR-HIF1α Inhibits c-Met induced PI3K/Akt/mTOR pathway	[286] [287] [169] [237] [170] [74] [288]
Demethoxycurcumin (DMC)*	Rhizomes of Curcuma longa commonly known as Turmeric (Zingiberaceae)	Prostate cancer cells (LNCaP, DU145, PC-3) Breast cancer cells (MDA-MB-231)	Decreases FASN and p-ACC protein expression Decreases FASN and ACC protein expression via activation of AMPK signaling	[154] [153]
Daidzein*	Leaves of Glycine max commonly known as Soyabean (Fabaceae)	Breast cancer cells (MCF-7, MDA-MB-231)	Increases PPP Decreases glucose and glutamine uptake.	[126]
Deguelin	Mundulea sericea commonly known as Cork Busk, Silver Leaf, Silver Bush (Leguminosae)	Non-small cell lung cancer (NSCLC) cell (H460, H1650, H1299, H520, HCC827, H1975, H358)	Inhibits Akt dependent HK2 expression, glucose uptake, lactate production	[46]
Esculetin*	Coumarin derivative isolated from-Atremisia capillaries commonly known as Oriental wormwood (Asteraceae), Citrus limonia commonly known as Rangpur lime or Nagpur lime (Rutaceae) and Euphorbia lathyris commonly known as Caper spurge or Paper spurge (Euphorbiaceae)	Human oral squamous HN22 and HSC2 Colon of experimental rat (in vivo)	Inhibits EGFR/PI3K/Akt signaling pathway Decreases expression of GLUT1, HK2, PKM2, LDHA, ASCT2 and GLS1	[215] [25]
Epigallocatechin-3- Gallate (EGCG)*	Camellia sinensis commonly known as Tea (Theaceae)	NCI-H1299 and MDA-MB-231 cells Colon cancer cells (HT-29) Breast cancer cells (MCF-7) Colon cancer cells (HT-29) Hepatocellular carcinoma cells (HCCLM3, HepG2) Breast cancer cells (MCF-7 and MDA-MB-231) Breast (MDA-MB-231) and prostate cancer cells (LNCaP)	Inhibits PGAM1 activity Increases ROS, AMPK signaling, p53 protein levels Decreases COX-2, GLUT1 expression Decreases FASN mRNA and protein expression Decreases glutamate production Inhibits TKT and G6PD activity Decreases mRNA/protein expression and activity of PFK Inhibits glucose uptake, lactate production Inhibits LDHA activity Decreases lipid synthesis, FASN activity, synthesis of phospholipids, triglycerides and cholesterol levels	[62] [182] [164] [106] [50] [82] [174]
Fisetin*	Acacia greggii commonly known as Devil’s Claw Acacia and Acacia berlandieri commonly known as Guajillo (Fabaceae)	Breast cancer cells (4T1, MCF-7, MDA-MB-231) and in vivo Pancreatic cancer cells (MiaPaca-2)	Inhibits PI3K/Akt/mTOR pathway Downregulates ERK-MYC signaling	[217] [289]
Gallic acid*	Extracted from gallnut tannins of oaks under the genus (Quercus), Fagaceae seeds and skin of Vitis vinifera commonly known as Grapes (Vitaceae), leaves of Camellia sinensis commonly known as Tea or Green tea (Theaceae)	Human Acute myeloid leukemia cell lines (THP-1 and MV411) and in vivo	Suppress Akt/mTOR pathway Inhibits mitochondrial respiration, ATP production and induces oxidative stress	[290]
Galloflavin	Derived from gallic acid	Hepatocellular carcinoma cell line (PLC/PRF/5)	Inhibits LDHA and LDHB activity	[85]
Gambogic acid	Isolated from Garcinia hanburyi commonly known as Siam gamboge, Hanburyi’s garcinia (Clusiaceae)	Human colon carcinoma cell lines (HCT116, SW620) and in vivo	Dysregulates lipid metabolism Inhibits Akt-mTOR signaling	[291]
Genistein*	Genista tinctoria, Glycine max commonly known as Soybean (Fabaceae) form roots of Linum usitatissimum commonly known as Flax or Linseed (Linaceae)	Breast cancer cells (MCF-7, MDA-MB-231) Breast cancer cells (MCF-7) Colon cancer cells (HT29) Pancreatic cancer cell (MIA PaCa-2) Human embryonic kidney cells (HEK293) and colon cancer cells (SW480)	Decreases glycolysis and glutamine uptake Inhibits Sphingolipid metabolism Downregulates COX-2 expression, Elevates p53, p21, AMPK level Decreases TCA cycle, non-oxidative PPP. Suppress β-catenin/tcf transcriptional activity Inhibits formation of β‐catenin/Tcf–DNA complex Inhibits phosphorylation of Akt and GSK‐3β	[126] [184] [183] [104] [260]
Gen-27 (Genistein derivative)	Genistein derivative	Breast cancer cells (MDA-MB-231, MCF-7, MDA-MB-468)	Decreases HK2, PKM2 and LDHA protein levels Downregulates glucose uptake, lactate production and ATP generation.	[292]
Gossypol	Gossypium hirsutum commonly known as Cotton (Malvaceae)	Human tumor cell lines (glioma melanoma, colon, and adrenocortical carcinoma)	Non-selectively inhibits LDH5 and LDHA activity	[83]
Hesperetin*	Fruit peel of Citrus aurantium L. commonly known as Bergamot orange (Rutaceae)	Breast cancer cells (MDA-MB-231) Human umbilical vascular endothelial cells (HUVECs)	Decreases GLUT1 mRNA and protein level and translocation of GLUT4 Inhibits VEGF via downregulating PI3K/Akt/ERK pathway	[34] [293]
Honokiol	Root and stem bark of Magnolia grandiflora commonly known as Southern Magnolia or bull bay, (Magnoliaceae)	Breast cancer cells (MCF7 and MDA-MB-231) .	Increases LKB1, p-AMPK, p-ACC Inhibits mTOR	[238]
Hydroxytyrosol*	Fruit oil of Olea europaea commonly known as Olives (Oleaceae)	Colon cancer cells (SW620)	Decreases FASN activity and mRNA level	[294]
Isorhamnetin*	From roots of Scutellaria baicalensis commonly known as Baikal skullcap, Chinese skullcap (Lamiaceae)	Human embryonic kidney cells (HEK293) and colon cancer cells (SW480)	Suppress β-catenin/tcf transcriptional activity Inhibits formation of β‐catenin/Tcf–DNA complex	[260]
Kaempferol*	Cuscuta chinensis (Convolvulaceae), Euphorbia pekinensis commonly known as Peking spurge (Euphorbiaceae), Glycine max commonly known as Soybean (Fabaceae)	Breast cancer cells (MCF-7) Breast (MDA-MB-231) and prostate cancer cells (LNCaP) Human embryonic kidney cells (HEK293) and colon cancer cells (SW480)	Decreases glucose uptake by inhibiting MCT4, GLUT1 mRNA expression Decreases lipid synthesis, FASN activity, synthesis of phospholipids, triglycerides and cholesterol levels Suppress β-catenin/Tcf transcriptional activity Inhibits formation of β‐catenin/Tcf–DNA complex	[94] [174] [260]
Lichochalcone E	Glycyrrhiza inflata commonly known as Chinese licorice (Fabaceae)	Breast cancer cells (MDA-MB-231 cells)	Decreases expression of HIF1α, VEGF and COX2	[295]
Luteolin*	Fruit oil of Olea europaea commonly known as Olives (Oleaceae)	Breast cancer cells (MCF-7 and SKBR3) Breast cancer cells (MDA-MB-231) and prostate cancer cells (LNCaP) Pancreatic cancer cells (MIA PaCa-2)	Decreases FASN protein level Decreases lipid synthesis, FASN activity, synthesis of phospholipids, triglycerides and cholesterol level Decreases de novo fatty acid synthesis	[281] [174] [296]
Magnolol	Magnolia officinalis commonly known as Hu-bak or Magnolia bark (Magnoliaceae)	Colon cancer cells (HCT-116)	Activates p53 and AMPK signaling pathway	[239]
Morin*	Ficus carica commonly known as Common fig (Moraceae)	Colon of experimental rat (in vivo)	Decreases expression GLUT1, HK2, PKM2, LDHA, ASCT2 and GLS1	[25]
Myricetin*	Camellia sinensis commonly known as Tea (Theaceae), petals of Rosadamascene (Rosaceae) etc	Hepatocellular carcinoma cells (HepG2) Glioblastoma multiforme cells (DBTRG-05MG)	Inhibits mTOR activation Upregulated expression of SIRT3 mediated PI3K/Akt pathway.	[297] [298]
Naringenin*	Citrus paradise commonly known as Grapefruit (Rutaceae)	Breast cancer cells (MCF-7) Colorectal adenocarcinoma cells (Caco-2)	Inhibits PI3K/Akt and MAPK pathway Decreases glucose uptake by GLUT4 Inhibits MCT1 activity	[35] [93]
Oligonol*	Litchi chinensis commonly known as Lychee (Sapindaceae)	Hepatocellular carcinoma cells (HepG2)	Downregulates lipogenesis and lipid accumulation Enhances lipolysis Increases AMPK phosphorylation	[299]
Osthole	Cnidium monnieri (L.) commonly known as Shechuangzi, Osthole, Jashoshi, Cnidii Fructus (Apiaceae)	Ovarian cancer cells (SKOV3)	Decreases FASN protein level Decreases p-Akt, p-mTOR	[167]
