병용 요법을위한 저항 메커니즘 경로의 하이라이트

https://www.mdpi.com/2073-4409/8/9/1013/htm#app1-cells-08-01013

Highlights in Resistance Mechanism Pathways for Combination Therapy

<Highlights in Resistance Mechanism Pathways for Combination Therapy>

 저항 메커니즘 및 신호 경로

표 1. 세포 독성 및 표적 치료와 관련된 가장 일반적인 비저항 메커니즘 및 신호 전달 경로.

1. Most common specific resistance mechanisms and signaling pathways associated with cytotoxic and targeted therapies.

Top         Cytotoxic Drugs (N = 59)Drugs Affected%                           Targeted Drugs (N = 117)Drugs Affected%

1	ABC transporters	21	36	MAPK family	34	29
2	Enzymatic detoxification	9	17	PI3K-AKT-mTOR	33	28
3	Mutation in and/or downregulation of topoisomerases I/II	7	12	EGF and EGFR	21	18
4	Mutation in and/or overexpression of tubulins	6	10	PTEN	14	12
5	Decreased dCK	6	8	ABC transporters	14	12
6	Increased activity of GST	5	8	IGFs	14	12
7	Activation of NF-κB	4	7	JAK/STAT	14	12
8	Increased MGMT	4	7	BCL-2 family	13	12
9	Increased levels of ALDH1	3	5	FGFs	12	11
10	Silencing or mutations in TP53	3	5	ERBB2 (HER2)	12	11

N = FDA approved antineoplastic drugs available as at May 2019. Abbreviations: ABC—ATP-binding cassette, dCK—deoxycytidine kinase, GST—glutathione s-transferase, NF-κB—factor nuclear kappa B, MGMT—O-6-methylguanine-DNA methyltransferase, ALDH1—aldehyde dehydrogenase 1 family, TP53—tumor protein p53, MAPK—mitogen activated protein kinases, PI3K—phosphoinositide 3-kinase, AKT—protein kinase B, mTOR—mammalian target of rapamycin, EGF—epithelial growth factor, EGFR—epithelial growth factor receptor, PTEN—phosphatase and tensin homolog, IGF—insulin-like growth factor 1, JAK—Janus kinase, STAT—signal transducer and activator of transcription, BCL2—B-cell lymphoma 2, FGF—fibroblast growth factor, ERBB2—erb-b2 receptor tyrosine kinase 2, HER2—human epidermal growth factor receptor 2.

1. ABC 수송체

표 1 에서 볼 수 있듯이 세포 독성 약물에 대한 내성의 주요 원인은 암세포의 원형질막에서 ABC 수송 체의 과발현입니다.

내인성 및 후천성 내성은 특정 약물에 특이 적이거나 광범위한 약물을 포괄하는 비특이적 일 수 있습니다. 

내성의 스펙트럼이 너무 넓어서 관련되지 않은 구조와 표적이있는 약물을 명확하게 연관시킬 수없는 방식으로 포함하는 경우이를 다중 약물 내성 (MDR)이라고합니다. 

ABC 수송체는 임상 MDR과 관련된 내성의 최초이자 가장 많이 연구 된 메커니즘이었습니다 [ 16 , 17 ]. MDR은 세포 또는 임상 관점에서 이해할 수 있습니다.

세포 적 관점에서 내성은 세포 독성 약물의 낮은 세포 내 농도의 결과 일 수 있습니다. 

ABC 수송 체는 원형질막 또는 세포 내 소포 주변에서 항암제를 결합하여 세포 밖으로 직접 외부 환경으로 또는 세포 외 이입을 통해 수송 할 수 있습니다 [ 18 ].

임상 적으로 MDR은 세포 독성 약물 치료 실패의 주요 원인입니다 [ 19 ], 

ABC 수송 억제제의 임상 적 사용은 제시된 심각한 독성으로 인해 오랫동안 방해를 받고 있습니다. 

수많은 ABC 운반체 억제제가 지난 40 년 동안 임상 적으로 테스트되었습니다 [ 17 , 19 , 23 ]. 

