암에서 약물 내성 및 약물 내성 퇴치

 

https://cdrjournal.com/article/view/3039

Drug resistance and combating drug resistance in cancer

<Drug resistance and combating drug resistance in cancer>

요약

특히, 우리는 세포 외 환경으로부터 내재화 된 세포 내 ATP뿐만 아니라 매우 높은 수준의 종양 내 세포 외 ATP의 최근 발견을 논의함으로써 약물 내성에서 ATP의 역할을 강조 할 것이다. 

약물 내성 개발의 복잡성은 ATP를 고려해야하는 조합 및 맞춤 치료가 암에서 약물 내성과 싸우기위한 더 나은 전략과 향상된 효능을 제공 할 수 있음을 시사합니다. 

 

많은 전통적인 화학 요 법적 항암제는 DNA를 직접 손상시켜 암세포를 죽이며, 이는 비특이적이고 상대적으로 높은 독성 문제를 가지고 있습니다. 

최근 수십 년 동안 암 성장과 증식을 유도하는 변화를 정확하게 표적으로 / 차단하기 위해 점점 더 많은 표적 약물이 개발되었습니다. 

이러한 약물은 초기 치료 중에 현저한 효과를 나타내지 만 대부분의 환자는 치료가 진행됨에 따라 내성이 생깁니다. 

내인성 및 후천성 약물 내성

약물 내성은 발병시기에 따라 내재적 또는 후천적 내성으로 분류 할 수 있습니다. 내인성 내성은 약물 치료 전에 존재하는 반면 후천적 내성은 치료 후 유도되며, 각각 약물 내성이있는 암 환자의 약 50 %에서 발생합니다 [ 16 , 17 ] .

내인성 저항Intrinsic resistance

내인성 내성은 일반적으로 환자에게 약물을 투여 (노출)하기 전에 존재하는 타고난 내성으로 정의되며, 이는 일반적으로 약물 치료의 효능을 감소시킵니다. 

내인성 내성은 다음과 같은 원인으로 인해 발생할 수 있습니다.

(1) 대부분의 종양에서 기존 (내재) 유전 적 돌연변이로 인해 화학 및 표적 약물에 대한 삼중 음성 유방암 세포와 같은 암세포의 반응성이 감소합니다. 

(2) 암 줄기 세포를 포함하여 기존에 존재했던 무감각 한 부분 집단이 약물 치료시 선택되어 치료의 후기 단계에서 재발을 초래하는 종양의 이질성; 

(3) 환경 독소 (예 : 항암제)에 대한 방어로 사용되는 고유 경로의 활성화.

 

내인성 약물 내성은 암세포 성장 및 / 또는 세포 사멸과 관련된 유전자의 유전 적 돌연변이 (들)의 존재로 인해 치료 전에 암세포에 존재할 수 있습니다. 

예를 들어, 위암 환자의 시스플라틴 치료 결과가 좋지 않은 것은 HER2 과발현과 관련이있는 것으로 밝혀졌습니다 [ 18 ] . 

 

대부분의 종양 세포가 약물에 민감하기 때문에 환자는 초기에 치료에 반응 할 것입니다. 

그러나 내성 서브 클론은 약물 치료 후 증식하여 재발을 유발합니다 [ 25-27 ]. 

이 내인성 약물 내성은 치료시 종양이 먼저 줄어들고 치료로 인해 내성이 획득되는 것처럼 보이기 때문에 때때로 후천적 내성으로 오인됩니다. 

 

CSC는 종양의 시작 및 진행에 참여하는자가 재생 및 분화 능력을 가진 종양의 하위 집단입니다 [ 28 ] . 

이들은 백혈병 [ 29 ] , 교 모세포종 [ 30 ] 및 췌장암 [ 31 ]을 포함한 여러 암 유형에서 화학 요법 약물에 대한 내성에 관여하는 것으로보고되었습니다 . 

약물 내성을 줄이기 위해서는 CSC와 대부분의 종양 세포를 모두 표적으로하는 복합 요법이 필요할 수 있습니다.

 

약물의 치료 효과는 항암제를 포함하여 환경 독소에 대한 방어로 사용되는 고유 경로의 활성화로 감소 될 수 있습니다. 

이러한 보호 메커니즘의 예로는 ATP 결합 카세트 (ABC) 수송 체 매개 약물 유출 [ 32 ] 및 글루타티온 (GSH) / 글루타티온 S- 트랜스퍼 라제 시스템 [ 33 ]이 있으며, 각각 세포 약물 축적을 감소 시키거나 약물 처리 된 암세포를 해독합니다.

