플라보노이드 및 비-플라보노이드 화합물에 의한 다제내성 완화-유방암, 폐암, 결장직장암 및 전립선암

 

 

https://www.mdpi.com/1422-0067/21/2/401/htm

Alleviation of Multidrug Resistance by Flavonoid and Non-Flavonoid Compounds in Breast, Lung, Colorectal and Prostate Cancer

Alleviation of Multidrug Resistance by Flavonoid and Non-Flavonoid Compounds in Breast, Lung, Colorectal and Prostate Cancer

 

Mechanisms of multidrug resistance in cancer.

 

Summary of in vitro experiments.

Compound    Type of CancerCell Line                 Treatment/Duration           Mechanisms of Overcoming MDR

Flavonoid Compounds
Apigenin	Prostate	CD44+ PC3 cells	15 μM apigenin + 7.5 μM CDPP, 48 h	↓ Bcl-2, ↓ sharpin, ↓ survivin, ↑ caspase 8, ↑ APAF-1, ↑ p53 mRNA, ↓ NF-κB, ↑ p21, ↓ CDK-2, ↓ CDK-4, ↓ CDK-6	[188]
Wogonin	Lung	A549 cell line	10 μM wagonin + TRAIL (5–20 ng/mL), 24 h	↑ apoptosis, ↓ cFLIPL, ↓ XIAP, ↓ cIAP-1, ↓ IAP-2	[41]
Luteolin	Breast	ABCG2 expressing MCF-7 cells mitoxantrone resistant	12.5–100 μM luteolin + 1 μM mitoxantrone, 4 h	↑ ROS, ↑ DNA damage, ↓ NF-κB ↓ cIAP-1, ↓ survivin, ↓ XIAP ↑ ATR-CHk2-p53	[189]
	Breast	MDA-MB 231 cells DOX resistant	5–20 μM luteolin + 0.08–20 mM DOX, 24 h	↓ Nrf2	[191]
	Lung	A549 cells	Pre-treatment (24 h) with 5 μM luteolin before DOX (0–3 μg/mL), OX (0–100 μM), bleomycin (0–100 μM), 48 h	↓ Nrf2	[190]
Quercetin	Breast	DOX resistant MCF-7 cells	2.5 μg/mL DOX, 0.5 μg/mL PTX, 0.5 μg/mL VCR + 0.5. μg/ml quercetin - 24 h	↓ P-gp, ↓ YB-1 nuclear protein translocation, ↓ BCSCs phenotype CD44+/CD24−/low, ↑ apoptosis, cell cycle arrest	[192]
	Colorectal	VCR resistant Caco-2 cells	0.5–200 μM quercetin, 24 h	↓ P-gp	[193]
	Colorectal	Caco-2 cells	20 μM cimetidine + 100 μM quercetin, 4 h	↓ P-gp	[194]
Fisetin	Colorectal	OX-resistant LoVo cells CPT11-resistant LoVo cells	0 μM, 40 μM, 80 μM fisetin, 24 h	↑ apoptosis, ↑ cytochrome C release, ↓ IGF-1R and AKT phosphorylation levels	[196]
Naringenin	Breast	Daunomycin resistant MCF-7 cells	9 × 10−8 M– 7.2 × 10−5 M daunomycin + 50 μM naringenin, 72 h	↓ P-gp	[195]
Hesperitin glycoside (hesperidin)	Breast	MCF-7 DOX resistant cells	0.5–3.5 μM/L hesperidin + 35–233 nM/L DOX, 24 h	↓ P-gp	[197]
	Colorectal	Coco-2 cells overexpressing P-gp	32 μM hesperidin, 24 h	↓ P-gp	[198]
Catechin	Breast	MDA-MDB-231 CDPP resistant cells	5, 10, 20, 40 μM C + 10 μM CDPP, 6 h	↓ ATR-Chk1 pathway	[199]
EGCG	Breast	Tamoxifen-resistant MCF-7	Nrf2-RNA transfection, 48 h + 50/100 μM EGCG, 24 h	↓ Nrf2 signaling pathway	[202]
	Colorectal	HCT-116 DLD1 cells	50 μM EGCG + 0–30 μM 5-FU, 24 h	↓ GRP78/ NF-κB/miR-155-5p/MDR1 pathway	[203]
	Prostate	PC3, LAPC4 cells	40 μM EGCG + 5 μM quercetin + 5 nM DOC, 24/48 h	↓ CD44+/CD24− cells, ↓ MRP1, ↓ PI3K/AKT/ STAT3	[204]
	Lung	A549/H460 CDPP resistant cells	80 μM EGCG + 0–30 μM CDPP, 24 h	↓ Axl, Tyro3	[205]
Genistein	Breast	MCF-7 DOX resistant cells	0–120 μmol/L genistein + 0.7–70 μM DOX, 48 h	↓ HER 2/neu, ↑ apoptosis	[206]
	Prostate Lung	PC-3 cells H460 cells	pre-treatment with 15–30 μmol/L genistein, 24 h 1–2 nM DOC/100 nM/L cisplatin, 48 h	↑ apoptosis, ↓ NF-κB	[207]
Daidzein	Breast	MCF-7/ MDA-MB 231 cells	pre-treatment with 10 μM daidzein, 24 h before administration of 0–10 mM DOX/ mitoxantrone	↓ MRP1/2,↓BCRP	[208]
NON-FLAVONOID COMPOUNDS
Resveratrol	Breast	MCF-7 cells	100 µM RES + 20 nM rapamycin, 24 h	↓ mTOR, ↓ AKT, ↑ autophagy	[209]
	Breast	DOX resistant MCF-7	4–16 µM RES + 4–64 µM DOX, 24 h	↓ P-gp	[210]
	Breast	SK-BR-3, MCF7, MDA-MB-231, T47D cells	15 µM RES + 1 nM DOC	↓ HER2-AKT axis	[214]
	Lung	NCI-H460 cells	0–20 µg/mL RES + 0–10 µg/mL PTX, 24 h	↓ P-gp, MRP2, BCRP	[211]
