암에서 다중 약물 내성을 극복하기 위한 메커니즘 및 전략

 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014579306002079

Mechanisms and strategies to overcome multiple drug resistance in cancer

<Mechanisms and strategies to overcome multiple drug resistance in cancer>

요약

화학 요법의 주요 문제 중 하나는 항암제 에 대한 다제 내성 (MDR) 입니다. 

ATP 결합 카세트 (ABC) 수송 체는 ATP 의존성 약물 유출 펌프를 통해 MDR을 매개하는 단백질 계열입니다. 

많은 MDR 억제제가 확인되었지만 부작용없이 임상 적으로 유용한 것으로 입증 된 것은 없습니다. 

항암제와의 약동학 적 상호 작용이 없는 독성이없는 MDR 억제제를 계속해서 발견하기위한 노력이 계속되고 있습니다. 

MDR을 억제하거나 회피하기위한 새로운 접근법도 설계되었습니다. 

1 . 소개

암 환자의 치료 치료 실패는 화학 요법 제에 대한 종양의 내재적 또는 후천적 약물 내성의 결과로 종종 발생합니다. 

종양의 내성은 사용 된 단일 세포 독성 약물뿐만 아니라 구조와 세포 표적이 다른 모든 약물에 대한 교차 내성으로도 발생합니다. 

이 현상을 MDR (다중 약물 내성)이라고합니다. MDR이 나타나면 고용량 약물을 사용하여 내성을 극복하는 것은 효과가 없으며 독성 효과가 나타나고 내성이 더욱 자극됩니다. 

MDR (Multidrug resistance)은 다양한 일반적인 악성 종양에서 화학 요법의 효과를 심각하게 제한하고 암 화학 요법의 전반적인 약한 효과를 초래합니다. 

 

The cytotoxic drugs that are most frequently associated with MDR are hydrophobic, amphipathic natural products, such as the

taxanes (paclitaxel and docetaxel),

vinca alkaloids (vinorelbine, vincristine, and vinblastine),

anthracyclines (doxorubicin, daunorubicin, and epirubicin),

epipodophyllotoxins (etoposide and teniposide),

antimetabolites (methorexate, fluorouracil, cytosar, 5-azacytosine, 6-mercaptopurine, and gemcitabine)

topotecan, dactinomycin, and mitomycin C 

 

ATP 결합 카세트 (ABC) 수송 체의 과발현은 MDR [5]의 원인이되는 것으로 나타났습니다 . 

따라서 각 ABC 트랜스 포터의 구조와 기능을 설명하는 것은 이러한 트랜스 포터의 작동 방식을 이해하고 MDR을 역전시키기위한 전제 조건입니다. 

ABC 수송 체를 발현하는 세포에서 MDR의 반전을위한 한 가지 전략은 anticancer drugs with chemosensitizers 항암제와 화학 감작제를 병용하는 것입니다. 

ABC 수송 체의 억제제는 경구 생체 이용률 또는 다양한 약물의 뇌 침투를 향상시키는 데 사용할 수 있습니다. 

MDR 트랜스 포터의 하향 규제와 MDR 메커니즘 우회는 MDR을 극복하기위한 다른 접근법입니다 [3] , [5] .

2 . ATP 결합 카세트 (ABC) 운반기

내재적 또는 후천적 다 약제 내성 (MDR)으로 이어지는 메커니즘을 확인하는 것은보다 효과적인 치료법을 개발하는 데 중요합니다 . 

암세포의 약물 내성은 종종 세포막 수송 체와 같은 특정 단백질의 발현이 증가하여 암세포에서 세포 독성 약물의 유출이 증가하여 세포 내 농도를 낮출 수 있습니다. 

막 유출 펌프의 과발현이 MDR에 관여 할 때 저항 메커니즘은 전형적인 또는 고전적인 MDR이라고 불립니다  . 

고전적인 MDR은 주로 세포에서 항암제를 펌핑하는 세포막의 증가 된 유출 펌프 때문입니다 

ATP 결합 카세트 (ABC) 수송 체는 아데노신 트리 포스페이트 (ATP) 의존성 약물 유출 펌프를 통해 약물 내성에 기여하는 수송 체 단백질 군입니다 [10] . 