획득된 저항 Acquired resistance

후천적 내성은 약물 치료 후 약물의 항암 효능이 점진적으로 감소하여 확인할 수 있습니다. 

획득 된 내성은 다음의 결과 일 수 있습니다 :

(1) 새로 출현 한 드라이버 유전자가되는 제2의 원 종양 유전자의 활성화; 

(2) 약물 표적의 돌연변이 또는 변경된 발현 수준; 

(3) 치료 후 종양 미세 환경 (TME)의 변화.

 

수축 된 종양은 새로운 돌연변이로 인해 저항력을 얻고 재성장 할 수 있습니다.

세포 독성 화학 요법 약물이 암세포에서 DNA 손상을 일으키고 새로운 돌연변이의 출현 가능성을 증가시킬 수 있음을 시사합니다.

 

암세포는 표적 단백질을 암호화하는 유전자가 새로운 돌연변이를 일으키거나 발현 수준을 변경할 때 표적 약물에 대한 내성을 얻을 수 있습니다. 

 

약물 내성은 치료 과정에서 TME의 동적 변화로 인해 획득 될 수도 있습니다. 

악성 종양이 진행되고 내성이 발달하는 동안 종양 세포와 미세 환경 사이에 교차특성이 존재합니다. 

암과 간질 세포에 의해 방출 된 엑소 좀은 교차특성에 관여합니다. 

연구자들은 암세포에 의해 방출되고 특정 miRNA를 운반하는 엑소 좀이 TME의 암세포와 종양 관련 대 식세포 (TAM)가 서로 통신하는 데 사용된다는 사실을 발견했습니다 [ 38 ] . 

 

위에서 설명한 내인성 및 후천성 저항의 메커니즘은 종양 진행 및 치료 중에 공존 할 수 있습니다. 후천적 약물 내성 메커니즘은 기존의 내재적 약물 내성과 완전히 다를 수 있습니다.

 또는 내인성 약물 내성의 선택적 확장 일 수 있습니다.

 

내인성 약물 내성의 정도는 특정 약물에 대한 특정 암세포의 민감도를 미리 결정합니다. 

잠재적 인 기존 약물 내성을 피하기 위해 약물 치료 계획을 설계하기 전에 게놈 및 기타 생화학 적 분석을 수행해야합니다. 

후천적 약물 내성이 개발 된 후에는 그에 따라 치료 계획을 조정해야합니다.

약물 치료의 목적 중 하나는 후천적 또는 적어도 통제 할 수없는 후천적 약물 내성을 유발하지 않고 종양 성장을 효과적으로 늦추거나 중지시키는 것입니다. 

최선의 약물 치료 계획은 후천적 약물 내성의 예방 또는 지연을 고려해야합니다.

약물 내성의 메커니즘

내인성 및 후천성 저항을 구별하는 것이 과학적으로 중요하지만 특정 저항 메커니즘은 임상 적으로 더 중요합니다.

약물 유출 증가

세포 내 약물 축적을 감소시키는 항암제의 유출 증가는 화학 요법 내성의 주요 원인으로 간주되어 왔습니다 [ 7 , 39 , 40 ] . 

비정상적으로 높은 약물 유출 비율로 인한 내성은 약물 투여 이전에 존재하는지 또는 약물 투여 이후에 발생하는지에 따라 내재적이거나 후천적 일 수 있습니다.

 

약물 유출을 담당하는 막 관통 수송 체는 주로 ABC 수송 체 수퍼 패밀리에서 나옵니다. 

ABC 수송 체의 돌연변이 및 과발현은 종양 민감도와 약물의 항암 효능에 직접적인 영향을 미칩니다. 종양에서 ABC 수송 체의 정확하고 완전한 발현 프로파일은 적절한 약물 선택과 더 나은 치료 결과를 위해 중요합니다.

약물 표적의 변경

급속한 세포 증식을 방해하여 암세포를 죽이고 정상적인 분열 세포에 영향을 미칠 수있는 기존의 화학 요법과 비교하여, 표적 요법은 종양 발달에 관련된 특정 표적 단백질의 활성을 억제하여 암세포의 성장을 차단할 수 있으므로 암에 더 선택적이고 효과적입니다.

정상 세포에는 덜 해 롭습니다. 

그러나 표적 치료는 약물 표적의 변경으로 인한 내성 문제를 일으킬 수도 있습니다. 

약물 표적의 변경은 표적 단백질의 이차 돌연변이이거나 후성 유전 학적 변경으로 인한 발현 수준의 변화 일 수 있습니다.