	Lung	GF resistant NSCLC- PC9	1–20 µM GF + 5–160 µM RES	↑ apoptosis, ↑ senescence	[213]
	Colorectal	HCT 116, HT-29 cells	0.3 µM DOX + 100 µM RES	↓ P-gp, ↑ Bax, cell cycle arrest	[212]
Honokiol	Breast	MCF-7/DOX, MDA-MB-231	200 µL polymeric micelles with 1 mg PTX + 0.5 mg/L HNK, 24/36 h	↓ P-gp, ↑ plasma fluidity	[43]
	Colorectal	HCT-116 cells	0–50 μM HNK + 0–5 Gy γ-radiation, 24/48 h	↑ apoptosis, ↓ cyclin A1, D1	[215]
Secoisolarici resinol	Breast	MDA-MB-231, SKBR3 cells	25–50 µM SECO, 25–50 µM ENL, 20 nM DOX, 1 nM DOC, 1000 nM CAB, 72 h	↓ FAS	[47]
Schizandrin A	Colorectal	5-FU resistant HCT116, SW-480	0–8 µM 5-FU + 0–40 µM SchA, 48 h	↑ mir-195	[48]
Silybin	Breast	MDA-MB 435 DOX resistant cell line MCF-7 PTX resistant cell line	200–600 μM silybin + 0–35 μg/mL DOX/250 nM PTX, 24 h	↓ STAT3, ERK, AKT	[46]
Gallic acid	Lung	SCLC H446 cells	2–12 µg/mL gallic acid + 3.12–50 µg/mL CDPP	↑ apoptosis, MMP disruption ↑ Bax, ↑ APAF1, ↑ p53, ↑ DIABLO, ↓ XIAP	[219]
	Breast	MCF-7/DOX cells MCF-7/DOX500	30–120 µM gallic acid + 5–20 µM EGCG, 24 h	↓ MMP-2/ MMP-9	[220]
	Lung	HCC827, H1650, H1975, H358, H1666 cells TKI resistant	20–100 µM gallic acid + 0.1–5 µM GF, 5 days	↓ Src-STAT3, ↑ apoptosis	[221]
Cinnamic acid	Lung	Chemoresistant H1299-derived stem-like cells	1–32 mM cinnamic acid; 4 mM cinnamic acid + 4–32 µM PTX/ 4–32 μg/mL CDPP, 24 h	↑ differentiation into CD33 negative cells; ↓chemoresistance to cisplatin and PTX	[227]
Caffeic acid/ ferulic acid	Colorectal	HCT-8 cells	Pre-treatment - 0.5–1 mg/mL BPIS (12 h) before 1000–6000 µM 5-FU, 50–400 µM OX, 25–125 µM VCR	↓ P-gp, MRP1, BCRP	[222]
Caffeic acid phenethyl ester (CAPE)	Breast	MDA-MB-231 cells	10–40 µM CAPE, 4.5 days	↓ CD44 cells, ↓ progenitor formation	[223]
	Breast	MDA-MB-231, T47D cells	Pretreatment with 1 µM CAPE (72 h) before irradiation (2–8 Gy)	↑ DNA damage	[224]
	Lung	A549 cells	10, 50 µM CAPE 10 µM DOX, 24 h	↑ chemosensitivity to DOX, ↓ claudin -2	[226]
Ellagic acid	Colorectal	SW480, Colo 320DM, HT-29 cells	5–25 µM 5-FU + 2–25 µM ellagic acid	↑ Bax/Bcl-2 ratio, ↑ caspase-3 ↓ mitochondrial potential	[217]
Sanguiin-H6	Breast	DOX resistant MCF-7	0–313 µM sanguiin-H6, 48 h	↓ ABC transporters	[218]
Non-Flavonoid Compounds
Curcumin	Colorectal	OX-resistant HTOXAR3, LoVOXAR3 DLDOXAR3	5–10 μM curcumin + 10–30 μM OX, – 24 h	↓NF-κB signaling cascade, ↓ CXCL8, CXCL1, CXCL2	[230]
	Colorectal	VCR resistant HCT8/VCR	6.25–100 μM curcumin + 0.5 μg/l VCR, 48 h	↓ P-gp	[228]
	Colorectal	5-FU and OX resistant HCT-116, SW-620	100 nM CDF	↓ miR-21	[232]
	Lung	A549-CDPP resistant	20 μg/mL CDDP + 10 μM curcumin, 24 h	↓ autophagy, ↓ Nrf2 activation	[233]
	Lung	A549/DOX cells, P-gp overexpressing DOX resistant overexpressing	Nanomicelles with 1–30 μg/mL DOX + curcumin (1.6 times concentration of DOX), 72 h	↑ sensitivity to DOX, ↑ cellular uptake	[234]
	Lung	CDPP resistant A549 cells	5–20 μM curcumin + 1.5 μg/mL CDPP	↑ apoptosis, ↓ HIF-1α	[235]
	Breast	Tamoxifen resistant MCF-7/LCC2, MCF-7/LCC9	30 μM curcumin, 24 h	↓ mTOR, ↓ EZH2	[236]
	Breast	MCF-7, MDA-MB-231, SK-BR-3 cells	10 μM curcumin 6 h before 5-FU (10 μM)	↓ NF-κB signaling cascade	[231]
	Breast	DOX resistant MCF-7 cells	0–20 mM curcumin + 0–4 mΜ EGCG	↓ Bcl-2, ↓ survivin, ↑ caspase 7, 9	[238]
	Breast	MDA-MB-231, MDA-MB-468, SK-BR-3, MCF-7 cells	30 μM curcumin and/or 1 μM trans retinoic acid, 48 h	↑ sensitivity to retinoic acid ↓ FBAP5, PPARβ/δ	[237]
Gingerol	Prostate	DOC resistant PC3	100 µM 6-gingerol + 100 µM 10-gingerol	↓ MRP1, ↓GST	[51]
	Breast	cyclophosphamide, 5-5-FU, DOX resistant MCF-7	50–250 µM 6-gingerol	↓ Wnt/β-catenin, ↓ GSK3	[239]