Oroxylin A	Scutellaria baicalensis commonly known as Baikal skullcap or Chinese skullcap (Lamiaceae) Oroxylum indicum commonly known as Midnight horror, Oroxylum, Indian trumpet flower, broken bones, Indian caper, or Tree of Damocles. (Bignoniaceae,)	Breast cancer cells (MDA-MB-231, MCF-7) Breast cancer cells (MDA-MB-231) Breast and colon cancer cells (MCF-7, HCT116) Colon cancer cells (HCT116) and in vivo NSCLC (A549)	Dissociation of HK2 from the mitochondria Downregulates HIF1α regulated HK2 mRNA and protein expression Decreases glucose uptake, lactate production (under hypoxia) Decreases glucose uptake and lactate production. Inhibits p53 mediated 23inctorial of GLUT1,4 and PGAM. Decreases ADRP, SREBP-1, FASN mRNA and protein expression Decreases HK2 protein expression and dissociates from mitochondria Downregulates glucose uptake, lactate production and ATP generation	[300] [42] [209] [301] [43]
Paeonol	Root bark of Paeonia suffruticosa commonly known as Mǔdān (Paeoniaceae)	Ovarian cancer cells (A2780, SKOV3) and in vivo	Induces autophagy via inhibiting Akt/mTOR pathway	[218]
Phloretin*	Fruit of Malus domestica commonly known as Orchard Apple (Rosaceae)	Breast cancer cells (MDA-MB-231) and in vivo Glioblastoma cells (U87 and U251 cell)	Inhibits GLUT2 protein expression Inhibits PI3K/Akt/mTOR pathway Increases PTEN expression	[302] [207]
Polydatin	Polygonum cuspidatum commonly known as Japanese knotweed (Polygonaceae)	Breast cancer cells (MCF-7)	Inhibits G6PD activity Increases ROS levels	[105]
Quercetin*	From Brassicaceae family such as Brassica oleracea also known as Kale, Malus domestica commonly known as Apple (Rosaceae), Camellia sinensis commonly known as Tea or Green tea (Theaceae)	Breast cancer cells (MCF-7) and in vivo B cell lymphoma Breast cancer cells (MCF-7, MDA-MB-231) Breast (MDA-MB-231) and prostate cancer cells (LNCaP) Neuroblastoma cells (SK-N-MC)	Blocked mTOR pathway Blocked PI3K-Akt, NF-kB and STAT3 Suppresses glycolysis via Akt/mTOR pathway Decreases lipid synthesis, FASN activity, synthesis of phospholipids, triglycerides and cholesterol levels Decreases HIF1α mRNA and protein expression	[219] [303] [304] [174] [305]
Resveratrol*	Fruit of Vitis vinifera (Vitaceae)	Breast cancer cells (MCF-7) HeLa, HepG2 and MCF-7 cell lines Breast cancer cells (MCF-7) Breast cancer cells (MCF-7, MDA-MB- 231) Colon cancer cells (HT-29) Human hepatoma cells C3A and SMCC7721 Human acute promyelocytic leukemia (APL) cell line NB-4 and HL-60 Human diffuse large B-cell (LY18)	Directly inhibits PFK1 activity Inhibition of glycolysis Decreases expression of PKM2 via mTOR pathway Decreases lactate production and increases glucose oxidation Increases de novo ceramide synthesis SPT, nSMase activity Inhibits lipogenesis by downregulating FASN in cancer stem-like cells Decreases G6PD, TKT activity Inhibits glutamine uptake by downregulating ASCT2 (synergistically with cisplatin) Induces PTEN expression and Inhibits PI3K/Akt signaling Decreases PFK activity, glucose consumption and intracellular ATP content Increases AMPK activity	[48] [75] [306] [160] [107] [118] [208] [307]
Rosmarinic acid	Rosmarinus officinalis commonly known as Rosemary, Melissa officinalis also known as Lemon balm or Balm mint and Prunella vulgaris L. commonly known as Self-heal, Heal-all, woundwort, Heart-of-the-earth (Lamiaceae)	Colon cancer cells (HCT-8, HCT116)	Decreases glucose consumption, lactate production via inhibiting HIF1 α	[222]
Salvianolic acid	Salvia miltiorrhiza commonly known as Red sage, Chinese sage, Tan shen, or Danshen, (Lamiaceae)	Human AML cells (THP-1, KG-1, and Kasumi-1) Human umbilical endothelial cells (HUVECs)	Inhibits PI3K/Akt pathway Inhibits hypoxia induced-expression of very-low-density lipoprotein receptor (VLDLR)	[308] [309]
Silibinin*	Seeds of silybum marianum (Asteraceae)	Prostate cancer cells (LNCaP, 22Rv1) and in vivo Rhabdoid tumor (G401 cell line) Endometrial carcinoma cells (EC) 3T3-L1 fibroblasts and CHO-K1 cells Colorectal adenocarcinoma cells (Caco-2) Colorectal cancer cell (SW480) and in vivo Pancreatic ductal adenocarcinoma (S2-013, T3M4)	Inhibits HIF1α induced lipogenesis Inactivates PI3K/Akt signaling pathway Inhibits STAT3 activation and lipid synthesis via SREBP1 Directly inhibits GLUT4 and GLUT1 transporters, decrease glucose uptake Inhibits MCT1 activity Decreases β-catenin-dependent T-cell factor-4 (TCF-4) transcriptional activity and protein expression c-Myc, cyclin D1 and cyclin-dependent kinase 8 (CDK8) Reduces mRNA and protein expression of GLUT1, HK2 and LDHA	[152] [220] [310] [36] [93] [259] [311]
Scutellarein	Scutellaria lateriflora (Lamiaceae)	Breast cancer cells (MDA-MB-231)	Decreases ECAR and oxygen consumption rate (OCR)	[312]
Tannic acid*	Caesalpinia spinosa commonly known as Spiny Holdback or Tara pods (Fabaceae), Gallnuts of Rhus semialata commonly known as Chinese sumac or nutgall tree, leaves Rhus coriaria commonly known as Sicilian Sumac (Anacardiaceae)	Breast cancer cells (MDA-MB-231 and MCF-7)	Inhibits FASN expression and activity	[171]
Taxifolin*	Pinus roxburghii commonly known as Chir pine, Cedrus deodara commonly known as Deodar (Pinaceae), Silybum marianum commonly known as Milk thistle (Asteraceae) etc.	Breast cancer cells (MDA-MB-231) and prostate cancer cells (LNCaP)	Decreases lipid synthesis, FASN activity, synthesis of phospholipids, triglycerides, and cholesterol levels	[174]
Vitexin	Crataegus pinnatifida commonly known as Mountain hawthorn, Chinese haw, Chinese hawthorn or Chinese hawberry, (Rosaceae)	NSCLC (A549) Rat pheochromacytoma (PC12)	Inactivates PI3K/AKT/mTOR pathway Inhibits mRNA expression of HIF1α, ADLOA, ENO1	[313] [56]
Wogonin	Scutellaria baicalensis commonly known as Baikal skullcap or Chinese skullcap (Lamiaceae)	Colon cancer cells (HCT-116)	Downregulates HIF1α, HK2, PDK1 and LDHA protein level Downregulates glucose uptake, lactate production via inhibiting PI3K/AKT signaling pathway (under hypoxia)	[210]
Xanthohumol	Humulus lupulus commonly known as Common hop or Hops (Cannabaceae)	Cervical cancer (HeLa) and lung cancer cells (A549)	Decreases mitochondrial complex I activity and ECAR	[314]
Phytochemicals (Steroids)	Sources	Cancer cell lines/Model	Metabolic targets	References
Dioscin	Dioscorea nipponica and Dioscorea zingiberensis commonly known as Yam (Dioscoreaceae)	Gall bladder cancer cells (NOZ and SGC996)	Inhibits ROS mediated PI3K/AKT signaling	[315]
Diosgenin	Dioscorea rotundata commonly known as Yam (Dioscoreaceae)	Myeloid leukemia cells (BaF3-WT and K562)	Inhibits mTOR pathway	[316]
Physalis peruviana-Derived 4-Hydroxywithanolide E	From Physalis peruviana commonly known as golden berry	Colorectal cancer cells (HCT116, SW480, and HT-29) and in vivo	Blocked Wnt/β-catenin signaling pathway	[258]
Withaferin A*	Withania somnifera commonly known as Ashwagandha, Indian ginseng, Poison gooseberry or Winter cherry (Solanaceae)	Human neuroblastoma cell lines IMR 32 and GOTO	Inhibits Akt/mTOR/NF-κB activation and down regulate N-Myc	[317]
Phytochemicals (Terpenoids)	Sources	Cancer cell lines/Model	Metabolic targets	References
Andrographolide	Andrographis paniculate commonly known as Green chireta (Acanthaceae)	T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL Jurkat cells)	Inhibits PI3K/Akt and increases p38 MAPK pathways	[318]
Artesunate	Derivative of artemisinin i.e. from Artemisia annua commonly known as Sweet wormwood, Sweet annie, Sweet sagewort, Annual mugwort or Annual wormwood (Asteraceae)	Colorectal carcinoma cells (HCT116)	Downregulates Acyl-CoA synthetase 5 (ACSL5), hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase (HADH), and FASN.	[319]
Asiatic acid	Centella asiatica commonly known as Gotu Kola, Indian pennywort, Asiatic pennywort (Apiaceae)	Ovarian cancer cells (SKOV3 and OVCAR-3)	Suppresses PI3K, Akt and mTOR signaling	[320]
Auraptene*	Citrus hassaku Hort ex Tanaka commonly known as Hassaku orange (Rutaceae)	Renal cell carcinoma (RCC4) Gastric cancer cells (SNU-1)	Degrades HIF1α protein. Downregulates mTOR signaling via PI3K/Akt pathway Activates p53 signaling.	[224] [321]