최근 4 세대 ABC 수송 억제제가 개발되었으며, 대부분 천연 및 반합성 화합물을 기반으로합니다

.2. 효소 해독

세포 독성 약물에 대한 내성의 두 번째 원인은 각 약물의 특정 해독 효소의 활성 또는 발현 증가입니다

예를 들어, 자궁 경부암, 두 경부암, 림프종 암, 음경 암, 고환암, 외음부 암 [ 25 ]에 사용할 수있는 블레오 마이신 은 해독 메커니즘으로 블레오 마이신 가수 분해 효소 [ 26 , 27 , 28 ]를 보였으며, 블레오 마이신 가수 분해 효소, N- 아세틸 화 효소 및 블레오 마이신 결합 단백질 [ 27 , 28 , 29 ], 저항 메커니즘으로 사용됩니다 ( 보충 표 S1 ).

각 약물의 특정 해독 효소 외에도 글루타티온 S- 트랜스퍼 라제 (GST)는 광범위한 해독 효과를 보여줍니다. 

GST는 글루타티온 분자를 결합함으로써 여러 항 종양 약물의 해독에 참여하여 일부 불 활성화를 촉진하고 특히 ABCC 및 ABCG 계열의 일부 ABC 수송 체에 대한 친 화성을 증가시킵니다

3. DNA 항상성 관련 신호 경로 및 세포 골격 파괴자

DNA Homeostasis-Related Signaling Pathways and Cytoskeletal Disruptors

해독, 돌연변이, 과발현 및 주요 표적의 하향 조절을 포함하여 topoisomerase I 및 tubulin isoforms는 다음으로 가장 흔한 변화입니다.

이들은 가장 많이 사용되는 세포독성 약물 중 두 가지 주요 계열인 토포이소머라제 억제제 및 세포골격 파괴자 (topoisomerase inhibitors and cytoskeletal disruptors)에 영향을 미치는 변경입니다. 

Topoisomerases는 DNA 복제, 전사, 복구 및 재조합 동안 DNA 토폴로지의 중요한 조절 자입니다. 

몇 가지 다른 종류의 토포이소머라제 억제제가 개발 중이지만 적절한 약동학에 허용 가능한 독성, 허용 가능한 특이성 및 효능을 제시 한 것은 없습니다 [ 39 , 40 ].

 

dCK는 구제 경로에서 데옥시 뉴클레오사이드 합성에서 속도를 제한하는 핵심 효소로서 데 노보 경로가 억제되거나 하향 조절 될 때 데옥시 뉴클레오타이드 합성을 위한 중요한 대체 보상 경로 입니다 

dCK 과발현은 뉴 클레오 시드 유사체 (클라 드리 빈, 클로 파라 빈, 시타 라빈, 데시 타빈, 젬시 타빈, 넬라 라빈)에 대한 내성에 대한 핵심 구성 요소입니다 ( 보충 표 S1 ).

 

DNA 메틸 트랜스퍼 라제 (MGMT) 단백질 수준의 증가는 세포 독성 O6- 메틸 구아닌 DNA 부가물을 복구하고 치료 효율에 영향을 미치는 해로운 영향을 방지 할 수 있기 때문에 알킬화제에 대한 가장 중요한 저항성 메커니즘 중 하나입니다 [ 43 ]. 

예를 들어, 종양이 MGMT 프로모터에서 메틸화를 보였을 때, 알킬화제 인 테모졸로미드와 방사선 요법으로 치료받은 교모세포종 환자는 방사선 요법 만받은 사람들의 15.3 개월에 비해 21.7 개월의 중앙 생존을 나타 냈습니다.

MGMT 프로모터의 메틸화가없는 경우, 테모졸로미드 처리에 관계없이 처리 군간에 생존에 통계적 차이가 없습니다 [ 44]. 이것은 정상적인 MGMT 환자가 알킬화제에 거의 반응하지 않음을 시사합니다. 

메틸화 상태를 증가 시키면 교모세포종에서 알킬화제 처리에 의해 유도 된 세포 사멸 반응을 향상시키는 데 약간의 이점이있을 수 있다고 추측 할 수 있습니다. 