Legend: 5-FU—5-fluorouracil, CDF—difluorinated curcumin, ↓—downregulation, ↑—upregulation, m-TOR—mammalian target of rapamycin, EZH2—enhancer of zeste homolog 2, CDPP—cisplatin, Nrf2—erythroid 2-related factor 2, DOX—doxorubicin (adriamycin), EGCG—epigallocatechingallate, Bcl-2—Bcl-lymphoma 2, Bax—Bcl-2-like protein 4, MRP1/2—multidrugresistance associated protein 1/2, GST—gluthatione-S transferase, GSK3—glycogen synthase kinase 3, AKT—protein kinase B, RES—resveratrol, P-gp—P-glycoprotein (MDR1), PTX—paclitaxel, BCRP—breast cancer resistant protein, GF—gefitinib, HER-2—human epidermal growth factor 2, HNK—honokiol, MMP—mitochondrial membrane potential, APAF1—apoptotic protease activating factor 1, DIABLO—second mitochondria-derived activator of caspases, XIAP—inhibitor of apoptosis protein 3, MMP-2/MMP-9—metalloproteinase, TKI—tyrosine kinase inhibitors (gefitinib), SChA—schizandrin A, SECO—secoisolariciresinol, ENL—enterolactone, DOC—docetaxel, CAB—carboplatin, FAS—fatty acid synthase, CSC—cancer stem cells, OX—oxalipaltin, VCR—vincristine, FBAP5—fatty acid-binding protein 5, PPARβ/δ—peroxisome proliferator-activated receptor β/δ, HIF-1α—hypoxia-inducible factor 1 alpha, NSCLC—non-small cell lung cancer, EMT—epithelial to mesenchymal transition, CREB -1—element binding protein-1, STAT3—signal transducer and activator of transcription 3, ERK—extracellular-signal regulated kinase, EGFR—epidermal growth factor receptor, CDK—cyclin-dependent kinase, IAP—inhibitors of apoptosis proteins, cFLIPL—regulator of caspase-8 activation, ATR—protein kinase, p-53—cellular tumor antigen, Chk1/2—Check point kinase 1/2, ROS—reactive oxygen species, YB-1—Y-box binding protein, CPT11—irinotecan, PI3K/AKT—phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B, JNK—c-Jun N-terminal kinase, GRP78—glucose regulated protein, Axl, Tyro3—receptors for tyrosine kinase, TRAIL—TNF-related apoptosis-inducing ligand, NA—not applicable, C—catechin, Nf-kb—nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, IGF-1R—insulin growth factor, EGCG—epigallocatechingallate, Her2/neu—receptor tyrosine-proteinkinase erB-2, XIAP—inhibitor of apoptosis protein 3, Src- proto-oncogene tyrosine-protein kinase, BPIS—bound polyphenols of inner shell from foxtail millet bran, CAPE—caffeic acid phenethyl ester, ABC—ATP-binding cassette transporter proteins.