Betulinic acid	Bark of Betula papyrifera commonly known as Canoe Birch, Paper Birch (Betulaceae)	Bladder cancer cells (KU7 and 253JB-V) Cervical cancer cells (HeLa) Breast cancer cells (MCF-7, MDA MB- 231) and in vivo breast cancer xenograft models	Decreases EGFR and Akt protein expression Downregulates PI3K/Akt pathway Generated ROS Decreases the expression of LDHA, PDK1 and c-myc Suppresses aerobic glycolysis via Cav-1/NF-κB/c-Myc pathway	[214] [211] [322]
Brachyantheraoside A8	Stauntonia brachyanthera commonly known as Huang la guo (Lardizabalaceae)	Breast cancer cells (HCC1806)	Inhibits GLS1 activity	[123]
Cacalol	Cacalia delphiniifolia commonly known as Momijigasa (Asteraceae) and from the roots of Psacalium decompositum commonly known as Indian bush (Asteraceae)	Breast cancer cells (MCF-7, MDA-MB- 231) and in vivo	Blocks FASN mRNA expression and FASN protein level by downregulating AKT-SREBP pathway	[226]
Celastrol	Trypterygium wilfordii Hook F. commonly known as Thunder God Vine or Thunder Duke Vine (Celastraceae)	Cervical cancer cells (HeLa)	Decreases glycolysis, TCA cycle, amino acid metabolism protein biosynthesis	[323]
Crocetin*	Flower of Crocus sativus commonly known as Saffron (Iridaceae)	Lung (A549) cervical cancer cells (HeLa)	Inhibits LDH5 and LDHA activity	[84]
Cryptotanshinone	Salvia miltiorrhiza commonly known as red sage, Chinese sage, tan shen, or danshen (Lamiaceae)	Colon cancer cells (HepG2) and in vivo	Induces autophagic cell death by AMPK/mTOR	[243]
Galbanic acid	Rhizome of Ferula ovina Boiss. (Apiaceae)	Lung (A549) and ovarian cancer cells (NIH: OVCAR-3)	Downregulates EGFR/HIF1α mediated GLUT1 and ENO1 mRNA expression	[37]
Ingenol Mebutate*	Euphorbia peplus commonly known as milkweed (Euphorbiaceae)	Colon cancer cells (Colo205)	Activates PKC d and reduces PKCa Decreases PI3K signaling	[324]
Kahweol*	Coffea arabica commonly known as Arabian coffee (Rubiaceae)	Breast cancer cells (BT-549, MDA-MB-231, HER2 positive MDA-MB-453 and SKBR3)	Downregulates FASN and SREBP-1c activity Downregulates p-Akt and mTOR Decreases HER2 mRNA, protein levels and activity in SKBR3 cells.	[227]
Lupeol*	Abronia villosa commonly known as Desert sand-verbena or Chaparral sand-verbena (Nyctaginaceae), Acacia visco (Fabaceae)	Hepatocellular carcinoma cells (HCCLM3, HepG2)	Reduces expression of Akt1, PI3K, β-catenin, c-Myc and cyclin D1 mRNA Decreases BDNF and GSK-3β mRNA expression.	[325]
Maslinic acid*	Wax-like coatings of fruit-Olea europaea commonly known as Olives (Oleaceae)	ApcMin/+ mouse model of colon cancer	Decreases Akt 1 and glycogen synthase kinase 3β (GSK3b) involved in Wnt/β-catenin signaling	[326]
Oleanolic acid*	Fruit of Olea europaea commonly known as Olives (Oleaceae), Phytolacca americana commonly known as American pokeweed, Poke sallet, or Poke salad, (Phytolaccaceae)	Prostate carcinoma (PC-3) and breast cancer cells (MCF-7) and in vivo	Activates AMPK Inhibits mTOR Inhibits protein synthesis, aerobic glycolysis, and lipogenesis	[327]
Oridonin	Rabdosia rebescens (lamiaceae)	Colorectal cancer cells (SW480) Melanoma cell (OCM-1 and MUM2B)	Downregulates GLUT1 and MCT1 expression Downregulates FASN expression and increases Bcl-2 expression	[328] [329]
Pristimerin	Maytenus ilicifolia commonly known as Espinheira Santa (Celastraceae)	Breast cancer cells (SKBR3)	Decreases FASN protein level and FASN activity	[172]
Pseudolaric acid B	Root and stem bark of Pseudolarix kaempferi commonly known as Golden larch (Pinaceae)	Gastric adenocarcinoma cells (SGC7901), drug resistant cells (SGC7901/ADR) and in vivo	Downregulates COX-2/PKC- α /p-Gp/MDR-1 signaling pathway	[330]
Plectranthoic acid	Ficus microcarpa commonly known as Chinese banyan, Malayan banyan, (Moraceae)	Prostate cancer cells (DU145, PC3 and NB26)	Activates AMPK Inhibits mTOR and 70S6K	[240]
Pomolic acid	Leaves of Cecropia pachystachya (Urticaceae)	Breast cancer cells (MCF-7)	Activates AMPK pathway, Decreases expression of FASN, ACC Inhibits mTOR and p70S6K	[155]
Tanshinone IIA	Salviae miltiorrhizae commonly known as Chinese sage, tan shen (Lamiaceae)	Leukemia cells (KBM-5)	Induces autophagic cell death by AMPK/mTOR/p70S6kinase	[241]
Triptolide	Tripterygium wilfordii Hook.f commonly known as Thunder God Vine (Celastraceae)	Breast cancer cells (MCF-7 and MDA-MB-468)	Downregulates Akt pathway via MDM2/REST pathway	[331]
Thymoquinone*	Seed oil of Nigella sativa commonly known as Black caraway, Black cumin or Kalonji (Ranunculaceae)	Pancreatic cancer cells (MIA PaCa-2 and PANC-1)	Downregulates PKM2 expression	[80]
Ursolic acid	Leaves of Eriobotrya japonica commonly known as Japanese MedlarJapanese or Plum Loquat (Rosaceae)	Breast cancer cells (MCF-7, MDA-MBA-231)	Inhibits PI3K/Akt /mTOR and STAT3 Downregulates the expression of JNK, MMPP-2, c-Fos, C-Jun, NF-kBp65	[332]
Widdrol	Juniperus sp (Cupressaceae)	Colon cancer cells (HT-29)	Induces apoptosis via AMPK pathway activation	[242]
Phytochemicals (Miscellaneous)	Sources	Cancer cell lines/Model	Metabolic targets	References
Cinnamic acid derivatives (e.g., α–cyano-4-hydroxy cinnamic acid)*	Stem bark of genus Cinnamomum (Lauraceae)	Human melanoma cell line DB-1	Inhibits MCT1 activity	[95]
Flavokawain B	Piper methysticum commonly known as Ava, Ava Pepper, Intoxicating Pepper, Kawa Awa, Kawa Kawa, Wati, Yogona, Waka (Piperaceae)	Human thyroid cancer cells (TCa)	Activates AMPK and Inhibits mTOR pathway	[333]
Furanodiene	Curcuma wenyujin commonly known as Curcuma Rhizome, Zedoary rhizome, Zedoaria (Zingiberaceae)	Breast Doxorubicin resistant cells (MCF-7) Breast cancer cells (MDA-MB-231)	Induces the expression of p-AMPK and decreases downstream intermediates ACLY, GSK-3β and ATP level Inhibits PI3K/Akt pathway and MMP-9	[149] [334]
Graviola extract and its annonaceous acetogenins (Annona Muricata)	Annona muricata commonly known as Soursop (Annonaceae)	Pancreatic cancer cells (FG/COLO357 and CD18/HPAF)	Inhibits glucose uptake Decreases expression of HIF1α, NF-κB, GLUT1, GLUT4, HK2, LDHA, Akt and ERK	[335]
Ixocarpalactone A*	Physalis ixocarpa commonly known as Tomatillo (Solanaceae)	Colon cancer (SW1990), breast cancer (MCF-7) and cervical cancer (HeLa) cells	Inhibits PHGDH activity	[141]
Methyl jasmonate	Derived from jasmonic acid as found in many plants	Colon cancer (CT-36), B-cell leukemia (BCL1), acute human T-lymphoblastic leukemia cells (Molt-4)	Inhibits HK1 and HK2 by detachment from mitochondria. Inhibits Aldo-keto reductase 1 (AKR1) and 5-lipoxygenase (5-LOX), ATP synthesis, blocks OXPHOS	[336]
Phenethyl isothiocyanate (PEITC)	Found in Brassicaceae family	NSCLC (L9981)	Induces apoptosis via MAPK pathway	[337]
Physapubescin	From the genus Physalis (Solanaceae)	HCC827-ER HT1080 SW1990 and HCC827-ER	Inhibits GLS1 activity Inhibits GLS1 activity	[124] [125]
Secoiridoid decarboxymethyl* oleuropein aglycone (SDOA)*	Fruit of Olea europaea (Oleaceae)	Breast cancer cells (SUM159) Glioma cancer cells (U251 A172) Colorectal cancer cells (HT-29)	Inhibits mTOR by blocking its ATP domain Inhibits p-Akt and Decreases MMP-9 Inhibits HIF1α protein expression	[338] [339] [340]
Shikonin and its enantiomeric isomer alkannin (Arnebia sp., Alkanna tinctoria)	Lithospermum erythrorhizo commonly known as Purple gromwell, Red gromwell, Red-root gromwell or Redroot lithospermum (Boraginaceae)	MCF-7, MCF-7/Adr, MCF-7/Bcl-2, MCF-7/Bcl-x(L) and A549 cell lines Skin epidermal cells (JB6 P+)	Inhibits PKM2 activity Inactivates PKM2 via activation of AMPK	[76] [77]
Sulforaphane*	Glycine max (Fabaceae)	Ovarian cancer cells (A2780 and OVCAR)	Inhibits Akt and c-Myc	[341]
α-linolenic acid (from flaxseed) *	Seeds of Linum usitatissimum commonly known as Flax or Linseed (Linaceae)	Mice with MCF-7 tumors	Reduction of Akt	[342]
α-mongostein*	Garcinia mangostana commonly known as Mangosteen (Clusiaceae)	BxPc-3, Panc-1, and hTERT-HPNE cells	Suppresses FASN activity and expression	[343]
[6]-Gingerol*	Zingiber officinale commonly known as Ginger (Zingiberaceae)	SW-480 and HCT116	Inhibits ERK1/2/JNK/AP-1 pathway	[229]