 

DNA 손상 후, 종양 억제 인자 TP53이 유도되어 세포주기 정지, DNA 복구 및 세포 사멸을 조절합니다. 

이러한 발암 성 돌연변이가 암에 존재하면 TP53발현은 일반적으로 종양 게놈 불안정성과 전이 가능성이 증가하는보다 공격적인 형태의 질병과 관련이 있습니다 (최근 [ 45 ] 에서 검토 됨 ). 

전체적으로 TP53 돌연변이는 인간 암의 거의 50 %에서 발견되며, 세포 독성 치료에 대해 고전적으로 연관된 저항 메커니즘 중 하나입니다.

4. NF-κB의 활성화

NF-κB 경로는 세포 면역, 염증, 아폽토시스, 세포 분화, 증식 및 스트레스에 대한 반응에 참여합니다. 암에서 NF-κB의 활성화는 세포 사멸 경로로부터 세포를 구출하고, 생존을 촉진하고, 세포 사멸을 방지하고, 증식을 촉진합니다 [ 46 ].

5. ALDH1의 증가 된 수준

여러 유형의 암 줄기 세포 (CSC) 집단은 독성 알데히드를 카르 복실 산으로 전환시키는 알데히드 탈수소 효소 활성 (ALDH)이 증가합니다 [ 47 ].

ALDH 효소 활성은 ATP 합성을위한 편리한 기질 인 니코틴 아미드 아데닌 디 뉴클레오타이드 (NADH)의 신뢰할 수있는 대체 공급원으로서 암 줄기 세포자가 재생, 산화 스트레스에 대한 보호, 에너지 대사 참여를 지원합니다. 

그들은 또한 대사 불활 화에 의해 선택된 항암제에 대한 내성을 부여하고 개시부터 전이에 이르기까지 모든 종양 발생 과정에 연루되어 있습니다 [ 48 , 49 ]. 

따라서 ALDH의 증가 된 수준이 세포 독성 치료와 관련된 특정 저항 메커니즘 중 하나라는 것은 놀라운 일이 아닙니다.

6. 표적 요법과 관련된 신호 경로

세포 독성 약물과 달리 표적 요법의 저항 메커니즘은 대부분 MAPK (mitogen-activated protein kinase) 경로 (RAS-RAF-MEK-ERK 경로라고도 함), phosphoinositide 3-와 같은 신호 경로 표적의 특정 핵심 변경입니다.

키나제 경로 (PI3K-AKT-mTOR), 표피 성장 인자 (EGF), EGF 수용체 (EGFR), 10 번 염색체에서 결실 된 포스파타제 및 텐신 동족체 (PTEN), 인슐린 유사 성장 인자 (IGF), 세포 자멸사 B- 세포 림프종 2 (BCL2) 계열, 섬유 아세포 성장 인자 (FGF), 신호 변환기 및 전사 활성화 제 (STAT). 발생하지만 세포 독성 약물보다 빈도가 낮은 ABC 수송 체의 과발현을 제외하고, 표적 치료의 주요 작용 메커니즘은 특정 신호 경로 표적의 주요 변경입니다 (표 1 ). 

간단히 말해서, 이러한 신호 전달 경로는 생존 (PI3K, AKT, mTOR, STAT), 증식 (MAPK, STAT, 성장 인자-FGF, EGFR, IGF) 및 세포 사멸 (BCL2 패밀리 및 PTEN)과 연관 될 수 있습니다.

 

저항성의 출현을 피하는 한 가지 핵심 측면은 여러 약물의 조합에 의해 동시에 여러 경로를 공격하는 항 종양 치료에 의해 만들어진 선택적 압력을 "확산"하는 것입니다 [ 19 , 56]. 

이는 다음과 같은 이미 확립 된 지침에 따라 수행되어야합니다.

(i) 각 단일 제제는 단일 요법에서 효과적이어야합니다. 

(ii) 바람직하게는 상이한 세포 내 구조 및 / 또는 상이한 세포주기상에서 상이한 작용 기전을 갖는 제제를 사용함; 

(iii) 중복 독성, 특히 중요한 장기 또는 생명을 위협하는 부작용을 피하십시오. 