 

Summary of in vivo and clinical experiments.

Compound        Type of CancerModel System    Dosesand Duration of Administration   Mechanisms of Overcoming MDRReference

Flavonoid Compounds
Quercetin	Breast	Female Sprague–Dawley rats	1.5, 7.5, 10 mg/kg quercetin p.o. + 10 mg/kg tamoxifen p.o.	↓ P-gp, ↓ MRP2, ↓ BCPR, ↓ CYP3A4	[257]
	Breast	Xenograft BALB/c nude mouse model for MCF-7 DOX resistant cells	5 mg/kg BNDQ i.v. 20 days, every three days	↓ P-gp	[258]
Wogonin	Lung	Xenograft mouse model for A549 cells	3 mg/kg TRAIL i.p. + 100 mg/kg wogonin i.p. 3 times/week, 28 days	↑ ROS, ↑ apoptosis, ↓ cFLIPL, ↓ XIAP, ↓ cIAP-1, ↓ IAP-2	[41]
Fisetin	Colorectal	Xenograft nude mouse model for Lovo OX/irinotecan resistant cells	400 mg/kg/day fisetin and 800 mg/kg/day fisetin p.o., 4 weeks	↑ apoptosis, ↑ cytochrome C release, ↓ IGF1R/AKT, ↓ tumor volumes	[196]
Luteolin	Lung	Xenograft BALB/c nude mouse model for NCI-H1975 erlotinib resistant cells	10/30 mg/kg/day luteolin i.p. + 100 mg/kg/day erlotinib i.p. + 2 mg/kg/day CDPP i.p., 15 days	↓ tumor volumes, ↓ EGFR, ↓ PI3K/AKT mTOR ↑ apoptosis	[259]
Genistein	Lung	Xenograft mouse models for A549 cells	5 mg/kg CDPP i.p., day one + 800 μg/kg genistein p.o., 5 days, 5 mg/kg CDPP i.p. day one + 500 μg/kg genistein p.o., 4 days, every 7 days for 21 days	↓ tumor volumes, ↓ PI3/AKT	[262]
	Lung	Xenograft BALB/c mouse models for H1975 cells	50 mg/kg GF p.o. + 100 mg/kg genistein p.o., 5 weeks	↓ EGFR, ↓ mTOR, ↑ caspase -3	[263]
EGCG	Breast	Xenograft BALB/c mouse models for breast 4T1 cancer cells	EGCG 30 mg/kg/day i.v. + PTX 10 mg/kg i.v., every two days, 24 days	↑ apoptosis, ↓ GRP78, ↓ JNK phosphorylation	[260]
	Breast	Female Sprague–Dawley rats treated with DMBA	5 mg/kg PTX i.p. + 10 mg/kg EGCG i.p., twice/week, 4 weeks	↓ CD44 cells, ↓ VEGF, ↓ MMP-2, ↑ caspase-3	[261]
Non-Flavonoid Compounds
Resveratrol	Breast	Xenograft BALB/c mouse model for MCF-7/Adr resistant cells	Liposomes with 8 mg/kg PTX + 20 mg/kg RES i.v., every two days, 14 days	↑ cellular uptake of PTX, ↓ P-gp	[264]
	Colorectal	Xenograft BALB/c nude mouse model for HCT-116 cells	100 mg/kg RES + 10 mg/kg OX i.v. every day, 14 days	↑ miR-34c	[265]
	Lung	Xenograft BALB/c mouse model (females) for SPC-A-1/CDDP cells	1 g/kg/day RES p.o., 3 g/kg/day RES p.o., 28 days	↓ survivin, ↑ apoptosis (caspase 3)	[266]
Caffeic acid phenethyl exter (CAPE)	Breast	Xenograft Ncr-nu/nu mouse models for MCF-7, MDA-MB-213 cells	10, 50, 250 nmol/mouse CAPE p.o., every day, 60 days	↓ NF-κB, ↓ EGFR, IFGR, ↓ MDR1	[267]
Podophyllotoxin (PPT)	Breast and prostate	Xenograft BALB/c and NOD-SCID mouse models EMT6/AR1 (breast), PC3 (prostate) cells	12 mg/kg DOC i.v., every 4 days, 8 days; 5 mg/kg CBZ i.v., every 4 days, 8 days; 180 mg/kg PPT NPs i.v. every 4 days, 8 days	↓ P-gp, ↑ cellular uptake of chemotherapeutic agents	[44]