향상된 DNA 손상 복구

시스플라틴 및 5- 플루오로 우라실 (5-FU)과 같은 많은 화학 요법 약물은 DNA 손상을 유도하여 암세포를 죽입니다. 

항암제에 대한 영향을받은 세포의 DNA 손상 반응 (DDR)은 DNA 병변 복구에 의해 약물의 효능을 감소시켜 약물 내성으로 이어질 수 있습니다 [ 80 ] . 

DDR의 규제 완화는 DNA 복구에 의해 유도 된 저항성을 완화시킬 수 있지만, 게놈 불안정성으로 인해 새로운 돌연변이가 발생할 위험을 증가시킬 수 있으며, 그 축적은 새로운 발암을 일으킬 수 있습니다. 

따라서 DNA 손상 반응은 암 치료 및 재발에있어 복잡한 기전이며 항암 치료제로 사용시 철저한 고려가 필요하다.

노화 탈출

세포 노화는 세포 증식의 비가 역적 정지를 의미하며, 주로 p53 및 / 또는 p16 INK4a [ 83 ] 에 의해 매개되는 종양 억제 경로의 활성화로 이어집니다 . 

세포 노화는 내인성 및 외인성 자극에 의해 촉발 될 수 있으며, 그중 세 가지 주요 자극에는 활성화 된 종양 유전자에 의해 생성되는 과도한 유사 분열 신호 전달, 텔로미어 단축 , 화학 요법 약물로 인한 비텔 로머 DNA 손상이 포함됩니다. 

치료로 인한 노화 (TIS)로부터의 탈출은 약물 내성과 종양 재발 / 진행의 메커니즘으로 인식되어 왔습니다 

TIS가있는 암세포는 줄기 세포 특성을 얻을 수 있다

후성적 변화

증가하는 증거는 약물 유출 증가, DNA 복구 강화 및 세포 자멸사 장애를 포함하여 다른 저항성 메커니즘의 개발에도 참여하는 후성 유전 학적 변형에 사람들의 관심을 가져 왔습니다.

후 성적 변형에는 DNA 메틸화, 히스톤 변형, 염색질 리모델링 및 비 코딩 RNA 관련 변형이 포함됩니다. 

종양 이질성

종양에는 유전 적 이질성,

세포 유형 이질성 (암 세포, 간질 세포, 면역 세포 등 ),

산소 / 영양분 분포의 대사 이질성,

동적 종양 진행의 시간적 이질성 등 네 가지 수준의 이질성이 존재합니다 . 

종양의 이질성은 암 치료의 복잡성과 어려움을 증가시켜 하나의 치료법으로 모든 암세포를 죽이는 것이 거의 불가능하게 만듭니다. 

 

약물 내성에 대한 종양 이질성의 기여는 표적 약물에 대한 약물 민감성의 손실을보고하는 연구에 의해 뒷받침됩니다. 종양의 이질성을 다룰 때 효능을 높이고 부작용을 줄이는 이점 인 표적 요법의 높은 특이성은 한계가 될 수 있습니다. 

따라서 종양의 재발을 극복하거나 지연시키기 위해서는 하나 이상의 약물과 결합 / 칵테일 요법이 필요합니다.

더욱이, 환자들 간의 이질성은 동일한 치료에 대한 환자의 반응에 차이를 초래할 것이며, 개별화 된 치료법의 개발이 시급히 요구됩니다.

TME

종양은 균질 한 암 세포의 주머니가 아니지만 다양한 유형의 세포와 함께 작동하여 암의 특징의 모든 측면에 기여하는 세포 외 기질 (ECM)을 포함합니다. 

고형 종양의 미세 환경에는 ECM, 면역 및 염증 세포, 혈관, 섬유 아세포, 다양한 영양소 및 신호 분자가 포함됩니다. 

그들은 종양 성장과 생존에 중요한 역할을하기 위해 조정 된 방식으로 작동합니다.

TME는 항암 요법에 대한 내재적 내성에 기여할 수 있습니다. 

TME 요인 중 하나는 pH입니다. 

정상 조직 및 세포에서 세포 외 pH는 일반적으로 세포 내 pH보다 약간 높습니다 (pHe7.3-7.5 대 pHi6.8-7.2)

대조적으로, 암세포는 양성자 수송 체의 양성자 펌핑과 pH 센서의 조절을 통해 증가 된 세포 내 pH와 감소 된 세포 외 pH와 함께 소위 "역 pH 구배"를 개발합니다 . 

