암 치료에서의 방사선 내성

https://www.researchgate.net/profile/Eric-Bernhard/publication/51595670_Radiation_Resistance_in_Cancer_Therapy_Meeting_Summary_and_Research_Opportunities_Report_of_an_NCI_Workshop_held_September_1-3_2010/links/00463514c9557141ad000000/Radiation-Resistance-in-Cancer-Therapy-Meeting-Summary-and-Research-Opportunities-Report-of-an-NCI-Workshop-held-September-1-3-2010.pdf

 

암 치료에서의 방사선 내성:

방사선 요법은 전체 암 환자의 절반 이상을 치료하는 데 사용되며 인간 암 치료에 가장 효과적인 단일 비수술적 치료법입니다. 치료 전달의 발전으로 일부 악성 종양에 대한 유망한 결과와 함께 혁신적인 용량 증량 및 저분획 접근법이 가능했지만, 치료에 대한 내성 ,방사선량은 여전히 ​​과제로 남아 있습니다.

종양 저산소증, DNA 손상 반응 및

체크포인트 경로,

혈관신생 및 혈관신생,angiogenesis and vasculogenesis,

암 줄기 세포,

종양 기질,

면역 반응 경로와 같은 주요 생물학적 특징은 모두 방사선에 대한 종양 반응을 지배하는 복잡한 역학에 기여합니다.

전반적인 합의는 DNA 복구 경로를 이용하고,

종양 저산소증을 극복하고,

혈관신생 및 혈관신생을 방해하고,

새로운 표적을 식별하기 위한 전략이 등장하고 있지만,

치료 용도를 위한 최적의 약제 및 전략을 식별하기 위해서는 추가 기초 및 번역 연구와 집중 임상 시험이 필요하다는 것입니다. .

종양 줄기 세포를 더 잘 연구하고 종양/기질 상호 작용을 설명하고 방사선이 면역 체계에 미치는 영향과 방사선 치료를 위해 면역 반응이 어떻게 조작될 수 있는지 이해하려면 개선된 모델이 필요하다고 느꼈습니다. 암 치료에서. 화학 방사선 요법의 효과를 높이기 위해 암세포의 DNA 손상 반응(DDR) 결함을 이용하는 전략에 대해 논의했습니다.

암세포를 특징짓는 결함 있는 DNA 손상 반응은 해당하는 정상 세포에서 발견되지 않으므로 종양에서 손실된 특정 DNA 복구/신호 전달 경로를 설명하고 치료 환경에서 표적화할 수 있는 경우 개인화된 종양학의 개발을 허용합니다. .

이온화 방사선은 단일 가닥 및 이중 가닥 파손을 포함하여 다양한 DNA 손상을 유발합니다.

화학요법제는 특징적인 DNA 손상을 유발합니다.

문제는 치료법을 최적화하기 위해 특정 억제제를 설명하는 방법입니다.

상동 재조합 복구 결함 세포에서 방사선과 폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARP) 억제제의 조합은 합성 치사율의 잠재적 모델을 나타냅니다.

그러나 BRCA1 또는 BRCA2가 결핍된 종양의 경우에도 이질성이 존재하며 다양한 치료 반응의 근거가 불완전하게 이해되고 있다.

Powell은 세포 사멸뿐만 아니라 증가와 감소 모두를 특성화하기 위해 경로를 결정하기 위한 연구가 우선순위가 되어야 한다고 촉구했습니다.

목표는 DNA 복구를 표적으로 하는 세포독성 물질과 생물학적 제제의 합리적인 조합을 개발하는 것입니다.

특히, RAD52 억제가 BRCA2, BRCA1, PALB2 및 기타 상동성 의존 복구(HDR) 경로의 결핍으로 인해 부분적으로 합성 치명적일 수 있음을 시사하는 새로운 데이터가 제시되었습니다.

Powell은 또한 CHK2 결함이 BRCA2 또는 BRCA1 돌연변이와 함께 상위성이라고 제안했으며 DNA 복구의 기능적 결함에 대해 임상 샘플을 스크리닝하는 가치를 강조했습니다.

그는 연구 과제가 새로운 암 특정 표적을 식별하기 위해 DDR 네트워크에서 기능적으로 관련된 변경을 식별하는 것이라고 결론지었습니다(1).