Deoxypodophyllotoxin (DPPT)	Breast	Xenograft mouse model MCF-7 DOX resistant cells	1.25 mg/kg DPPT i.v. + 12.5 mg/kg PTX i.v. every 3 days, 10 days	efflux transport	[45]
Silybin	Breast	Xenograft mouse model (females) for MDA-MB-231 cells	1.5 mg/kg nanosystems − 75 μg/mg DOX + 120 μg/mg PTX + 90 μg/mg silybin i.v. every 4 days, 30 days	P-gp	[268]
Curcumin	Colorectal	HCT-116 cells in orthotopic mouse model	1 g/kg curcumin by gavage, daily + 60 mg/kg capecitabine by gavage, twice weekly, 4 weeks	↓ NF-κB, ↓MMP-2, ↓ CXCR4, ↓ COX-2, ↓ ICAM-1, ↓VEGF	[269]
	Colorectal	Swiss albino rats with N-Nitroso N-methyl urea–induced carcinogenesis	Pre-treatment with curcumin 50 mg/kg p.o. for one week before administration of irinotecan 30 μg/mL i.v.	↓ P-gp, ↑ sensitivity of cancer cells to irinotecan	[270]
	Colorectal	Xenograft mouse model (6–8 weeks, females) for HCT-116 cells	1.13% Meriva (equivalent to 0.2% curcuminoids) p.o. + 7.5 mg/kg OX i.v. daily, 21 days	↓ cancer stem cells, ↓ DNA damage repair	[271]
	Prostate	Xenograft BALB/c mouse model for PC3 cells	NPs with 5 mg/kg DOC + 10 mg/kg curcumin i.v. daily, 21 days	↑ intracellular accumulation of DOC	[272]
	Prostate	Xenograft nu/nu mouse models (males, 5–6 weeks old) for PC-3A cells	NP with 6 mg/kg DOX + 24 mg/kg curcumin i.v. twice every three days, 4 weeks	↓ MDR, MRP	[273]
	Prostate	Xenograft mouse model for PC3 cells (nude mice)	5 mg/kg curcumin p.o. daily, 4 weeks + 160 mg/kg gemcitabine i.p. every 7 days, 21 days + 3 Gy radiation days 4, 6, 10 for 21 days	↓ MDM2	[274]
	Lung	Xenograft mouse model for A549 cells	200 mg/kg/day PS + 500 mg/kg/day curcumin p.o., 36 days	↑ pharmacokinetics ↑ accumulation in cancer tissue, ↓ P-gp, ↓ MRP1/2	[275]
	Breast	Xenograft BALB/c mouse model (6–8 weeks) for MCF-7 cell lines	NPs with Tf-PEG-CUR/DOX—50 mg/kg CUR/DOX i.v. once/week, 7 weeks	↑ cellular uptake of DOX	[276]
	Prostate	CRPC patients, non-randomized open-label phase II trial (n = 30)	75 mg/m2 DOC i.v. day 1 every 21 days for 6 cycles + 8 mg dexamethasone p.o. 12 h, 3 h and 1 h before DOC administration + 5 mg prednisone p.o. twice/day starting on day 1 + 6000 mg curcumin p.o. 7 days in each cycle	↓ PSA (50% of patients), ↓ NSE (30% of patients), suggested mechanisms: ↓ NF-κB, ↓ AR, ↓ VEGFR, ↓ MDR1B	[277]
	Breast	Advanced-metastatic breast cancer patients, single institution open-label phase I trials (n = 13)	100 mg/m2 DOC i.v. day 1 of each 3 weeks cycle for 6 cycles + 450 mg curcumin p.o. 7 days consecutive for each cycle + 50 mg methylprednisolone 2 days before and after chemotherapy	↓ CEA, ↓ VEGF suggested mechanisms: ↓ P-gp	[278]