암세포의 산성 (pH6.5-7.1) 세포 외 환경은 화학 요법에 대한 내성에 기여하는 것으로보고되었습니다 . 

역 pH 구배는 "이온 포획"이라고하는 약 염기성 항암제의 분포를 손상시키고 암세포가 세포 사멸을 피할 수 있도록합니다 . 

고형 종양의 새로운 특징으로서 낮은 세포 외 pH는 암 치료의 잠재적 인 표적이 될 것입니다. 

양성자 펌프 억제제 (PPI)와 같은 미세 환경 산도를 감소시키려는 치료 적 접근법이 개발되었으며 종양을 축소하고 암세포를 화학 요법 약물에 민감하게 만드는 데 좋은 효능이 있음을 보여주었습니다. 

PPI의 한 예인 란소프라졸 은 시험관 내 및 생체 내 모두 에서 흑색 종 세포에서 파클리탁셀과 함께 사용될 때 시너지 효과를 입증하는 것으로보고되었습니다 [ 114 ].

 

치료 후 TME의 조성 변화는 또한 암세포가 화학 요법 또는 표적 치료제에 적응하는 데 기여하여 약물 효능을 감소시키고 내성을 유도합니다.

따라서 암세포와 TME를 동시에 표적으로하는 병용 요법은 약물 내성을 감소시켜 훨씬 향상된 항암 효능을 생성 할 수 있습니다.

TME 이질성 자체가 종양 이질성의 한 측면 인 것 외에도 유전 적 이질성의 강화에도 기여합니다.

 예를 들어, 종양 내부 혈관계의 변화와 동적 특성으로 인해 변동하는 저산소증은 TME의 한 가지 특징입니다 [ 120 ] . 

저산소증과 재산 소화의 빈번한주기는 종양 세포에서 DNA 손상을 유발할 수있는 산화 스트레스를 생성하여 추가 돌연변이의 축적과 유 전적으로 다른 클론 하위 집단의 출현으로 이어지는 유전 적 불안정성에 기여합니다 [ 121 ] . 

또한 앞서 언급 한 바와 같이, TME 세포는 기술 계정 관리자 같은 miRNA를 포함하는 엑소 좀을 해제함으로써 암세포의 발현을 방해 프로파일 [ 38] , 따라서 종양 이질성에 기여합니다.

따라서 TME는 종양 진행과 치료 저항에 매우 중요한 역할을합니다. TME 및 종양 세포와의 상호 작용을 더 잘 이해하고 표적화 / 조작하면 치료 반응을 크게 향상시키고 더 나은 임상 결과를 얻을 수 있습니다.

EMT

EMT는 상피 세포가 서로의 부착을 잃고 중간 엽 줄기 세포의 특성을 얻는 과정입니다. 

EMT는 상피 기원의 종양에서 전이의 시작에 필수적인 것으로 알려져 있지만 육종과 같은 다른 종양에서 그 역할에 대해서는 명확하지 않습니다. 

증가하는 증거는 EMT가 화학 요법 내성에 중요한 역할을한다는 것을 보여줍니다.

그러나 가장 최근의 연구에 따르면 EMT와 CSC가 일부 유사점을 공유하고 약물 내성에 대한 관여가 동일한 표현형의 다른 증상을 나타냄을 시사하지만 EMT 유도 약물 내성의 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다. 

한 가지 가능한 메커니즘은 EMT 세포가 Wnt, Notch 및 Hedgehog 경로와 같은 암 줄기 세포 (CSC)와 신호 경로에서 많은 유사성을 공유한다는 것입니다 [ 123 ]. 

따라서 EMT는 종양 세포가 항암제에 대한 내성을 얻고 약물로 인한 세포 사멸을 피할 수 있도록합니다. 

 

또한 축적 된 증거는 CSC가 약물 내성을 매개 할 때 중요한 규제자로서 EMT 프로그램에 의존한다는 것을 보여줍니다. 

암종 세포의 CSC 상태는 EMT의 활성화로 인한 후 성적 변화를 필요로합니다. 

EMT, CSC 및 약물 내성 사이의 기계적 연관성을 이해하면 항암 치료제에 크게 기여할 수 있습니다.

EMT 유도 전사 인자 (EMT-TF) 또한 약물 내성을 촉진하는 역할을합니다. 

Twist, Snail, Slug, ZEB 및 FOXC2와 같은 EMT-TF의 과발현은 약물 내성을 유도하는 것으로 알려져 있습니다

이러한 EMT-TF를 표적으로하는 것은 전이와 약물 내성을 동시에 억제 할 수 있습니다.