* Dietary phytocompounds

 

암 대사: 치료 관련성의 새로운 특징

거의 100년 전 Otto Warburg는 암세포가 산소가 있는 상태에서도 많은 양의 젖산을 생성한다고 처음으로 기술했습니다.

이러한 현상은 나중에 Warburg 효과 또는 호기성 해당작용으로 불립니다[1]. 

 

암 세포의 이러한 비정상적인 대사 활성은 암의 임상적 검출을 위한 FDG-PET 스캔에 의해 이용됩니다

암의 대사적 특징은 다양한 영양소의 탈조절된 흡수,

생합성을 위한 해당과정/트리카르복실산 회로(TCA) 중간체의 사용,

NADPH+H +생산,

질소 요구량 증가,

대사 산물에 의한 후성 유전 조절,

대사 산물과 미세 환경의 상호 작용 [3]. 

또한 대사 재배선은 면역 탈출,

전사 조절,

후성 유전적 변형, 대사

산물 매개 자가분비 및 측분비 신호와 같은 다양한 비대사적 이점을 제공합니다[4-7]. 

 

증식하는 세포는 분열하기 위해 에너지와 빌딩 블록이 필요합니다. 

세포 분열의 대사 요구 사항을 충족시키기 위해서는 주요 대사 경로의 표적화된 변화가 종양 세포에서 일어나야 합니다. 

대사 플럭스의 변화는 차례로 신호 캐스케이드에 의해 조절되며, 이는 다른 부위의 종양 세포에서 자주 돌연변이됩니다[8].

 

암세포의 변경된 대사 특성은 성장 신호 경로의 돌연변이와 상관관계가 있을 수 있습니다[9, 10]. 

성장 신호 경로의 다른 드라이버 돌연변이는 차등적인 대사 중독을 초래할 수 있으며, 따라서 암 대사의 복잡한 조절을 강조합니다[8, 11].

 

그러나, 표적 대사의 임상적 성공은 동일한 개체 내에서도 다른 종양의 대사 이질성, 대사 가소성, 약물 내성, 원치 않는 부작용 및 전신 독성을 포함하는 다양한 이유로 인해 제한됩니다

2. 주요 대사 경로를 억제하는 파이토케미컬

중추 대사 경로는 암세포가 관여하는 다른 대사 경로의 피더 역할을 함으로써 중요한 역할을 합니다. 

축적된 증거는 변경된 대사 활동의 억제가 종양 성장 장애를 초래한다는 것을 시사합니다[24, 25]. 

2.1. 해당과정

상향 조절된 해당 작용은 고분자 합성, 생체 에너지를 지원하고 산소 가용성에 관계없이 종양이 성장할 수 있는 유연성을 제공하기 때문에 모든 암의 거의 보편적인 특성입니다[26, 27]. 

 

상향 조절된 해당 과정을 지원하기 위해 암세포는 포도당을 지속적으로 흡수하기 위해 포도당 수송체(GLUT)를 과발현합니다. 

정상 세포에 비해 암세포는 세포막에서 10~12배의 GLUT를 발현하여 세포 내에서 더 많은 포도당을 동원하여 생체 에너지 및 생합성 요구를 충족시킵니다[28, 29]. 

따라서, GLUT의 억제는 포도당의 흡수를 차단함으로써 암을 공격하는 매력적인 방법을 나타낼 수 있으며, 이에 따라 해당 작용 플럭스의 감소로 이어져 궁극적으로 세포 성장 억제를 초래할 수 있습니다[30]. 

 

다양한 세포 배양 및 동물 모델에서 포도당 흡수를 억제하여 종양 성장을 감소시키는 다수의 파이토케미컬이 확인되었습니다(표 1). 

 

Apigenin과 hesperetin은 여러 세포주와 생쥐에서 GLUT1의 mRNA와 단백질 발현을 억제하여 성장 지연과 세포 사멸을 유발합니다[31-34]. 

 

Naringenin과 hesperetin은 GLUT4(인슐린 조절 GLUT)의 원형질막으로의 전위를 하향 조절합니다[34,

 

Silibinin과 그 유도체인 dehydrosilybin은 포도당 결합 부위를 직접 차단하여 GLUT4 활성을 억제합니다

 

Galbanic acid 은 HIF1α를 통해 GLUT1의 mRNA 발현을 억제한다[37].

 

바바키닌(bavachinin)은 전사 조절자-HIF1α의 활성을 하향 조절함으로써 전사 및 번역 수준에서 GLUT1과 헥소키나제 2(HK2)를 억제하는 것으로 보고되었습니다[38].

 

세포 내부에 포도당이 들어간 후 속도 제한 효소인 헥소키나아제(HK)는 포도당을 포도당-6-인산(G6P)으로 전환하는 해당 과정의 첫 번째 단계를 촉매합니다. 

후자는 해당 작용 또는 오탄당 인산 경로(PPP)를 통해 추가로 대사되어 각각 ATP와 거대분자를 생성할 수 있습니다(그림 1). 

모든 HK 동형 중에서 HK2는 다양한 종양에서 발현되는 우세한 동형이며 동화 및 이화 경로에서 추가 활용을 위해 세포 내부에 포도당을 가두는 데 핵심적인 역할을 합니다[40, 41]. 

 

Oroxylin A, chrysin, deguelin 및 curcumin은 HK2 발현 및/또는 활성의 하향 조절에 의해 해당 전환율과 종양 세포 증식을 억제합니다(표 1 및 그림 1)[42-46].

 

해당 과정에서 다음 속도 제한 효소는 6-포스포프룩토 1-키나제(PFK1)로, 이는 과당-6-인산(F6P)을 과당-1,6-이인산(FBP)으로 비가역적으로 전환하여 해당 과정에 대한 약속을 보장합니다. 

따라서 PFK를 표적으로 하는 것은 ATP와 젖산 생산을 감소시키는 하류 해당과정을 차단할 수 있습니다

 

레스베라트롤과 베르베린은 PFK1의 발현과 활성을 약화시켜 세포 생존, 증식 및 세포 사멸 유도를 억제합니다[48, 49]. 

 

Epigallocatechin-3-gallate(EGCG)는 mRNA/단백질 발현과 PFK의 활성을 직접적으로 억제하여 세포자멸사를 유도합니다[50].

 

마찬가지로, 해당과정 알돌라제(ALDO), 포스포글리세레이트 뮤타제(PGAM) 및 에놀라제(ENO)의 세 가지 후속 효소에 대해 자연에서 발견되는 식물화학물질을 억제하는 것이 설명되어 있습니다[51-55]. 

ALDO는 FBP를 글리세르알데히드-3-포스페이트(G3P)와 디하이드록시아세톤 포스페이트(DHAP)로 가역적으로 분해합니다. 

 

Vitexin은 항전이성을 나타낼 뿐만 아니라 HIF1α 억제를 통해 ALDOA 및 ENO1의 발현을 감소시킵니다

 

PGAM1은 3PG(3-phosphoglycerate)의 세포 내 수준을 조절하여 해당 과정과 동화 경로를 조정합니다[57,

 

인실리코와시험관 내 연구 에서 EGCG가 PGAM1 활성의 또 다른 강력한 억제제임을 밝혔습니다[62]. 