 

Martin Brown(Stanford University, Stanford, CA)은 종양 방사선 감수성에 대한 미세 환경의 역할에 대해 논의했습니다. 저산소 세포가 방사선에 비교적 내성이 있다는 것은 널리 알려져 있지만 종양에서는 이질적으로 발현됩니다.

종양의 반응성이 혈관신생 및 혈관신생을 포함하는 종양 기질의 생물학에 의해 영향을 받는다는 것이 점점 더 명백해지고 있습니다.

Brown은 혈관신생 촉진 및 염증 촉진 작용을 하는 골수 유래 CD11bz 단핵구가 혈관 구조를 회복시키는 과정에서 기질 유래 인자 1(SDF-1/CXCL12)의 유도에 의한 이온화 방사선에 의해 혈관 생성이 활성화된다는 데이터를 제시했습니다.

방사선 조사 후 종양 재성장에 기여합니다.

이 단핵구는 조사된 종양으로 모집되어 대식세포로 분화합니다. 각각 SDF-1/CXCR4 또는 SDF-1/CXCR7 상호작용을 방해하여 CD11bz 세포 또는 내피 세포의 모집을 차단하는 전략은 전임상 암 모델에서 종양 재성장을 억제하는 것으로 매우 유망한 것으로 보입니다(2).

악성 뇌종양 환자를 대상으로 뇌 방사선 조사 후 생쥐와 쥐에서와 같이 환자의 혈장에서 SDF-1 수치가 상승하는지 확인하는 연구가 진행 중입니다. "전리 방사선의 치료 수준에 대한 DNA 손상 및 신호 반응"' 세션에 4명의 연사가 있었습니다. Thomas Helleday(영국 옥스포드 대학교)는 개선된 암 방사선 요법에 대한 접근 방식으로 DDR을 표적으로 삼는 가능성에 대해 논의했습니다. 그는 합성 치사 상호 작용의 네트워크를 정의하는 것이 목표인 고처리량 화면에서 결정된 합성 치사 상호 작용의 분석 및 패턴에 대한 데이터를 제시했습니다(3).

그는 노드 제거(예: RNAi 전략 사용)는 현재 임상 적용에 더 가까운 소분자 억제와 동일하지 않고 동일한 효과를 갖지 않을 수 있다고 강조했습니다.

그는 방사선 내성 세포에서 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제의 효능을 보여주는 데이터를 제시했지만 방사선 분획 및 종양 동역학에 대한 주의 깊은 연구를 통해 추가 생체내 모델이 번역적 중요성을 증가시키는 데 필요하다고 언급했습니다.

Adriana Haimovitz-Friedman(Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY)은 PKCa 활성화가 시험관 내 및 생체 내에서 안드로겐에 민감한 인간 전립선암 세포를 방사선 민감하게 하는 ATM의 하향 조절을 매개한다는 데이터를 발표했습니다. PKCa를 활성화하기 위해 TPA를 사용하여 그녀는 ATM 수준의 감소와 세라마이드 합성효소의 활성화가 방사선에 대한 세포자멸사 반응을 증가시킨다는 점에 주목했습니다.

 

David Chen(UT Southwestern University, Dallas, TX)은 DNA-PK 복합체와 세포 주기의 S 단계에서 이중 가닥 파손(DSB) 복구에서 경로 선택의 조절에 대해 논의했습니다. 구체적으로, 그는 DNA-PK 서브유닛 Ku에 의한 DNA 결합이 DNA 말단 절제를 억제하는 역할을 한다는 것을 보여주는 데이터를 제시했습니다. 그 결과 동종 재조합 블록이 생성되어 방사선 민감도를 향상시킬 수 있습니다.

 

Cristina Furdui(Wake Forest University, Winston Salem, NC)는 새로운 화학 프로브, 높은 처리량 기술 및 계산 방법이 암의 방사선 내성 메커니즘을 해부하는 데 어떻게 도움이 될 수 있는지 논의했습니다. 그녀는 두경부암(HNC)을 모델로 사용하여 EGF 수용체 자극 또는 억제 설정에서 질량 분석에 의한 산화환원 단백질체학 및 포스포단백질체학의 결과를 제시했습니다. 현재까지 그녀의 결과는 방사선과의 조합에 가장 적합한 단백질 표적을 식별할 때 신호 네트워크의 재배선을 고려해야 함을 시사합니다.