EMT-TF 외에도 miRNA는 EMT와 ABC 수송 체를 연결하는 필수 분자로 여겨집니다

MiRNA는 20-24 개 뉴클레오티드의 작은 내인성 RNA로 복잡한 네트워크를 가지고 있으며 EMT와 관련된 유전자의 발현을 조절할 수 있으며 ABC 계열에 속합니다 

 

MiRNA는 또한 세포 사멸 및자가 포식 조절, 항암 약물 대사 조절, 약물 표적 및 DNA 복구 조절, GSH 생합성 조절 등 다른 메커니즘에 의해 약물 내성을 조절합니다.

이 miRNA 클러스터는 MAGI2를 직접 억제하여 EGFR-TKI에 대한 내성을 유도하여 PTEN 활성을 감소시킵니다. PTEN의 감소와 PI3K-Akt-pathway의 상향 조절은 획득 된 EGFR-TKI 내성과 관련이 있습니다 [ 160 ] .

이러한 모든 논의 된 약물 내성 메커니즘은 그림 1에 개략적으로 표시됩니다 .

그림 1. 세포 외 ATP 유도 내성을 포함하여이 리뷰에서 설명 된 암에서 약물 내성과 관련된 세포, 단백질 인자 및 메커니즘. 

ABC : ATP 결합 카세트; RTK : 수용체 티로신 키나제; EGFR : 표피 성장 인자 수용체; TAM : 종양 관련 대 식세포

 

약물 내성은 본질적으로 내재적이거나 외적 일 수 있습니다. 

약물 내성은 DNA (향상된 DNA 손상 복구 및 후성 유전학 교대), RNA (microRNA) 및 단백질 [수용체 티로신 키나제의 농도 및 활성 변화 (일반적으로 RTK 및 특정 EGFR 및 ABC 수송 체)] 수준에서 유도됩니다. 

 

또한, 종양에서 다른 간질 세포와 스트레스 / 용해 된 암 세포는 ATP를 종양 내 공간으로 방출하여 높은 ATP 농도 TME를 생성합니다. 

Intratumoral extracellular ATP (eATP)는 purinergic signalling cascade를 통해 암세포 외부의 메신저로 작용하여 약물 내성에 기여하는 EMT를 유도합니다.

 eATP는 또한 macropinocytosis를 통해 암세포에 의해 내재화되어 세포 내 ATP (iATP) 수준을 크게 증가시킵니다. 

높은 iATP 수준은 차례로 암세포에서 항암제를 펌핑하기위한 ABC 수송 체의 유출 활성을 향상시키고, 암세포 원형질막에 위치한 RTK의 세포 내 ATP 결합 도메인에서 iATP와 ATP 아날로그 항암제 간의 경쟁을 증가시키고 RTK 인산화를 증가시킵니다. 

이러한 모든 메커니즘은 ATP에 의존하거나 독립적으로 함께 작동하여 세포 내 약물 농도를 감소시키고 세포 생존 신호를 증가 시키며 EMT (암 줄기 세포와 유사한 기능)를 유도함으로써 약물 내성을 증가시킵니다. 

 

약물 내성의 ATP 매개 메커니즘의 최종 검증을 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다. 

암세포 원형질막에 위치한 RTK의 세포 내 ATP 결합 도메인에서 iATP와 ATP 아날로그 항암제 간의 경쟁을 증가시키고 RTK 인산화를 증가시킵니다. 

이러한 모든 메커니즘은 ATP에 의존하거나 독립적으로 함께 작동하여 세포 내 약물 농도를 감소시키고 세포 생존 신호를 증가 시키며 EMT (암 줄기 세포와 유사한 기능)를 유도함으로써 약물 내성을 증가시킵니다. 

ATP 및 ATP 매개 약물 내성

세포 내 ATP는 약물 내성을 촉진합니다

세포 내 또는 세포 외 ATP는 암세포 성장, 생존 및 내성에 중요한 역할을합니다. 

암세포의 세포 내 ATP 수준은 같은 기원의 정상 조직에서보다 높은 것으로 알려져 있는데, 이는 암세포에서 포도당 수송이 상향 조절되고 호기성 해당 과정이 일어나기 때문일 가능성이 높습니다.

이 과정은 Warburg 효과 [ 161-167 ] 라고도합니다 . 

또한, 후천적 내성 암세포 주에서 모세포 주에 비해 훨씬 더 높은 세포 내 ATP 수준이 발견되었습니다 .