 

ENO는 해당과정의 보수 단계에서 2-포스포글리세르산(2PG)을 포스포에놀피루브산(PEP)으로 전환합니다. 

ENO1 isozyme은 일부 암 유형에서 자주 상향 조절되는 것으로 보고되었습니다[63, 64]. 

 

갈바닉산과 베르베린은 각각 암세포에서 ENO1/α-Enolase의 mRNA와 단백질 발현을 감소시킨다[37, 65].

 

해당과정의 최종 속도 제한 단계는 PEP를 pyruvate kinase(PK)에 의해 촉매되는 pyruvate로 전환하는 것입니다. 

종양 세포는 pyruvate kinase M2(PKM2 또는 M2-PK)라고 하는 특정 PK 동종효소를 과발현합니다[66, 67]. 

PKM2는 단백질 키나아제 활성, 유전자 전사, 산화환원 균형 및 번역 후 변형과 같은 암에서 해당 작용과 비 해당 작용을 모두 갖는 다기능 효소입니다[68-71]. 

다른 약물 억제에 의한 PKM2의 표적화는 해당과정, 오탄당 인산 경로(PPP), 세린 및 지질 대사의 감소와 관련이 있으며, 그 결과 암세포 증식과 종양 성장도 감소합니다[72, 73]. 

 

커큐민과 레스베라트롤은 포유동물의 라파마이신 표적(mTOR)-HIF1α 경로의 억제를 통해 PKM2 발현을 하향 조절합니다[74, 75]. 

 

시코닌, 아피게닌과 베르베린은 PKM2 활성을 억제하여 해당과정을 감소시키며[76-79],

여기서 아피게닌은 또한 β-카테닌/c-Myc/PTBP1 신호 경로의 차단을 통해 PKM2의 전사를 억제합니다[78]. 

 

해당 분해는 피루브산의 생산으로 끝납니다. 

후자는 젖산 또는 알라닌으로 전환됩니다. 

대안적으로, 피루브산은 아세틸 CoA로의 탈카르복실화 후 미토콘드리아 TCA 회로에 침투될 수 있습니다. 

피루브산이 미토콘드리아로 들어가는 것을 피하기 위해 암세포는 피루브산에 대한 높은 친화성을 특징으로 하는 효소-락트산 탈수소효소 A형(LDHA, LDH M4 또는 LDH5)을 과발현합니다. 

 

Baicalein은 PI3K/Akt/PTEN 신호 캐스케이드의 차단을 통해 LDHA 발현을 억제합니다[81]. 

 

Galloflavin, EGCG, crocetin 및 gossypol은 LDHA 활성을 직접 억제합니다. 

 

모든 경우에 LDHA의 표적화는 해당과정과 세포 증식의 억제를 유도했습니다. 

포도당의 젖산으로의 높은 전환율은 세포 기능에 심각한 결과를 가져오는 세포질의 산성화를 초래할 수 있습니다[86]. 

세포내 젖산을 제거하기 위해 모노카르복실레이트 트랜스포터(MCT)를 과발현합니다. 

젖산의 방출은 전이와 혈관신생을 촉진하고 면역 세포 공격으로부터 종양 세포를 보호합니다[87, 88]. 

MCT의 다른 isoform 중에서 MCT1과 MCT4는 다른 유형의 암에서 높게 발현되는 것으로 밝혀졌습니다. 

종양의 저산소 영역에서 HIF1α의 활성화는 MCT4에 의한 젖산 생산 및 수출 증가를 자극합니다. 

 

세포외 젖산은 MCT1을 통해 다른 암세포 및 암 관련 섬유아세포에 의해 흡수되고 에너지를 생성하기 위한 추가 산화를 위해 다시 피루브산으로 전환됩니다. 

종양 내에서 이러한 종류의 젖산 재활용은 저산소 영역에서 암세포를 위한 포도당을 비축하는 효과적인 메커니즘입니다[90, 91]. 

그러나 MCT1과 MCT4는 둘 다 세포로부터 젖산을 수입할 뿐만 아니라 수출할 수 있으며[92],

MCT1은 주로 세포 내부로 증가된 젖산 수입을 유도합니다. 

 

MCT1 활성은 Silybin(silibinin), naringenin 및 kaempferol과 같은 다양한 기원의 파이토케미컬에 의해 억제됩니다[93, 94]. 

2.2. 오탄당 인산 경로

ATP의 빠른 생성 외에도 암세포 해당 과정은 포도당 탄소를 NADPH+H + 및 리보오스 당(뉴클레오티드의 당 성분) 을 생성하는 주요 동화 경로인 오탄당 인산 경로(PPP)로 전달합니다 [96]. 

NADPH+H +는 지방산 합성에 필요하며 암세포가 직면하는 일반적인 문제인 산화 스트레스를 처리하기 위한 항산화제 역할을 합니다[97]. 

산화적 PPP의 첫 번째 단계에서 해당 중간체인 G6P(glucose-6-phosphate)는 G6PD(glucose-6-phosphate dehydrogenase)에 의해 촉매작용을 받아 비가역적으로 6-phosphogluconolactone으로 전환됩니다[98]. 

 

PPP의 이 헌신적인 단계는 G6PD가 NADPH+H + 뿐만 아니라 생합성 목적을 위한 PPP로의 해당 중간체의 흐름을 결정함으로써 암 성장과 생존에 기여하기 때문에 암세포의 동화작용 억제를 위한 매력적인 대사 표적이 됩니다.생산(산화환원 항상성을 유지하고 산화 스트레스를 방지함). 

 

산화성 PPP(G6PD와 같은)와 관련된 효소의 상향 조절은 예후가 좋지 않은 많은 암 유형에서 보고되었습니다[99, 100]. 

 

PPP의 비산화성 분지에서 일련의 가역적 반응은 해당과정과 PPP를 상황에 따라 연결합니다. 

증식하는 세포의 동화 작용 요구 사항을 충족시키기 위해 해당 G6P와 과당 6-P는 리보스 5-P(R5P)로 전환되는 반면 에너지 고갈/산화 스트레스 동안에는 리보스 5-P(원래 PPP의 산화 분지에서 생성됨)는 리보오스 탄소를 해당과정으로ribose carbons into glycolysis 재침투re-infiltrate하기 위해 G3P 및 과당 6-인산염으로 전환됩니다. 이는 NADPH+H+ 생산을 위한 산화성 PPP에 추가로 활용될 수 있습니다.

 

비산화성 PPP의 핵심 효소는 트랜스알돌라제(TALDO1)와 트랜스케톨라제(TKT)이다[101]. 

TKT의 더 높은 발현은 식도 및 난소암에서 불량한 예후 인자로 보고되었습니다. TKT의 침묵은 식도암 세포의 이동과 침습을 감소시킵니다[102, 103].

 

Genistein은 핵산 생산에 필요한 비산화성 PPP에 포도당 탄소가 결합되는 것을 억제하여 종양 세포 증식을 약화시키는 것으로 나타났습니다[104]. 

 

Polydatin은 유방암에서 G6PD 활성을 억제합니다[105]. 

 

에피카테킨 갈레이트와 레스베라트롤은 인간 대장암에서 G6PD와 TKT라는 두 가지 중요한 효소의 특정 효소 활성을 억제하여 항증식 효과를 나타내는 것으로 설명됩니다[106, 107]. 

 

레스베라트롤에 의한 G6PD 및 TKT 활성 억제는 세포 증식 억제 및 세포자멸사 유도를 초래한다[107]. 

 

Tetrandrine은 TALDO1의 발현을 하향 조절하고 apoptosis를 유도하는 역할을 할 수 있습니다[61]. 

 

뉴클레오티드 생합성을 감소시키는 것 외에도 TKT 및 TALDO를 표적으로 하면 R5P가 해당과정으로 재순환되는 것을 차단할 수 있습니다. 

이것은 충분한 NADPH+H + 합성을 위한 PPP의 산화 암의 재충전을 방지할 수 있으며 , 결과적으로 산화 스트레스의 상승을 초래할 수 있습니다(그림 1) [96].

2.3. 아미노산 대사 표적화

아미노산은 단백 동화 및 이화 대사 경로뿐만 아니라 단백질 합성의 기질입니다. 

암세포는 생체 에너지 및 생합성 요구를 충족시키기 위한 대체 공급원을 제공하는 필수 및 비필수 아미노산에 대한 수요 증가를 나타냅니다. 

따라서 암세포는 아미노산 대사를 유리하게 조절하여 이용 가능한 영양소 조건에 적응시켜 성장과 생존을 지원합니다.

2.3.1. 글루타민분해 및 세린 생합성

포도당 외에, 아미노산 글루타민은 종양에 필요한 두 번째로 중요한 영양소입니다[108]. 

글루타민은 세포 자체에서 비필수 아미노산으로 합성될 수 있지만, 많은 암세포가 외인성 글루타민에 의존하여 성장을 지원하므로 '글루타민 중독'이라고 합니다[109-111]. 