3 . ABC 수송기의 구조와 기능

세포막에서 가장 일반적인 유출 펌프  는 정상적인 인간 유전자 인 ABCB1 (MDR1) 유전자의 유전자 증폭으로 인해 분자량이 170kDa 인 P- 당 단백질 (P-gp )입니다 [5] , [10] . 

P-gp는 ATP 결합 카세트 (ABC) 수송기 제품군에 속합니다. P-gp는 ATP를 사용하여 다양한 이종 생물 제 (항암제에 국한되지 않음)를 세포 밖으로 운반하는 역할을합니다. 

P-gp의 발현은 일반적으로 P-gp를 정상적으로 발현하는 조직에서 유래 된 종양에서 가장 높으며, 화학 요법이 시작되기 전에 일부 세포 독성 제에 대한 내성을 유발합니다. 

일부 종양에서 P-gp의 발현은 화학 요법 전에 낮을 수 있지만 화학 요법 후에 유도되어 MDR이 발생합니다 [4] . 

특정 화학 요법 제의 실패는 P-gp의 빠른 발현과 관련이 있다고 믿어집니다 [4] , [17]. 

오랫동안 P-gp는 포유류 종양 세포에서 MDR을 부여 할 수있는 유일한 단백질로 여겨졌습니다. 그러나 다양한 인간 종양에서 P-gp를 검출하지 못한 연구와 함께 P-gp 과발현이없는 상태에서 MDR을 나타내는 인간 종양 세포주에 대한 여러 보고서는 다른 MDR 부여 단백질의 존재를 지적했습니다. 1

MRP1은 3 개의 막 스패닝 도메인, 2 개의 뉴클레오타이드 결합 도메인 및 세포 외 N- 말단을 갖는다. MRP1과 P-gp의 구조 및 약물 내성 스펙트럼은 MRP1의 기질이 좋지 않은 탁산을 제외하고는 유사합니다. 

다중 약물 저항성 단백질 (ABCC) 계열의 두 번째 구성원은 빌리루빈 글루 쿠로 나이드 수송에 관여하고 MRP1 기질과 시스플라틴에 대한 저항성을 부여하는 캐널 큘러 다중 유기 음이온 수송 체 (CMOAT, MRP2)라고합니다. 

MRP3는 간에서 발현되며 담즙 폐쇄시 간에서 혈액으로 유기 음이온의 유출에 관여합니다. 

MRP4 및 MRP5는 뉴 클레오 사이드를 수송하고 항 레트로 바이러스 뉴 클레오 사이드 유사체에 대한 내성을 부여합니다. 

MRP6는 광범위한 약물 내성을 가진 친 유성 음이온 펌프입니다. 

 

MRP 제품군 중 MRP1만이 임상 약물 내성을 유발하는 것으로 널리 받아 들여졌습니다.[10] .

 

MDR에 관련된 최신 ABC 수송 체는 1998 년에 Ross와 Doyle에 의해 유방암 세포주 MCF-7 / Adr / Vp의 미 톡산 트론 내성 서브 라인에서 복제되었습니다 [19] . 

ABCG 하위 패밀리의 일부입니다. ABCG2는 미 톡산 트론 내성 유전자, 유방암 내성 단백질 (BCRP) 또는 태반 내 ABC 수송 체 (ABC-P)입니다. 

BCRP는 세포 독성 제를 운반 할 때 동종 이합체 또는 이종 이합체로 작용하는 반수 송체입니다 [10] .

P-gp 및 MRP와 같은 세포막이 아닌 세포질과 핵막에서 발견되며 핵에서 떨어져있는 약물을 세포질로 배제합니다. 

LRP는 종종 소포 및 리소좀과 관련이 있으며 소포로의 약물 격리 기능을합니다. 소포에 들어간 후, 약물은 세포 외 이입에 의해 세포에서 제외됩니다 [8] . LRP 과발현은 급성 골수성 백혈병과 난소 암종에서 화학 요법에 대한 열악한 반응을 예측합니다 [10] .

4 . MDR 억제제 개발

MDR 수송 체를 억제하여 MDR을 극복하고 MDR 메커니즘을 억제하거나 회피하는 많은 연구가 있습니다. ABC 수송 체에서 벗어날 수있는 항암제의 사용은 약물 내성을 피하기위한 해결책이 될 수 있습니다. 