저자는 ATP 수준이 약물에 민감한 세포에 인공적으로 ATP를 전달하면 약물 내성이 생기고 해당 작용 억제제에 민감한 내성 암 세포가 세포 내 ATP를 고갈 시킨다는 것을 보여줌으로써 ATP 수준이 다중 약물 내성에서 중추적 인 역할을한다는 것을 입증했습니다.

이전 연구에서 더 많은 해당 과정과 관련된 ATP 상승과는 대조적으로, 저자들은 저항성의 발달 동안 유도 된 강화 된 미토콘드리아 ATP 합성의 결과로 저항성 세포주가 증가 된 세포 내 ATP 수준을 가짐을 보여 주었다. 

그들은 내성 세포주가 이종 생물학 및 환경 스트레스로부터 세포를 보호 할 목적으로 에너지 저장을 증가 시켰을 수 있다고 제안했습니다. 

이 연구는 화학 요법 약물에 대한 후천적 내성에서 세포 내 ATP의 대사 (에너지) 역할을 보여주었습니다. 

상승 된 세포 내 ATP 수준은 암세포, 특히 내성 암세포에 필요한 조건이 될 가능성이 높습니다.

세포 외 ATP는 약물 내성을 유도합니다

다양한 암 유형의 eATP 수준은 상응하는 정상 조직에있는 것보다 10 3 ~ 10 4 배 높은 것으로보고되었습니다 [ 175-178 ] . 이 높은 eATP의 기능은 조사 중에 있습니다. 최근 연구에서 표적 및 화학 요법 약물을 포함한 8 개의 항암제를 5 가지 기관 기원의 5 개 암세포 주에서 테스트했으며, 대부분의 경우 세포 외 ATP가 세포 내 ATP 증가와 암세포 생존을 촉진하는 것으로 밝혀졌습니다 [ 179 ]. NSCLC A549 세포에서 ATP가 수 니티 닙에 대한 약물 내성을 촉진하는 것을 연구 할 때, 우리는 세포 외 ATP가 거대 피 세포증 및 기타 세포 내 이입 메커니즘을 통해 암세포에 의해 내재화 될 수 있으며, 그 결과 세포 내 ATP 수준이 원래 세포 내 ATP 농도의 150 ~ 200 %에서 실질적으로 증가한다는 것을 발견했습니다 . 161 , 179 , 180 ] . 따라서, macropinocytosis 및 기타 endocytosis 매개 세포 외 ATP 내재화 및 그에 따른 세포 내 ATP 수준 상승은 관찰 된 약물 내성에 적어도 부분적으로 책임이 있습니다.

세포 외 ATP의 내재화에 의해 유도되는 가능한 약물 내성 메커니즘 중 하나는보다 풍부한 세포 내 ATP 분자가 RTK에 위치한 ATP 결합 부위에 대해 ATP 경쟁자 인 티로신 키나제 억제제와 경쟁하여 인산화 및 다운 스트림 신호 전달 경로의 활성화를 증가 시킨다는 것입니다. . 한편, 내재화 된 ATP 분자는 ABC 수송 체에 의한 TKI 및 화학 약물의 유출을 증가시켜 약물 축적을 감소시키고 세포 생존을 증가시킵니다. 감소 된 세포 내 약물 농도 및 상승 된 세포 내 ATP 수준은 ATP 결합을 더욱 향상시키고 RTK에 대한 TKI 결합을 감소시켜 더욱 많은 RTK 매개 신호 전달 및 약물 내성을 유도합니다. 이들은 모두 연구에서 관찰되었습니다 [ 179 ]이는 약물 유출을 촉진하는 에너지 분자와 세포 생존 신호 경로를 활성화하는 신호 전달 (인산화) 분자로서 ATP의 이중 역할을 제안했습니다.

연구 된 5 개의 세포주에서 증가 된 세포 내 ATP는 세포주에 의해 발현 된 ABC 수송 체가 주어진 약물의 유출에 필요한 것과 일치 할 때 약물 내성 상태와 상관 관계가있는 것으로 밝혀졌습니다 [ 179 ] . 세포 외 ATP는 또한 ABC 수송 체의 발현 수준을 변경하는 것으로 나타 났는데, 이는 수송 활성 률과 수송 체 발현 수준 모두에서 ABC 수송 체 활성을 조절하여 잠재적으로 항암제를 유출시키고 약물 내성을 향상시키는 ATP의 심오한 효과를 나타냅니다. [ 179 ]. ATP 내재화 (대식 세포증) 능력과 특정 ABC 수송 체의 발현을 기반으로 한 종양의 사전 스크리닝은 적절한 항암제 선택 및 치료제에 대한 환자의 반응 예측에 유용한 정보를 제공하여 약물 내성을 줄이고 약물의 효능을 향상시킵니다. 치료. 암세포 성장, 생존 및 약물 내성에 대한 세포 외 ATP의 역할에 대한 우리 연구실의 연구 결과는 2018 Nature Reviews Cancer 논문 [ 181 ] 에서 검토되었습니다 .