외인성으로 얻은 글루타민은 글루타민을 α-케토글루타레이트(α-KG)를 통해 TCA 순환 중간체를 보충하는 보충대사 중간체로 분해하고 미토콘드리아 대사, ​​아미노산, 핵산 및 세포 분열을 위한 지방산 합성, 글루타티온 합성의 합성 (중요한 ROS 제거제)을 유지하는 과정인 글루타민분해를 겪을 수 있습니다. 

 

형질전환된 포유동물 세포에서 OXPHOS는 정상산소와 저산소 상태 모두에서 ATP의 주요 공급원으로 작용하는 글루타민에서 파생된 TCA 탄소에 의해 구동됩니다[115].

암세포에 의한 증가된 글루타민 흡수는 ASCT2로도 알려진 고친화성 L-글루타민 수송체인 용질 운반체 패밀리 1 구성원 5(SLC1A5)가 잘 연구되었으며 많은 분야에서 상향조절되는 것으로 보고된 아미노산 수송체에 의해 매개됩니다.

 

morin 및 esculetin과 같은 식물 화합물은 쥐의 결장에서 ASCT2의 발현을 억제합니다[25]. 

 

시스플라틴과 함께 레스베라트롤은 인간 간암 세포에서 ASCT2를 하향 조절함으로써 글루타민 흡수 감소에 상승 효과를 나타냅니다[118]. 

 

글루타민은 세포에 들어간 후 먼저 글루타미나아제(GLS)에 의해 글루타메이트로 전환되므로 글루타미나아제는 글루타민분해의 '게이트 키퍼' 효소로 간주됩니다[119, 120]. GLS1

 

Brachyantheraoside A8은 유방암에서 GLS1의 효소 활성을 억제하여 글루타민 대사를 차단합니다[123]. 

 

Physapubescin k는 GLS1 활성과 종양 성장을 모두 억제합니다.

 

반면, 벤세라자이드(HK2 억제제) 및 엘로티닙(EGFR 억제제)과 함께 사용하면 암세포주의 성장에 대해 상승적인 억제 효과를 나타냈다[124, 125]. 

 

글루타민 섭취는 농도 의존적으로 genistein과 daidzein에 의해 크게 제한되어 단백질 합성에 변화를 일으킵니다[126]. 

 

Morin과 esculetin은 결장암에서 GLS1을 하향 조절하여 c-Myc에 의한 글루타민분해를 억제합니다[25]. 

 

그러나, 글루타미나제 억제의 효과는 종양 세포 기원 및 미세 환경과 같은 요인에 크게 의존합니다. 

따라서 종양에서 글루타민 대사를 표적화할 때 이러한 요인들도 고려해야 한다[127]. 

 

글루타민분해에 관여하는 또 다른 효소는 글루타메이트 탈수소효소(GLUD)로, 글루타메이트를 α-케토글루타레이트로 전환하여 TCA 보충에 사용됩니다. 

 

EGCG-글루타메이트 탈수소효소(GLUD) 억제제는 현재 1상 임상 시험에서 대장암 보조 요법으로 평가되고 있다[128]. 

 

글루타민분해는 에너지 생산을 도울 뿐만 아니라 암에 중요한 다양한 생합성 반응을 돕습니다. 

그것의 분명한 중요성 때문에, 글루타민 대사를 표적으로 하는 것은 종양의 성장과 증식에 영향을 미치는 종양의 대체 영양소 공급을 제한하는 데 도움이 될 수 있습니다.

 

글루타민 외에도 세린은 단백질 생합성, 글리신, 시스테인, 인지질, 스핑고리피드, 뉴클레오타이드, 글루타티온 합성 및 NADPH+H + 재생 (하나의 탄소 대사를 통해)을 위해 암세포가 필요로 하는 또 다른 비필수 아미노산입니다 . 129-134]. 

따라서 de novo serine 합성의 억제는 다양한 탈분지 합성 과정을 억제합니다[135, 136]. 

포스포글리세레이트 탈수소효소(PHGDH)는 3PG의 포스포하이드록시피루베이트(3-PPyr)로의 속도 제한 산화를 촉매하는 새로운 세린 생합성의 첫 번째 중요한 효소입니다

PHGDH의 증가된 발현은 많은 암 유형에서 불량한 예후와 관련이 있습니다[137-140]. 

 

익소카르팔락톤 A에 의한 PHGDH의 비경쟁적 억제는 PHGDH 발현이 높은 종양 세포의 증식을 억제합니다

 

PHGDH 억제의 관찰된 세포 결과는 종양 치료에서 세린 대사의 잠재적인 역할을 시사합니다. 

2.4. 지질 대사

특히 지질 대사 및 지방산 합성(FAs)은 막 생합성, 신호 전달, 지질화 반응 및 β-산화를 통한 에너지 재생과 같은 다양한 세포 경로 및 과정에 필요합니다[142]. 

여러 연구에서 새로운 지방산 합성 의 활성화 가 종양 진행 및 암 전이에 기여 한다는 것이 입증되었습니다 [143-145].

 

FAs는 주로 acetyl-CoA와 NADPH+H +를 필요로 합니다. 

 

포도당 외에도 글루타민은 TCA 회로를 통해 또는 α-KG의 환원성 카르복실화를 통해 아세틸-CoA를 생성할 수 있습니다(그림 1). 

 

NADPH+H+는 glutaminolytic malic enzyme reaction과 oxidative PPP에의해서 생성된다. 

 

지방산 합성에 관여하는 첫 번째 효소는 시트르산을 세포질 아세틸-CoA로 전환하여 시트르산을 지질 생합성으로 전달하는 ATP 시트르산 분해효소(ACLY)입니다.

ACLY는 또한 과량의 아세틸 CoA를 제공하여 히스톤 아세틸화를 촉진합니다[146]. 

 

ACLY의 발현과 활성은 다양한 유형의 종양에서 상향 조절되는 것으로 밝혀졌습니다[146, 147]. 

ACLY를 억제하면 결과적으로 시트르산이 지방 생성에 사용되는 것을 우회하고 TCA 회로에서 시트르산 산화를 촉진하여 함께 종양 세포 증식을 억제하고 세포 사멸을 유도합니다[148]. 

Furanodiene은 AMP-activated protein kinase(AMPK) 의존적 방식으로 ACLY 활성을 억제합니다. 

 

독소루비신 내성 세포에서 이러한 억제는 미토콘드리아 기능에 의한 종양 세포 증식을 감소시켰습니다. 

 

지질 합성을 감소시키는 또 다른 전략은 세포질 아세틸-CoA를 말로닐-CoA로 카르복실화하는 FA 내의 아세틸 CoA 카르복실라제(ACC) 속도 조절 효소를 표적화하는 것입니다. 

여러 연구에서 ACC를 표적으로 하는 것이 암세포 증식을 유의하게 감소시키는 것으로 확인되었습니다

 

전립선암에서 실리비닌 치료는 두 가지 모두에서 증식을 감소시키는 놀라운 효능을 보여줍니다.

시험관 내 및 생체 내에서 HIF1α 매개 ACC 발현을 억제합니다[152]. 

 

Demethoxycurcumin(DMC)(천연 커큐민 유도체)과 포몰산은 다양한 암에서 AMPK의 활성화를 통해 ACC 발현과 활성을 현저히 감소시킵니다[153-155]. 

 

FA의 억제와 함께 ACC를 표적으로 하는 것은 지방산의 β-산화를 자극하여 지질 고갈을 유발하여 세포 증식을 더욱 제한합니다[151, 156]. 

 

지방산 합성 효소(FASN)는 아세틸-CoA와 말로닐-CoA를 모두 연결하여 주로 팔미테이트를 생성하는 주요 생합성 효소이며, 이는  de novo에서 생성되는 첫 번째 지방산입니다.

FASN은 유방암, 결장직장암 및 자궁내막암과 같은 다양한 인간 암에서 상향조절되는 것으로 밝혀졌습니다. 

높은 FASN 발현은 또한 불량한 생존과 관련이 있습니다[158, 159].

암에서 지방산 합성과 FASN의 분명한 중요성을 고려할 때, 폐, 유방암, 결장암 및 기타 절제 가능한 암에 대한 FASN 억제제의 효능을 연구하는 여러 임상 시험이 있습니다

 

레스베라트롤(Resveratrol)은 FASN의 발현을 조절하여 지방산 합성을 억제하여 암 줄기 유사 세포에서 세포자멸사를 유도합니다. 

 

Amentoflavone and catechin gallate derivatives 아멘토플라본 및 카테킨 갈레이트 유도체(EGCG, 에피카테킨 갈레이트 및 카테킨 갈레이트 포함)- 또한 생체 내 및 시험관 내 모두 에서 FASN 억제제로서의 효과가 입증되었습니다.[161-166]. 

 

Osthole과 amentaflavone은 HER2를 과발현하는 암세포주에서 FASN과 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 단백질 발현을 하향 조절합니다[166, 167]. 

 

Capsaicin, curcumin, tannic acid and primisterin캡사이신, 커큐민, 탄닌산 및 프리미스테린은 다양한 암에서 FASN 발현과 그 활성을 억제합니다[168-172]. 