 

'바이오마커와 방사선 치료를 위한 새로운 치료 표적' 세션에서 5명의 연사들은 체외에서 암 세포주의 조사에만 의존하기보다는 종양 미세 환경 관점의 중요성을 강조했습니다.

Robert Bristow(캐나다 토론토 대학교)는 방사선 환경에서 전립선암 결과의 새로운 예후 결정 인자로서 어레이 CGH 및 카피 수 변경의 사용에 대해 논의했습니다(4). 그는 유전 연구를 위한 고품질 자료와 잘 정의된 임상 코호트를 개발하는 것이 중요하다고 강조했습니다. 그의 그룹은 방사선에 대한 예후 및 반응의 바이오마커를 검색하기 위해 전립선암 환자에 대한 DNA, RNA 및 조직 마이크로어레이를 생성했습니다. 그는 환자의 약 25%가 DNA 복구와 관련된 유전자의 단일 대립유전자 손실을 가지고 있지만 이것의 기능적 중요성은 알려져 있지 않다고 언급했습니다.

James Larner(버지니아 대학교, Charlottesville, VA)는 방사선 감작을 위한 분자 표적으로서 단백질 포스파타제의 개념을 도입했습니다. 포스파타제의 PP2A 계열에 초점을 맞춰 그는 PP6이 잘 보존된 Ser/Thr 포스파타제이며 DNA 々PK에 작용하여 녹다운이 세포를 방사선에 민감하게 만든다고 언급했습니다. 그는 상호 작용이 표적이 될 수 있는 포스파타제 소단위 조립에 중요한 두 개의 단백질-단백질 인터페이스를 제시했습니다.

Thomas Helleday(영국 옥스포드 대학)는 DDR 네트워크 내에서 방사선 감작 표적 식별을 위한 siRNA 스크리닝에 대해 논의했습니다. 이 방법을 사용하여 저충실도 중합효소인 DNA 중합효소 세타(PolQ)를 식별했습니다. 이 중합효소는 BER(base excision repair)에서 역할을 할 수 있는 암에서 다르게 발현되므로 표적으로 작용할 수 있습니다.

현재까지의 연구에 따르면 PolQ 발현은 암 환자에서 예후적입니다. Helleday 박사는 또한 프로테아제 억제제 nelfinavir에 의한 종양 신호 억제와 종양 미세 환경 및 방사선 민감도에 미치는 영향에 대해 논의했습니다. 그는 Thomas Brunner 박사가 이끄는 췌장암 환자에 대한 이 접근법의 1상 임상 시험에서 유망한 결과를 제시했습니다.

David Boothman(UT Southwestern University, Dallas, TX)은 방사선 내성에서 ATM 및 TGF-b1 활성화의 결과로서 노화 및 인슐린 유사 성장 인자-1-분비 클러스터린(ATM々IGF-1-sCLU) 발현의 역할에 대해 논의했습니다. 생체. 분비 클러스터린(sCLU)은 세포외 샤페론이자 강력한 항혈관신생 인자입니다.

OGX-011은 sCLU의 안티센스 억제제이며 현재 방사선과 병용하여 II/III상 임상 시험을 진행하고 있습니다. Mircea Ivan(Indiana University, Indianapolis, IN)은 암 생물학 및 치료에서 저산소증으로 조절되는 마이크로 RNA의 새로운 역할에 대해 논의했습니다. 코딩 유전자와 비암호화 RNA 모두 저산소 세포의 방사선 저항성에 관여한다는 점을 지적하면서 그는 전임상 모델에서 마이크로RNA(특히 miR-210)에 대한 데이터를 제시했습니다. 한 가지 문제는 microRNA 자체 또는 추정 대상(들)에 대한 치료 전략을 개발할지 여부를 결정하는 것입니다. '

 

방사선 요법의 교란 요인으로서의 저산소증''

 