여기서 관찰 된 약물 내성은 본질적으로 내재적이며 나중에 치료하는 동안 지속될 수 있습니다. 종양 내 세포 외 ATP 농도 감소 및 / 또는 ATP 내재화 차단은 암 치료의 초기 및 후기 단계에서 약물 효능을 증가시킬 수 있습니다.

ATP는 또한 퓨린 성 수용체 신호를 통해 세포 외부로부터의 항암제 내성에 기여할 수 있습니다. 

Purinergic 신호는 세포 성장과 증식을 촉진하는 것으로 알려져 있습니다 [ 182 , 183 ] .

최근 한 연구에서 연구자들은 ATP가 MRP2의 P2Y 매개 상향 조절과 동시 약물 펌핑을 통해 대장 암 세포에서 화학 요법 약물에 대한 내성을 촉진한다는 사실을 입증했습니다 [ 187 ].

 

세포 외 ATP는 또한 P2X7 유도 PI3K-AKT 경로와 저산소증 유도 인자 1α 의존적 신호 전달을 통해 포도당 수송 체 1의 발현을 상향 조절하는 것으로 밝혀졌습니다 [ 181 ] . 

이러한 변화는 또한 암세포 생존과 약물 내성을 증가시킬 가능성이 있습니다. 

따라서 세포 외 ATP 농도를 줄이면 ATP 내재화를 줄이는 것 외에도 특정 퓨린 성 수용체 신호를 줄임으로써 약물 효능을 높일 수 있습니다. 

 

세포 외 ATP는 또한 TME의 면역 조절에 중요한 역할을하며 잠재적으로 치료 결과에 영향을 미칩니다. 

ATP는자가 포식 또는 화학 요법이나 방사선 요법에 의해 유도 된 세포 사멸을 겪는 암세포에 의해 세포 외 환경으로 분비 될 수 있으며, 죽어가는 세포 주변에 화학 주성 구배를 생성하고 퓨린 신호를 통해 골수 세포를 모집합니다 [ 177 , 188-191 ] . 

암세포의자가 포식 또는 면역 세포의 퓨린 성 수용체에 대한 분자 기계의 결함은 면역 원적으로 유도 된 세포 사멸을 유발하는 자극에 대한 반응을 저하시킵니다 [ 189 , 192 ]. 

또한 TME의 면역 세포는 세포 외 ATP를 방출하고 사용할 수 있으므로 잠재적으로 ATP가 풍부하고 종양 친화적 인 환경을 조성 할 수 있습니다. 

예를 들어, 림프구는 자극을 받으면 신호 분자로서 많은 양의 ATP를 세포 외 공간으로 방출하여 T 림프구의 세포 상호 작용에서 메신저 역할을하는 것으로 알려져 있습니다 [ 193 ] . 

자극 된 단핵구는 ATP를자가 분비 신호 분자로 방출 할 수 있습니다 [ 194 ] .

ATPase에 의한 ATP 분해를 통한 항 저항 전략은 면역 체계를 강화하기 위해 고안된 요법과 함께 사용하기에 적절하지 않을 수 있습니다. 

그러나 이것은 세포 외 ATP 농도 의존적 ​​현상 일 수 있습니다. 

세포 외 ATP 농도가 상당한 약물 내성을 생성하지 않을만큼 충분히 낮지 만 항 종양 면역 반응을 유지하기에 충분히 높은 세포 외 ATP에 대한 농도 창이있을 것입니다. 

결론 : 약물 내성 퇴치 전략

암을 유발하는 여러 유전자의 돌연변이에 대한 개인차의 특성으로 인해 조합 및 맞춤 치료가 필요합니다. 

종양은 거의 항상 다 클론이고 유 전적으로 이질적이기 때문에 조합 요법이 강력하게 선호됩니다. 

단일 약물을 사용하는 치료 전략은 치료가 민감한 암세포를 죽이지 만 내성 암세포가 생존하고 증식하기 위해 남겨두기 때문에 약물 내성으로 인해 궁극적으로 치료 실패로 이어질 가능성이 가장 높습니다. 