EGCG는 동물 모델에서 체중 감소를 유도하지 않으면서 표적 성장 신호를 통해 FASN 활성을 억제하고 유방 종양에서 세포자멸사를 유도하는데, 이는 β-산화 자극으로 인한 FASN 억제제의 사용을 제한한다[173]. 

 

마찬가지로 루테올린, 케르세틴, 캠페롤, 텍시폴린 및 바이칼레인과 같은 여러 플라보노이드가 FASN 활성의 억제제로 확인되었으며 처음 세 가지 화합물이 가장 강력한 효과기입니다[174]. 

 

또 다른 플라보노이드, morin은 malonyl CoA와 acetyl-CoA의 축합을 담당하는 β-ketoacyl synthase(FASN에서 고도로 보존된 도메인)에 결합하여 FASN을 억제하여 지방산 사슬의 연장을 약화시킵니다[175]. 

 

또한, FASN의 억제는 도세탁셀과 젬시타빈에 대한 유방암 및 췌장암 세포의 감수성을 향상시키는 것으로 보고되었다[176, 177]. 

 

최근 베르베린은 대장암에서 SREBP1 조절을 통해 세 가지 중요한 지방생성 효소인 FASN, ACC, ACLY의 발현을 감소시키는 것으로 보고되었다[178].

NADPH+H+는 환원성 지방산 생합성에 필요하기 때문에 PPP의 산화 팔을 억제하면 FA도 억제할 수 있습니다

 

FA 외에도 여러 화합물은 지질 대사의 다른 효소도 표적으로 삼습니다(표 1). 

예를 들어, 아라키돈산의 프로스타글란딘으로의 전환을 촉매하는 사이클로옥시게나제-2(COX-2)는 종양 세포에서 혈관신생, 종양 침습 및 세포자멸사에 대한 저항을 촉진하는 것으로 알려져 있습니다[179, 180]. 

또한 COX-2 의존성 프로스타글란딘은 항원 제시 및 면역 활성화를 억제하여 암세포에 이점을 제공합니다[181]. 

 

Genistein과 ECGC는 세포 사멸을 유도하여 다른 암세포에서 AMPK 경로를 활성화하여 COX-2 발현을 하향 조절합니다. 

Genistein은 5-Flourouracil과 함께 화학 내성 결장암 세포에서 세포 사멸을 유도하는 데 시너지 효과를 나타냅니다

 

 

파이토케미칼의 표적이 되는 신호 전달 경로의 개요.

 

녹색 및 빨간색 화살표는 각각 이펙터 분자의 활성화 및 억제를 나타냅니다.

검은색 화살표는 대사 경로와 관련된 단계를 나타냅니다. 점선 화살표는 여러 단계를 나타냅니다.

 

3.1. 성장 인자 신호

암 대사를 조절하는 주요 신호축은 PI3K/Akt/mTOR,

Ras/MAPK 및 L

KB1/AMPK로

다양한 암에서 자주 돌연변이되는 것으로 관찰된다[9, 186, 187]. 

 

이러한 경로의 다운스트림에서 저산소증 유도성 인자-1α(HIF1-α) 및 Myc와 같은 전사 조절자는 암 대사를 재프로그래밍하는 데 관여하는 핵심 역할을 합니다[188]. 

다양한 치료 전략은 항암 치료를 위한 이러한 신호 전달 경로와 전사 조절자를 표적으로 합니다[189-191].

 

표피 성장 인자 수용체(EGFR)/수용체 티로신 키나제(RTK)의 다운스트림에는 세포 성장과 생존을 촉진하는 PI3K/AKT/mTOR 및 Ras/MAPK와 같은 두 가지 중요한 신호 전달 캐스케이드가 있습니다. 

PI3K는 세포 증식, 침입, 혈관신생, 게놈 안정성 및 영양소 가용성에 대한 반응을 조절하는 Akt를 인산화합니다. 

또한 종양 해당작용의 중요한 동인이기도 합니다[192, 193]. 

 

또한, p-Akt는 성장 신호를 영양소 가용성에 연결하는 대사 통합 지점 역할을 하는 mTOR를 활성화합니다(그림 3). 

mTOR는 HIF1α, Myc 및 SREBP1과 같은 다양한 전사 인자(TF)의 발현을 조절합니다. 

HIF1α는 저산소 상태에서 활성화되고 낮은 산소 공급에서 대사 및 세포 생존의 조절에 중요한 유전자의 발현을 유도합니다. 

 

HIF1α는 GLUT1, HK2, PKM2, LDHA, PDK1을 포함한 여러 해당 유전자의 발현을 조절하며, 이는 PI3K/mTOR 신호 전달의 억제가 해당 과정을 감소시킬 수 있으며,

이는 결과적으로 동화작용에 중요한 해당 중간체, 즉 핵산, 지질의 공급 및 아미노산 합성제한할 수 있음을 시사합니다. [194, 195]. 

 

Myc-단백질 합성 조절인자는 인간 암에서 과발현되는 것으로 밝혀졌습니다[196]. 

그것의 활성화는 pro-proliferative 유전자의 발현을 초래할 뿐만 아니라 게놈 불안정성과 세포 생존을 증가시킵니다[197-199]. 

Myc는 포도당 수송체(GLUT1), 헥소키나제 2(HK2), 포스포프룩토키나제(PFKM), 에놀라제 1(ENO1) 및 젖산 탈수소효소 A(LDHA)와 같은 다운스트림 해당 유전자를 상향 조절합니다[200]. 

 

또 다른 전사 인자인 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)은 스테롤 조절 요소(SRE)에 결합하고 지질 대사에 관여하는 광범위한 유전자를 표적으로 합니다[201]. 

암에서 우세한 isoform인 SREBP1은 FA와 관련된 효소뿐만 아니라 지질 대사(즉, PPP 및 글루타민 대사)와 통합되는 다른 경로의 효소도 조절합니다[202].

 

RTK의 다운스트림 분자 중 Ras(GTPase 계열 구성원)는 세포 증식 신호를 전달하는 것으로 잘 알려져 있습니다[203]. 

Ras-Raf-MEK-MAP 경로라고도 알려진 이 경로는 암세포 대사 조절에 관여하는 다양한 전사 인자의 활성화를 위해 RTK를 통해 세포 핵에 외부 자극을 전달하는 세포 내 단백질 사슬입니다[204 ]. 

Ras의 과활성화는 많은 암 유형에서 증가된 세포 성장 및 생존과 상관관계가 있는 Myc와 같은 TF를 인산화하기 위해 MAPK를 유발합니다[205, 206]. 

 

플로레틴 및 레스베라트롤과 같은 소수의 화합물은 포스파타제 및 텐신 동족체(PI3K의 PTEN-a 음성 조절인자)의 발현 증가를 통해 PI3K 신호전달을 하향 조절하는 것으로 보고되었습니다[207, 208]. 

 

Oroxylin A는 마우스 2분 2 동족체(MDM2)의 PTEN 매개 음성 조절을 유도하고 p53 조절 해당 효소의 발현을 억제하여 항암 효과를 발휘합니다[209]. 

 

Wogonin과 betulinic acid는 PI3K/Akt 신호 전달을 방해하고 HIF1α 유도 해당 유전자의 단백질 발현을 하향 조절합니다[210, 211]. 

베툴린산은 내화학성 세포주에서 항암제 치료에 매우 효과적인 화학감작제인 것으로 보인다[212,

 

Curcumin과 esculetin은 PI3K 경로의 EGFR에 의한 신호전달을 억제하여 세포자살을 유도합니다[. 

 

디오신은 PI3K/Akt/mTOR 경로를 감소시켜 자가포식을 유도하는 것으로 나타났습니다[216]. 

 

Fisetin, paeonol, quercetin 및 silibinin은 둘 다 PI3K/Akt/mTOR 신호 축을 하향 조절하는 것으로 밝혀졌습니다.체외에서 뿐만 아니라 생체 내 모델 [217-220]. 

 

Ruthenium-baicalein 복합체는 Akt/mTOR 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 단백질 발현을 감소시키면서 p53 수준을 상승시켜 이 복합체가 혈관신생을 방지 하고 생체 내 및 시험관 내 모두 에서 p53 의존성 세포자멸사를 겪을 수 있게 합니다 [221]. 

 

Rosmarinic acid와 auraptene은 HIF1α를 하향 조절하고 그 하류에서 조절되는 대사 경로를 통해 암세포의 증식을 억제합니다[222-224]. 

 

Amentoflavone은 SREBP1의 전위를 하향 조절하여 FASN 발현을 억제합니다. 

또한 HER2 종양유전자 및 PI3K/mTOR와 같은 관련 경로를 억제합니다[225]. 

 

Cacalol은 시험관 내에서 [지질 생합성을 억제 하고 생체 내 및Akt/SREBP 경로를 통해 FASN을 하향 조절합니다. 

 

Piperine과 kahweol은 HER2 과발현 세포에서 Akt/mTOR 신호 전달을 방해하여 세포 사멸 유도를 통해 세포 성장을 감소시킴으로써 FASN 활성과 SREBP1c를 억제하는 것으로 보고되었습니다.

 

생강의 활성 성분인 Gingerol은 ERK1/2 및 JNK MAP 키나아제를 억제하고 카스파아제 의존적 세포자멸사를 유도합니다[229]. 