세션에서 4명의 연사들이 발표했습니다. Peter Glazer(Yale University, New Haven, CT)는 저산소증이 MLH1의 하향 조절(myc/max를 통해)을 통해 유전적 불안정을 촉진한다는 증거를 검토했습니다. 및 BRCA1 및 RAD51(E2F4/p103 억제 복합체를 통해). 저산소증이 BRCA1 프로모터의 장기간 침묵을 촉진한다는 데이터가 제시되었으며, 이는 많은 산발성 종양에서 DNA 복구/종양 억제 유전자의 빈번한 침묵을 강조합니다(5). 합성 치사율이라는 주제에 따라 Glazer는 폴리머분해효소 베타 억제제 리토콜산이 BRCA2γ 결핍 세포에 치명적이며 이 치사율은 퓨린 알킬화를 통해 BER 경로에 관여하는 테모졸로미드와의 병용 치료에 의해 증가된다는 것을 보여주었습니다. 합성 치사율은 또한 BRCA1 및 RAD51이 하향 조절되는 저산소 세포에 대한 PARP 억제제의 독성에 의해 입증되었습니다.

 

그러나, PARP 억제제는 또한 BRCA1 및 RAD51 발현을 억제하는 것으로 나타났으며, 이러한 하향 조절은 PARP 억제에 의해 생성된 방사선 감작의 많은 부분을 설명하는 것으로 나타났습니다. Ester Hammond(영국 옥스포드)는 저산소증이 가닥 절단에 대한 표준 분석에 의해 검출 가능한 DNA 손상을 일으키지 않지만 g々H2AX 인산화에 관여한다고 보고했습니다. 53BP1 병소는 보이지 않지만 ATM은 MRN 복합체와 독립적인 방식으로 활성화되고 명확한 초점 형성 없이 가닥 끊김이 없는 것과 일치합니다. DNA 섬유 기술을 사용하여 Hammond는 또한 S-기 정지 및 장기간의 저산소증 후 S-기 세포에서 복제를 재개할 수 없고 염색질에서 MRN 단백질 손실이 있음을 입증했습니다. 중요하게도, Hammond는 리보뉴클레오티드 환원효소가 산소 의존적이며 저산소증이 지연된 복제를 설명하는 dNTP 풀을 실질적으로 감소시킨다는 것을 보여주었습니다. 흥미롭게도 CHK1을 억제하면 세포가 저산소증에 민감하게 반응하는데, 이는 아마도 CHK1 수준 자체가 저산소증에 의해 억제되더라도 보호 세포 주기 체크포인트를 방해함으로써일 것입니다.

Hammond는 또한 저산소증과 PARP 억제제가 종합적으로 치명적임을 입증했습니다.

Mark Dewhirst(듀크 대학)는 사이클링 저산소증의 중요성과 HIF-1a의 강력한 유도에 초점을 맞췄습니다. 그는 포도당의 형광 유사체(NBDG)를 사용하여 사이클링 저산소증이 포도당 흡수를 증가시키고 Warburg 효과를 유발하며 HIF-1 녹다운이 ATP를 만드는 종양의 능력을 손상시킨다는 것을 보여줄 수 있었습니다.

Dewhirst는 또한 저산소증 후 재산소화가 자유 라디칼을 증가시켜 HIF-1을 증가시킨다는 것을 보여주었습니다. SOD 모방체는 재산소화 후 HIF-1의 증가를 억제할 수 있습니다.

만성 저산소증과 순환 저산소증을 구별할 필요가 있다는 것이 분명하며, ROS와 RNS가 우세하여 이들이 억제의 잠재적 표적임을 시사합니다.

Dewhirst는 또한 저산소 종양 세포에 의한 포도당 소비를 억제하는 약물의 중요성을 강조했습니다.

그의 연구는 HIF-1 억제가 이것을 달성하는 데 매우 효과적이라는 것을 보여주었습니다.

또한 MCT1의 억제는 호기성 종양 세포가 더 많은 포도당을 소비하도록 하여 저산소 종양 세포를 굶길 수 있습니다.

또한, 온열요법은 관류, 약물 전달을 개선하고 저산소증을 감소시키는 매우 효과적인 수단이기도 합니다.

고열은 HIF-1을 증가시키고 이는 PDK1을 상향 조절하여 세포를 더 많은 해당 경로로 이동시킵니다.