이에 비해 두 가지 이상의 약물을 사용하는 병용 요법은 종양에서 더 많은 클론을 억제 할뿐만 아니라 다중 약물 치료에 내성이있는 새로운 암 돌연변이를 선택하고 성장시키기 훨씬 더 어렵게 만드는 동시에 여러 드라이버 유전자를 표적으로 삼을 가능성이 높습니다.

 

최근 성공적인 표적 약물 요법의 추세와 마찬가지로 동시 다중 표적화는 약물 내성을 퇴치하는 데 더 효과적이어서 요법의 항암 효능을 높이고 환자의 수명을 연장 할 것입니다.

종양 세포는 항상 현재의 치료법을 우회하는 대체 메커니즘을 개발할 수 있기 때문에 약물 내 성과의 싸움은 끝없는 게임처럼 보입니다.

 

일반적으로 암은 환자가 견딜 수있는 최고 용량의 화학 요법 또는 표적 약물로 치료되었습니다. 최근 몇 년 동안 이러한 치료 전략은 약물에 강한 내성을 가진 암세포를 선택하도록 종양에 지속적인 압력을 가하기 때문에 약물 내성으로 더 빨리 이어질 수 있음을 깨달았습니다. 

"온 및 오프"또는 "고용량 후 저용량"의 새로운 치료 전략은 더 긴 생존을 초래하고 약물 내성을 지연 시켰습니다.

왜냐하면 이러한 간헐적 또는 적응 적 투여는 약물 의존성 내성 세포의 성장을 방해하고 민감성 세포와의 경쟁을 허용 할 수 있기 때문입니다. 

그러나 이러한 새로운 치료 전략은 어떤 ​​경우에는 개선 된 생존이 달성되었지만 다른 경우에는 변화가 없거나 더 나쁜 결과가 발생하지 않는 일관성없는 결과를 낳았습니다. 

이는 새 전략이 특정 경우에만 작동하지만 일반적인 전략으로 사용할 수 없음을 나타냅니다. 

 

내성을 피하는 한 가지 가능한 전략은 종양 세포의 에너지 공급을 차단하는 것입니다. 

종양은 어떤 메커니즘도 우회 할 수 있지만 성장, 증식 및 약물 내성 및 세포 이동과 같은 기타 활동을 지원하기위한 에너지의 필요성을 피할 수는 없습니다. 

에너지 차단을 추가하는 조합 요법은 치료 시약의 효능을 증가시킬 수 있습니다. 정상 세포는 다양한 에너지 공급 분자를 사용하는 데있어 더 다재다능하고 유연하지만, 암세포는 에너지 원을 사용하는 데있어 더 경직된 것처럼 보입니다.

일부 암세포는 포도당을 에너지 및 탄소원으로 사용하는 것을 강력히 선호합니다. 

이 암세포는 포도당에 "중독"되어 있으며 정상 세포보다 포도당 농도 변화에 더 민감하여 포도당 결핍 상태에서 정상 세포보다 훨씬 빨리 죽습니다. 

이러한 암의 경우, 포도당 수송 억제제 또는 해당 작용 억제제를 다른 표적 약물과 함께 사용하는 것이 특히 암세포 사멸을 유도하는 데 효과적 일 수 있습니다.

 

새로운 암 연구에 따르면 TME는 종양 형성 및 약물 내성에 매우 중요한 역할을합니다. 

치료 결과를 크게 향상시킬 것으로 예상되는 모든 새로운 치료법은 TME-종양 상호 작용을 고려해야합니다. 

종양 내 세포 외 ATP는 세포 성장, 생존, 약물 내성 및 전이와 관련하여 종양 세포에 중대한 영향을 미치는 TME 분자 중 하나로 부상했습니다. 

ATP를 합성하기위한 에너지 원으로 다른 분자를 사용할 수 있지만 모든 세포에서 사용되는 궁극적 인 에너지 분자는 ATP입니다. 

암세포는 생존과 약물 내성을 위해 더 높은 ATP 수준을 가져야하는 것으로 보입니다. 

종양 선택적 표적화와 같은 방법을 개발하여 ATP 합성 억제제 또는 세포 외 ATP 분 해제를 전달하여 종양 내부의 ATP 내재화를 감소시킬 수있는 경우, 종양은 ATP가 부족하여 성장을 중단하거나 세포 사멸. 세포 외 ATP 분해 또는 세포 외 ATP 내재화의 억제는 TKI 및 화학 약물의 항암 효능을 향상시키기위한 화학 요법 제와의 병용 요법으로 고려 될 수 있습니다.