Legend—↓—downregulation, ↑—upregulation, COX-2—cicloxygenase 2, MMP-2—metalloproteinase, ICAM-1—intercellular adhesion molecule 1, CXCR4 chemokine receptor type 4, VEGF—vascular endothelial growth factor, DOC—docetaxel, P-gp—P-glycoprotein (MDR1), PS—phospho-sulindac, MRP1/2—multidrugresistance associated protein 1/2, Meriva—turmeric/phospholipid formulation, MDM2—mouse double minute 2 homolog, DOX—doxorubicin (adryamicin), Tf-PEG-CUR—transferrin-poly(ethylene glycol)-curcumin, PTX—paclitaxel, EGFR—epidermal growth factor receptor, EGR-1—early growth response protein 1, MDR—multidrug resistance, CBZ—cabazitaxel, CYP3A4—cytochrome P450 3A4, AKT—protein kinase B, XIAP—inhibitor of apoptosis protein 3, BCRP—breast cancer resistance protein, IGF-1R—insulin growth factor 1 receptor, IAP—inhibitors of apoptosis proteins, cFLIPL—regulator of caspase-8 activation, GRP78—glucose regulated protein, PI3K/AKT—phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B, AR—androgen receptor, mTOR—mammalian target of rapamycin, NSCLC—non-small cell lung cancer, p.o.—oral administration, i.v.—intravenous administration, i.p.—intraperitoneal administration, BNDQ—quercetin and doxorubicin co-encapsulated biotin receptor-targeting nanoparticles, NPs—nanoparticles, CRPC—castration-resistant prostate cancer, CgA—chromogranin, NSE—neuron-specific enolase, DMBA—7,12-dimethylbenz[a]anthracene, OX—oxaliplatin, CDPP—cisplatin, GF—gefitinib, RES—resveratrol, PPTNPs—podophyllotoxin nanoparticles, CEA—carcioembryonic antigen, TRAIL—TNF-related apoptosis-inducing ligand, ROS—reactive oxygen species, JNK—c-Jun N-terminal kinase, RES—resveratrol, CAPE—caffeic acid phenethyl ester, Nf-kb- nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, DPPT—deoxypodophyllotoxin, PSA—prostate serum antigen.