온열요법은 또한 미토콘드리아의 막전위를 방해하여 호흡을 더욱 억제합니다.

이러한 효과는 종양 산소화를 증가시키는 역할을 합니다. Dewhirst는 또한 전달이 약물의 실제 문제이며 이것이 종종 무시된다고 강조했습니다. 그는 문제가 산소 전달과 관련하여 종양에서 종방향 기울기라고 부르는 것을 포함한다고 강조했습니다. 이것은 종양을 통한 혈관계의 경로 길이 및 전체 혈관 밀도와 관련이 있습니다. 그는 종양을 빠져나가기 전에 종양을 통해 장거리를 횡단했기 때문에 관류되지만 산소를 포함하지 않는 종양 미세혈관을 발견했습니다. 마약에서도 같은 일이 일어날 것입니다. Denise Chan(University of California, San Francisco)은 프롤린 수산화효소에 초점을 맞췄습니다. HIF-1alpha의 수산화는 핵심 산소 감지 단계이고 PHD2는 핵심 산소 센서입니다. Chan은 PHD2 mRNA가 정상 조직에 비해 암에서 감소하고 PHD2를 억제하면 종양 성장이 증가한다고 보고했습니다. 그녀는 shRNA를 사용하여 HIF-12/2 세포에서 PHD2를 녹다운했지만 PHD2 녹다운으로 인해 여전히 종양 성장이 증가했습니다. PHD2 녹다운은 CD31 염색으로 판단할 때 종양 혈관신생을 증가시킵니다. PHD2 녹다운이 골수 세포의 모집을 촉진하고 혈관 형성을 증가시킨다는 증거가 제시되었습니다. 흥미롭게도, PHD2 매개 종양 억제는 히드록실라제 억제제를 사용하고 야생형 및 히드록실라제 결핍 변이체를 비교하는 구조 접근법을 사용함으로써 히드록실라제 기능과 무관한 것으로 나타났습니다. 해결해야 할 다음 질문은 PHD2의 어떤 영역이나 기능이 필요한가입니다. '

 

방사선 저항의 동인으로서의 종양 미세 환경''

 

세션에서 4명의 연사가 여러 관점을 제시했습니다. Garth Powis(MD Anderson Cancer Center, Houston, TX)는 현재까지 클리닉에서 HIF-1의 소분자 억제제의 진행 상황에 대해 논의하고(6), 탈모증 및 방사선 내성에서 고슴도치(Hh) 신호 전달의 역할에 대한 데이터를 제시했습니다.

Hh가 주로 고형 종양의 기질에 작용한다는 증거. 낮은 Hh 발현 수준은 Hh 억제제가 현재 1상 임상 시험에 있는 췌장암 환자의 생존 증가와 관련이 있습니다.

David Lyden(Cornell University, New York, NY)은 전이성 틈새 시장의 진화에 대해 설명했습니다.

골수 유래 세포는 원발성 종양의 침습성 가장자리에 풍부하고 먼 부위에서 전이성 틈새의 형성에 기여합니다. 그

는 골수 세포와 융합하고 방사선 내성에 기여할 수 있는 종양 엑소좀의 개념을 도입했습니다. Costas Koumenis(University of Pennsylvania, Phil々adelphia, PA)는 고형 종양에서 저산소증의 생체 내 mRNA 및 miRNA 서명을 제시하고 종양 미세 환경을 표적으로 하는 의미에 대해 논의했습니다. 그는 생체 내에서 이미징 및 저산소 반응에 대한 표적을 직접 식별할 필요성을 강조했습니다. 그는 EF5 저산소증 추적기를 사용하여 레이저 포착 미세절제(LCM)와 결합된 종양의 저산소증 영역을 국소화함으로써 면역 반응과 관련된 유전자의 하향 조절을 확인하여 저산소증 영역이 면역 특권을 가질 가능성을 높였습니다. EF5-LCM-MGEP 전략은 인간 암 환자에서 실현 가능하며 저산소 징후를 식별하고 질병 진행과 관련된 목표를 설명하는 데 사용할 수 있습니다.