 

Naringenin은 PI3K 및 MAPK 활성화를 억제하여 포도당 흡수를 감소시켜 암세포 증식을 억제합니다[35].

또한 세포 에너지 상태는 신호 전달 경로를 통해 대사를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 

 

AMPK는 변화하는 환경에 대응하여 에너지 상태를 감지합니다. 

STK11에 의해 인코딩된 간 키나제 B1(LKB1), AMP 증가에 대한 반응으로 AMPK를 활성화하는 업스트림 키나아제입니다(그림 3). 

낮은 에너지 수준에서 AMPK는 단백질 합성(mTOR 억제를 통해) 및 FA와 같은 에너지 요구 과정을 억제하는 동시에 해당 분해, 지방산 산화와 같은 ATP 생성 과정을 자극하여 에너지 소비를 제한합니다. 

따라서 APMK는 종양 억제 방식으로 작용하고 그 억제는 암 세포 생존을 촉진하는 mTOR를 증가시킵니다. 

AMPK의 활성화는 ACC의 인산화를 유도하여 말로닐-CoA 수준과 지방 생성을 감소시킵니다[232]. 

활성화된 AMPK는 또한 세포 주기, DNA 복제, 세포 사멸 및 대사와 같은 생물학적 과정을 엄격하게 조절하여 종양 억제 역할을 하는 전사 인자인 p53의 발현을 유도합니다[233]. 

 

p53은 대부분의 인간 암에서 돌연변이되며 그 돌연변이는 해당과정, 글루타민 대사 및 미토콘드리아 대사를 탈조절함으로써 대사 재프로그래밍을 유도하는 것으로 알려져 있습니다[233-236]. 

 

커큐민은 여러 해당 효소의 AMPK 매개 하향 조절을 유도합니다[237]. 

 

Honokiol은 LKB1/AMPK 경로의 활성화를 통해 세포 증식, 침입 및 이동을 억제하여 mTOR 및 그 다운스트림 이펙터 분자(4EBP1 및 pS6K)를 억제하는 효과적인 식물 화합물로 인식되었습니다[238]. 

 

Magnolol, plectranthoic acid, tanshinone IIA, widdrol, cryptotashinone 및 flavokawain B는 여러 암 유형에서 AMPK 경로를 활성화합니다[239-243]. 

 

도세탁셀과 캡사이신의 조합은 AMPK의 활성화와 Akt 및 mTOR 신호축의 억제를 통해 전립선암의 성장을 억제하는 시너지 효과를 보인다[244]. 

 

발암성 신호 전달 캐스케이드를 표적으로 하는 파이토케미칼의 설명된 성장 억제 효과는 함께 이 치료 전략의 높은 항암 잠재력을 확인시켜줍니다. 모든 파이토케미컬과 그 작용 방식은 표 1에 요약되어 있습니다.

 

암 대사를 조절하는 또 다른 신호전달은 Wingless(Wnt)/β-카테닌 신호전달이며, 이는 세포 운명 결정, 증식, 분화 및 암을 포함한 다양한 병리학적 과정에서 역할을 하는 진화적으로 보존된 경로입니다[245, 246]. 

돌연변이/후성적 변화로 인한 비정상적인 Wnt 신호전달은 결장 직장암, 유방암, 간세포암종, 백혈병 등과 같은 많은 유형의 암에서 보고되었습니다[247-251]. 

Wnt 신호 전달의 조절은 암 줄기 세포, 종양 미세 환경 및 항암 면역 반응과 관련이 있습니다[252, 253]. 

최근에는 종양의 대사 재프로그래밍과 관련되어 해당과정, 글루타민분해 및 지방 생성과 같은 다양한 대사 경로를 변경합니다[254, 255].

 

β-카테닌은 대사 효소(예: PDK1, MCT1, COX2)의 발현을 직접 상향조절하거나 대사 조절제(예: c-Myc, c-jun)를 통해 상향조절할 수 있습니다. 이들은 해당과정(GLUT1, PDH, PFK1, HK2, PKM2를 통해) 및 글루타민분해(ASCT2를 통해) 촉진합니다.

 

비표준 Wnt 신호전달은 PI3K/Akt 경로를 통해 세포 대사를 조절하여 mTOR를 활성화하여 다양한 대사 경로에 추가로 영향을 줄 수 있습니다(그림 3)[256]. 

Wnt 신호 전달은 또한 PDK1과 같은 다양한 효소의 상향 조절을 통해 미토콘드리아 호흡을 호기성 해당 작용으로 전환함으로써 대사 가소성을 촉진하는 것으로 알려져 있으며 이는 Warburg 효과를 촉진하는 TCA 및 MCT1으로 피루브산의 접근을 방지합니다[257].

 

많은 천연 화합물이 Wnt 신호 전달을 표적으로 하는 것으로 밝혀졌습니다. 

생체 내 및 시험관 내 연구에 따르면 Physalis peruviana-유도된 Physalis peruviana-Derived 4-Hydroxywithanolide E-a natural withanolide and umbelliprenin은 Wnt-2, β-카테닌, GSK-3β, p-GSK-3β의 단백질 발현을 감소시켜 Wnt 신호 전달을 변경합니다.

 

Survivin 및 c-myc. 또한 결장직장암과 위암에서 각각 β-카테닌이 핵으로 이동하는 것을 억제합니다[258]. 

실리비닌은 또한 결장직장암에서 β-카테닌 수준과 핵 내부의 전위를 억제합니다[259]. 

 

Genistein, kaempferol, isorhamnetin 및 baicalein과 같은 플라보노이드(표 1)는 결장암 및 신장암에서 β-카테닌의 발현 및 공통 DNA와의 결합을 감소시켜 Wnt/β-카테닌 신호전달을 억제합니다[260]. 

 

베르베린은 SREBP1을 통해 지방 생성 효소 FASN, ACC, ACLY 및 지방 생성을 감소시켜 결장암에서 β-카테닌 수준(Wnt 경로)을 억제합니다

 

Wnt 경로는 암에서의 다기능적 역할로 인해 좋은 치료 표적이 되는 반면, 대사 재프로그래밍에 대한 심층적인 분자 이해는 암 치료에서 이 경로의 임상적 의미를 확장할 것입니다. 

식물성 화합물의 임상적 관련성

Curcumin- 중국과 인도 약에서 전통적으로 사용되는 향신료인 강황에서 추출한 항암 화합물 [262]. 

한 연구에 따르면 대장암 환자에게 커큐민을 투여하면(360mg/하루 3회) 체중이 증가하고 p53 발현이 증가하며 TNF-알파 수치가 감소합니다[263]. 

커큐민의 임상적 번역은 부적절한 대사, 열악한 흡수 및 전신 생체이용률로 인해 상당히 방해를 받았으며, 순환에서 검출 가능한 수준으로 유리 커큐민의 높은 경구 소비(최대 8-10g/일)를 요구합니다[264].

 

커큐민은 또한 일부 항암제(예: 젬시타빈, 파클리탁셀, 5-플루오로우라실 및 독소루비신) 및 다른 천연 화합물(예: 레스베라트롤, 호노키올, 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 리코칼콘 및 오메가-3)과 조합하여 시너지 효과를 나타냅니다. [265-267].

 

커큐민은 또한 후추( 활성 성분으로 피페린) 생체 이용률을 최대 2000%까지 향상시킵니다[268]. 

 

EGCG는 전 세계적으로 널리 소비되는 음료인 녹차에서 발견되는 강력한 항산화제입니다. 

또한 항암 활성과 전암성 병변 치료에 대한 효과에 대해 연구되었습니다. 

전립선암 발병에 대한 EGCG의 효과를 결정하기 위한 연구에서 600mg/day로 치료받은 피험자는 위약(30%)에 비해 전립선암 발병률(3%)이 감소한 것으로 나타났습니다[269]. 

 

제니스테인은 또한 유방암(NCT00244933, NCT00290758), 전립선암(NCT00058266, NCT01126879) 및 췌장암(NCT00376948) 치료에 있어 고무적인 항암 효과를 보여주었습니다. 

 

I상 임상 연구에서 Camptothecin(천연 알칼로이드)의 (S)-camptothecin 및 20-(S)-9-nitrocamptothecin-유도체는 난치성 유방암, 전립선암 및 흑색종 환자의 수에서 항종양 효과를 나타냈습니다[270 ]. 

 

리코펜은 다양한 과일에 붉은색을 띠는 천연 항산화제이며 토마토에서 풍부하게 발견됩니다. 

II상 무작위 임상 시험에서 근치적 전립선 절제술 전에 리코펜을 보충하면 전립선암의 성장이 감소할 수 있음이 시사되었습니다(NCT00450749). 

 

암을 표적으로 하는 파이토케미컬은 상대적으로 적은 수의 파이토화합물(파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴)이 임상에서 사용하도록 승인되었기 때문에 아직 초기 단계에 있습니다. 

 

안정한 합성 유사체, 화학적으로 변형된 유도체, 미셀, 리포솜 접합체, 인지질 복합체, 보조제, 나노 입자를 사용하는 물질로 약물 코팅의 사용은 혈액 내 화합물의 안정성과 가용성을 향상시키는 몇 가지 방법입니다