 

폴리페놀의 생체이용률 및 독성

여러 연구에서 일부 식물 폴리페놀이 유방, 결장직장, 폐, 전립선에서 다중 약물 내성을 극복하는 데 유익한 효과가 있음을 보여주었지만 대부분의 연구는 시험관 내(세포주) 및 생체 내(동물) 모델만을 사용하여 수행되었습니다. 

그러나 내화학성을 극복하기 위한 폴리페놀의 임상 연구에 대한 데이터는 부족합니다. 

폴리페놀의 생체이용률은 (i) 화학 구조, (ii) 식품/약용 식물 매트릭스로부터의 유리, ( iii) 위장관 흡수, (iv) 장내 미생물총, 간, 장세포에 의한 대사, (v) 혈장 수송, 혈장 농도, (vi) 분포 및 제거 [ 40 , 279, 280 , 281 ]. 

 

폴리페놀의 생체 이용률은 낮은 흡수, 광범위한 생체 변형 및 신체로부터의 빠른 제거로 인해 상대적으로 낮습니다[ 281 ]. 

여전히, 폴리페놀 대사산물(장내 미생물총 또는 간에서 생성됨)은 폴리페놀 치료 효과에 대한 책임이 있는 모 화합물에 비해 더 높은 혈장 농도에 도달합니다. 

유로리틴(엘라지탄닌 대사 산물), 엔테로락톤 및 엔테로디올(리그난 대사 산물), 에쿠올(이소플라본 대사 산물)과 같은 여러 폴리페놀 대사 산물은 유방암, 전립선암 또는 결장직장암에서 화학 예방적 역할을 보여주었습니다[ 282 , 283]. 

 

실험실 실험의 유망한 결과에도 불구하고 임상 시험에 적용하는 것은 해당 연구에서 사용되는 더 높은 농도로 인해 어려움을 나타낼 수 있습니다. 

그럼에도 불구하고 여러 임상 연구에서 다양한 유형의 고형 종양에 대한 폴리페놀의 효율성을 검증했습니다[ 284 , 285 , 286 ]. 

 

규칙적인 세포증식억제제의 투여는 골수 변형(백혈구감소증, 혈소판감소증, 빈혈), 메스꺼움, 구토, 탈모, 약물유출, 간독성 또는 심장 독성과 같은 심각한 부작용과 상관관계가 있습니다[ 287 , 288 ]. 

반대로 폴리페놀의 독성이 크게 감소하고 부작용으로 변비/설사, 구강 건조 또는 헛배 부름이 나타날 수 있습니다.289 ]. 

 

예를 들어, 결장직장암 및 간 환자에서 FOLFOX(5-fluorouracil, oxaliplatin, folinic acid) 화학 요법(2주 주기에서 최대 12주기까지) 전 7일 동안 커큐민(0.5, 1, 2g)의 연관성 전이, 여러 부작용으로 이어졌습니다. 

커큐민 사용과 관련된 가장 흔한 부작용(FOLFOX 제외)은 변비, 구강 건조 및 헛배 부름이었습니다. 

한 환자는 커큐민으로 인한 심한 설사를 보고했습니다. curcumin 용량을 2g에서 1g으로 변경하여 설사를 치료하였고 용량 변경은 curcumin의 항암 효과에 영향을 미치지 않았다[ 289 ].

 

일반적인 고려 사항으로, 세포독성 효과가 가시적이면 비가역적인 독성 효과가 발생하기 전에 치료를 중단하는 것이 좋습니다. 

또한 치료의 더 나은 내약성을 위해 환자의 신체 상태가 양호할 때 투여를 시작하는 것이 좋습니다 

 

폴리페놀의 독성을 줄이기 위해 몇 가지 일반적인 권장 사항을 고려할 수 있습니다.