ABC 수송 체의 기질이 아닌 항암제는

알킬화 약물 (시클로 포스 파 미드),

항 대사 물질 (5- 플루오로 우라실) 및

안트라 사이클린 변형 약물 (안나 마이신 및 독소루비신-펩티드)입니다 [5] .

 

항암제에 대한 내성을 극복하는 또 다른 방법은 자체적으로 독성이 없지만 ABC 수송 체를 억제하는 화합물을 투여하는 것입니다 [3] , [5] . 항암제에 대한 내성을 역전시키는 화합물을 MDR 억제제, MDR 조절제, MDR 역전 제 또는 화학 감작 제라고합니다. 그들은 하나 이상의 운송업자를 변조 할 수 있습니다 [3] , [5] .

 

임상 시험은 항암제와 MDR 억제제의 병용 화학 요법과 관련된 문제를 밝히는 데 도움이되었습니다. 임상 시험을 시작하기 전에 결정해야 할 첫 번째 요소는 약물 내성과 관련된 ABC 수송 체 단백질을 확인하고 해당 수송 체 단백질의 억제로부터 혜택을받을 수있는 항암제를 활용하는 것입니다. 

사용되는 항암제 (들)는 억제되는 수송 체 단백질과 일치해야합니다. 

두 번째 요인은 효과적인 억제 농도가 실제로 생체 내에서 달성되었는지 확인하기 위해 테스트 된 MDR 억제제의 혈장 농도 및 생체 내 효과를 모니터링하는 것입니다. 

항암제 (들)와 MDR 억제제 사이의 약동학 적 상호 작용은 항암제 투여 량 감소를 방지하기 위해 검색되고 피해야합니다.

5 . 1 세대 MDR 변조기

calcium channel blockers (e.g., verapamil),

calmodulin antagonists,

steroidal agents,

protein kinase C inhibitors,

immunosuppressive drugs (e.g., cyclosporine A),

antibiotics (e.g., erythromycin),

antimalarials (e.g., quinine),

psychotropic phenothiazines and indole alkaloids (e.g., fluphenazine and reserpine),

steroid hormones and anti-steroids (e.g., progesterone and tamoxifen),

detergents (e.g., cremophorEL) and surfactants

 

1 세대 MDR 약물은 다른 약리학 적 활성이 있었으며 MDR을 억제하기 위해 특별히 개발되지 않았습니다. 

이들의 친화 성은 ABC 수송 체에 대해 낮았고 고용량의 사용을 필요로하여 용납 할 수없는 높은 독성을 초래하여 적용을 제한했습니다  . 

1 세대 MDR 약물을 사용한 임상 시험은 종종 부작용으로 인해 여러 가지 이유로 실패했습니다 . 

대부분의 1 세대 화학 감작 제는 ABC 수송 체의 기질이었으며 MDR 펌프에 의한 유출에 대한 세포 독성 약물과 경쟁했습니다. 

따라서 충분한 세포 내 농도를 생성하기 위해서는 높은 혈청 농도의 화학 감작 제가 필요했습니다 [6] . 

이러한 한계는 P-gp 및 기타 ABC 수송 체에 대해 더 강력하고 독성이 적으며 선택적인 새로운 화학 감작 제의 개발을 촉발 시켰습니다 [4] , [7] .

6 . 2 세대 MDR 변조기

2 세대 화학 감작 제는 1 세대 약물의 부작용을 줄이기 위해 설계되었습니다. 

2 세대 MDR 조절제는 1 세대 화합물보다 더 나은 약리학 적 프로파일을 가지고 있지만 여전히 임상 적 유용성을 제한하는 몇 가지 특성을 유지합니다. 

MDR 조절제의 병용 투여는 일반적으로 항암제의 제거를 방해하거나 신진 대사 및 배설을 억제하여 항암제의 혈장 농도를 상승시켜 임상 시험에서 화학 요법 용량을 약리학 적으로 비 효과적인 수준으로 줄여야하는 용인 할 수없는 독성을 유발합니다 [3] , [4 ] . 