 

3명의 연사는 "방사선 저항성에서 줄기 세포의 역할"

 

에 초점을 맞춰 암 줄기 세포와 치료 반응에 대한 잠재적 기여에 대해 논의했습니다. Richard Hill(University of Toronto, Canada)은 암 줄기 세포가 정상 줄기 세포에서 발생하지 않을 가능성을 제기했습니다. 현재 줄기 세포와 암 줄기 세포는 마커를 기준으로 분류한 다음 동물에 주입하여 종양 형성 특성을 평가할 수 있습니다(7). 시간 경과에 따른 암 줄기 세포의 안정성과 줄기 세포의 이동에 대한 방사선의 영향은 알려져 있지 않습니다. Frank Pajonk(University of California-Los Angeles, Los Angeles, CA)는 방사선 유발 암 줄기 세포 가소성에 대해 논의했습니다. 유방암 줄기세포에 초점을 맞춰 방사선 조사와 외인성 적혈구생성인자 투여 후 증가에 주목했다. 방사선은 노치 신호를 유도하여 암 줄기 세포 형성을 유도하고 노치 억제제를 사용하여 방사선 감수성을 증가시킬 수 있는 단계를 설정합니다. Jeremy Rich(Cleveland Clinic, Cleveland, OH)는 암 치료에서 암 줄기 세포의 진화하는 관점을 제시했습니다. 그는 현재 암줄기세포 연구 모델의 한계에 대해 논의했고, 암 줄기세포는 혈관주위 미세환경에 상주하기 때문에 일상적인 조직 배양에서 연구하기 어렵다는 점을 강조했다. 동물 검증 연구는 필수적입니다. 방사선 조사는 CD133z 세포의 개체수를 증가시키고 ATM 키나제 활성은 CD133z 신경교종 세포에서 증가합니다. 방사선은 노치 신호를 유도하고 노치 길항제는 암 줄기 세포를 방사선에 민감하게 만듭니다. 그는 CD133과 HIF2a가 공존함에 따라 HIF2a의 역할에 대한 의미를 논의하고 종양 미세 환경에서 암 줄기 세포의 계층 구조와 가소성을 인식하는 것의 중요성을 강조했습니다. 마지막 세션은 '방사선 저항의 임상적 측면과 새로운 번역 가능성''에 초점을 맞췄습니다. 6명의 연구자가 지금까지 번역 연구의 결과를 발표했습니다. Quynh-Thu Le(Stanford University, Stanford, CA)는 HNC에서 tirapaza々mine(TPZ) 효능에 대한 예측 및 예후 마커에 대해 논의했습니다.

그녀는 국제 단계를 포함한 광범위한 임상 테스트의 결과를 설명했습니다.

표 1 방사선 요법 최적화에서 다루어야 할 주요 생물학적 질문

 

N 암에서 DNA 손상 반응(DDR) 네트워크의 기능 및 치료 관련 변경은 무엇입니까?

N 암의 게놈 불안정성과 관련된 DDR 경로의 변경을 어떻게 가장 잘 활용할 수 있습니까? 암의 아킬레스건?

N 복구 억제제(ATM 억제제, Ku 억제제)에 대한 치료 지표가 있으며 어떻게 종양 특이적일 수 있습니까?

N 상동성 의존적 복구가 치료적 이득을 얻기 위한 최선의 목표입니까?

N HDAC, PARP 및 프로테아좀 억제제는 모두 방사선 과민성을 부여하지만 작용 기전은 무엇이며 어떻게 가장 잘 활용할 수 있습니까?

N 아폽토시스/괴사/노화.방사선으로 인한 세포 사멸의 주요 모드는 무엇이며 암에만 해당합니까?

N 방사선량의 정상 조직은 어떻습니까? 문화에서 이것들을 어떻게 모델링할 수 있습니까?

N microRNAs.치료비가 있고, 치료제로 사용할 수 있나요?

N 저분획 요법에 사용되는 고용량과 다른 생물학이 있습니까?

N 다량의 단일 용량을 제공하면 저산소 세포 증감제와 같은 오래된 약물이 부활합니까?

N 종양에 조사하면 국소적 혈관신생이 중단될 수 있지만 혈관신생을 매개하는 종양에 모집된 세포에 대해 무엇을 할 수 있습니까?