(i) 병용 치료. 하나 이상의 폴리페놀을 투여하거나 화학요법에서 보조제로 폴리페놀을 사용하면 투여 시 폴리페놀의 농도가 감소할 수 있습니다. 

예를 들어, P-gp 과발현이 있는 인간 결장암 세포에서 DOX와 EGCG/커큐민 사이의 상승 작용이 입증되었습니다. 

따라서 단일 약물 투여에 비해 동시 투여 시 더 낮은 농도의 DOX와 폴리페놀이 필요합니다[ 291 ]. 

옥살리플라틴, 시스플라틴 및 EGCG와 같은 백금 기반 화합물로 처리된 인간 결장직장 세포에서도 유사한 상승 작용이 나타났습니다[ 292 ].

 

(ii) 천연 화합물을 다른 것으로 교체. 

고형 종양(비소세포폐암, 두경부암) 환자 49명을 대상으로 한 임상 연구에서 녹차 추출물(GTE)이 함유된 캡슐 투여(총 카테킨 26.9% - EGCG - 13.2%로 표준화됨, 에피카테킨) 2.2%, 에피카테킨 갈레이트 3.3%, 에피갈로카테킨 8.3% 및 7% 카페인),

1일 1회 8-10g GTE까지 또는 최소 4주에서 6개월 동안 1일 3회에 걸쳐 10-13g을 증량할 때 여러 부작용 발생: 메스꺼움, 복부 팽만감, 두통, 불면증, 떨림 및 심계항진. 

카페인이 위에서 언급한 부작용에 책임이 있다고 결론지었습니다. 

이러한 부작용을 해결하기 위한 가능한 해결책은 Polyphenon E(65% EGCG로 표준화된 카페인이 제거된 GTE)를 사용하는 것입니다.293 , 294 ]. 

그러나 Polyphenon E는 EGCG plasma C max (음식과 함께 EGCG를 투여하는 것보다 7배 더 높음)가 높고 간독성의 위험이 높기 때문에 밤새 금식 후에는 음식과 함께 투여해서는 안 됩니다. [ 295]. 

 

또 다른 폴리페놀인 레스베라트롤은 임상 시험에서 신장 독성을 나타냈습니다. 

Popat과 동료들에 따르면 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자에게 레스베라트롤(21일 주기로 20일 동안 5g/day, 최대 12주기 후 보르테조밉)과 함께 미분화된 경구 제형인 SRT501을 투여한 결과, 심각한 부작용(신부전, 메스꺼움, 빈혈 등)을 초래했습니다. 

신부전은 SRT501 단독 요법의 처음 2주기 내에 발생했습니다. 

그러나 SRT501은 동일한 용량의 SRT501이 당뇨병 환자나 뇌졸중 유사 삽화 증후군에서 안전하기 때문에 골수종 환자에서만 신부전을 유도하는 것으로 보인다[ 296]. 

 

골수종 환자의 신부전을 치료하기 위한 해결책은 강력한 항산화 효과가 있고 신장을 보호할 수 있는 포도씨 추출물(레스베라트롤뿐만 아니라 다른 페놀 화합물, 즉 케르세틴, 프로안토시아니딘이 풍부함)을 투여하는 것입니다[ 297 ].

 

(iii) 천연 화합물의 순도 검증. 

녹차 추출물(카테킨이 풍부, 주로 에피갈로카테킨 갈레이트 11.8-4509 mcg/g 추출물)을 5일 동안 5.9g에서 120일 동안 240g의 용량으로 투여하면 간 독성, 주로 급성 간세포 손상의 원인이 됩니다. 

그러나 환자는 약물 중단으로 완전히 회복되었습니다[ 298 , 299 ]. 

일부 저자에 따르면 녹차 추출물의 관찰된 간 독성은 녹차 농장에서 광범위하게 사용되는 살충제(엔도설판) 오염의 결과일 수 있습니다[ 300 ].

 

(iv) 투여 방식 및 경로. 폴리페놀의 특이성을 증가시키기 위해 종양 표면의 분자 마커에 대한 항체로 코팅된 나노입자로 투여할 수 있습니다[ 301 , 302 ]. 

또한 가능하면 화합물의 국소 투여를 사용할 수 있습니다[ 301 ].