ABC 수송 체에 대한 2 세대 MDR 약물의 친화 성은 너무 낮아서 허용 가능한 용량에서 생체 내에서 MDR을 현저하게 억제하지 못했습니다 ..

 

많은 항암제는 ABC 수송 단백질과 사이토 크롬 P450 동종 효소 3A4의 기질입니다. 

대부분의 2 세대 MDR 화학 감작 제는 사이토 크롬 P450 3A4의 기질이며이 효소에 의해 대사됩니다 [4] . 

사이토 크롬 P450 3A4 활성에 대한 항암제와 MDR 조절제 사이의 경쟁은 예측할 수없는 약동학 적 상호 작용을 초래할 수 있습니다. 

MDR 약물의 공동 투여는 제거 (예 : 담즙 제거를 통해) 또는 대사 (예 : 사이토 크롬 P450 시스템을 통해)를 방해함으로써 항암 약물의 혈장 농도를 크게 높일 수 있습니다. 

이는 항암제의 농도를 증가시켜 용인 할 수없는 부작용을 유발하여 약리학 적으로 비 효과적인 수준까지 용량을 줄여야합니다. [3]. 

그러나 화학 감작 제와 세포 독성 제 사이의 약동학 적 상호 작용은 예측할 수 없기 때문에 세포 독성 제의 용량을 줄이면 환자에게 과소 또는 과다 복용이 발생할 수 있습니다 [4] , [9] , [23] . 

사이토 크롬 P450 3A4 매개 약물 대사에 대한 2 세대 MDR 조절제의 예측할 수없는 효과는 다중 약물 내성 치료에서 이러한 2 세대 조절제의 사용을 제한합니다.

7 . 3 세대 MDR 변조기

2 세대 MDR 변조기의 한계를 극복하기 위해 3 세대 분자가 개발되었습니다 [4] , [7] . 

그들은 사이토 크롬 P450 3A4에 의해 대사되지 않으며 항암제의 혈장 약동학을 변경하지 않습니다. 

3 세대 제제는 P-gp를 특이적이고 강력하게 억제하고 다른 ABC 수송 체를 억제하지 않습니다 [4] . 

지금까지 테스트 된 3 세대 제제 중 어느 것도 공동 투여 된 항암제의 약동학에 임상 적으로 관련된 변화를 일으키지 않았습니다. 

P-gp 수송 체에 대한 특이성과 사이토 크롬 P450 3A4와의 상호 작용이 없기 때문에 3 세대 P-gp 억제제는 화학 요법 용량 감소없이 화학 요법에서 상당한 개선을 제공합니다. [4].

 

이 새로운 3 세대 약제에 대한 임상 시험은 암 환자의 더 긴 생존을 목표로 진행 중입니다. 이 노력은 계속되고 있지만, 그들 중 누구도 지금까지 일반적인 임상 용도를 찾지 못했습니다.

8 . MDR 메커니즘으로 어려움을 겪는 새로운 접근 방식

암 화학 요법에 사용되는 여러 약물은 활성 산소 종 (ROS)을 생성하여 산화 스트레스를 유발합니다. 

최근 연구에 따르면 이러한 약물에 의한 ROS 형성은 세포 사멸을 유도하여 세포 독성 효과에 대한 대체 메커니즘이 될 수 있습니다. 

ROS는 약물 유발 세포 사멸에서 역할을하는 것으로 제안 되었기 때문에 항산화 제가 ROS 생성을 유도하는 화학 요법 약물의 능력을 억제 할 것이며 항산화 제 보충은 화학 요법 유발 세포 사멸을 예방하지 않기 위해 암 환자에서 피해야한다고 의심 할 수 있습니다. 

ROS 형성을 최소화하고 종양 세포에서 아폽토시스를 유도하는 것을 목표로하는 무독성 제제를 활용하는 화학 예방 접근법은 매력적으로 보입니다.

 

최근 연구에서 플라보노이드 인 Quercetin (3,3 ', 4', 5,7-pentahydroxyflavone)은 ROS 생성을 억제하지 않았으며 두 인간 유방암 세포주 인 MCF-7 및 MDA-MB에서 Topotecan의 세포 독성을 향상 시켰습니다.