N DNA 복구, 복제 및 세포 주기에 대한 저산소증의 영향을 이용할 수 있습니까? 합성 치사 가능성이 있습니까?

N 급성 대 만성 대 순환 저산소증은 어떻습니까?

N 종양 기질 세포에 대한 방사선의 영향은 어떻습니까? 이것이 악용될 수 있습니까?

N 암 줄기세포에 적합한 모델은 무엇이며 어떻게 표적화할 수 있습니까?

N 종양 줄기 세포는 정말로 방사선 내성이 더 강합니까? DNA 복구 능력이 다른가요?

N 줄기세포 틈새가 방사선 반응에 영향을 미치며 표적이 될 수 있습니까?

N 방사선은 면역 체계를 어떻게 조절하며 이것이 치료에 이용될 수 있습니까?

N 국부 방사선의 전신 면역 효과는 무엇이며 어떻게 관리할 수 있습니까?

 

HNC 환자에서 화학방사선 단독요법과 화학방사선 요법과 TPZ를 비교하는 III 시험(HeadSTART 시험)(8). TPZ를 추가해도 생존율이 향상되지는 않았지만 종양 및 대리 조직의 바이오마커에 대한 지속적인 평가는 유익할 수 있습니다. 혈청 HGF 수치는 기존의 치료를 받은 환자에서 저산소증 영상 및 결과와 상관관계가 있는 것으로 보이지만 TPZ 치료 그룹에서는 그렇지 않습니다. 향후 연구에서는 HPV HNC 음성 암을 포함하여 비교적 예후가 좋지 않은 환자를 대상으로 할 수 있습니다. Deric Wheeler(University of Wisconsin, Madison, WI)는 EGFR의 핵 전위를 차단하면 HNC에서 cetuximab과 조합하여 방사선에 대한 반응을 개선할 수 있는 치료 표적으로서 핵 EGFR의 역할에 대한 데이터를 발표했습니다. cetuximab과 방사선은 모두 EGFR 핵 전위를 유도하여 방사선 내성에 기여할 수 있습니다. 그는 Src 계열 키나아제를 표적으로 하는 것이 핵 EGFR 전좌를 억제하고 반응을 향상시킬 수 있다는 증거를 제시했습니다.

William McBride(University of California-Los An々geles, Los Angeles, CA)는 암에 대한 방사선 요법에서 면역계의 역할을 확장했습니다. 종양 미세 환경은 종양 발달, 항종양 반응 및 치료 내성에 기여하는 면역계와 복잡합니다. 방사선 유발 손상이 항종양 면역을 생성하는지 및/또는 상처 치유 환경을 유지하는 종양을 향상시키는지는 명확하지 않습니다. 그는 종양 특이적 면역 반응을 자극하기 위해 방사선과 함께 면역 요법에 대한 근거를 제시했습니다.

Brian Czerniecki(University of Pennsylvania, Phila々delphia, PA)는 국소 유방암에서 방사선 요법의 표적으로서 종양 미세 환경과 면역 반응과의 가능한 시너지 효과에 대해 논의했습니다. 그는 종양 기질에 대한 효과를 향상시키기 위해 방사선과 TLR(toll-like receptor)-8 작용제(VentiRX) 및/또는 백신을 결합할 수 있는 기회를 제시했습니다. 그는 활성화된 선천적 전이와 함께 면역 조절을 사용하여 Her2z 유방암 환자인 DCIS를 대상으로 한 선행 임상 시험에서 매우 유망한 결과를 보고했습니다.

Alec Vaezi(University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA)는 DNA 복구 능력을 기반으로 개별 HNC 생물학에 맞는 치료법을 설계하는 방법에 대해 논의했습니다. 특히 그는 방사선에 대한 반응의 표지자로서 종양에서 XPF 발현의 역할을 암시하는 데이터를 제시했습니다. 임상 HNC 코호트에서 HNC 종양 및 선택된 DNA 다형성에서 XPF 단백질 발현은 임상 결과와 상관관계가 있을 수 있지만 SNP의 정확한 기능은 알려져 있지 않습니다. 전향적 코호트에서 XPF의 평가는 치료 선택을 용이하게 할 수 있습니다.