(iv) 효능을 개선하고 독성을 최소화하기 위해 용량과 치료 일정 및 간격을 최적화합니다. 마지막으로,

(v) 약물 간의 상호 작용 메커니즘을 명확하게 이해합니다 [ 57 , 58 , 59 , 60 ]. 

이들 중 마지막은 특히 잘 이해되지 않습니다. 이 진술은 비교적 최근의 연구 [ 12 ]에 의해 뒷받침됩니다 .

7. 저항 메커니즘은 암세포의 특징과 연관 될 수있다

(Resistance Mechanisms can be Associated with the Hallmarks of Cancer Cells)

저항 메커니즘과 신호 전달 경로가 암의 특정 특징과 관련이있을 때, 일부 특징은 대부분 종양 유전자 (게놈 불안정성, 생존, 증식, 혈관 신생)와 관련이 있음이 분명해졌습니다. 

 

표 2. 특정 저항 메커니즘과 관련된 암 및 신호 경로의 특징.

 

Table 2. Hallmarks of cancer and signaling pathways associated with specific resistance mechanisms.

Top          Cytotoxic (N = 59)               Drugs Affected%     Targeted therapies (N = 117)  Drugs Affected%

1	Metabolism (Detoxification transporters and enzymes, protection from ROS, increased glucose metabolism)	21	36	Sustaining Proliferative Signaling (GF, Hedgehog, MAPK, PI3K, WNT, autophagy induction)	65	56
2	Sustaining Proliferative Signaling (GF, Hedgehog, MAPK, PI3K, WNT, autophagy induction)	19	32	Cell Death Evasion (BCL2 family, TP53, MDM2, PTEN, NF-KB, autophagy induction)	41	35
3	Cell Death Evasion (BCL2 family, TP53, MDM2, PTEN, NF-KB, autophagy induction)	10	17	Angiogenesis (EGF, IGF, FGF, VEGF, PDGF)	31	26
4	Genome instability (TP53, MDM2, NHEJ, RAD51, CHEK1/2, BRCA1/2, HDAC)	5	8	Metabolism (Detoxification transporters and enzymes, protection from ROS, increased glucose metabolism)	21	18
5	Evading growth suppressors (TP53, RB, cyclins, CDKs, p16, p18, p21)	4	7	Genome instability (TP53, MDM2, NHEJ, RAD51, CHEK1/2, BRCA1/2, HDAC, p21)	18	15
6	Inflammation (NF-kB)	4	7	Immune checkpoint (CD19, CD20, CTLA-4, NT5E, PCLP, PD-1, PD-L1)	16	14
7	Angiogenesis (EGF, IGF, FGF, VEGF, PDGF)	2	3	Evading growth suppressors (TP53, RB, cyclins, CDKs, p16, p18, p21)	13	11
8	Immune checkpoint (CD19, CD20, CTLA-4, NT5E, PCLP, PD-1, PD-L1)	0	0	EMT, invasion, and metastasis (EMT phenotype, integrin)	13	11
9	EMT, invasion, and metastasis (EMT phenotype, integrin)	0	0	Inflammation (NF-kB)	12	10
10	Replicative immortality (WNT, Hedgehog, TERT)	0	0	Replicative immortality (WNT, Hedgehog, TERT)	8	7

N = FDA approved antineoplastic drugs available as at May 2019. Abbreviations: NF-κB—factor nuclear kappa B, TP53—tumor protein p53, MAPK—mitogen activated protein kinases, PI3K—phosphoinositide 3-kinase, EGF—epithelial growth factor, PTEN—phosphatase and tensin homolog, IGF—insulin-like growth factor 1, JAK—Janus kinase, STAT—signal transducer and activator of transcription, BCL2—B-cell lymphoma 2, FGF—fibroblast growth factor, ERBB2—erb-b2 receptor tyrosine kinase 2, HER2—human epidermal growth factor receptor 2, ROS—reactive oxygen species, GF—growth factor, NHEJ—non-homologous end joining, RAD51—RAD51 recombinase, CHEK1/2—checkpoint kinases 1 and 2, BRCA1/2—breast cancer type 1 susceptibility protein, and 2, HDAC—histone deacetylase, RB—retinoblastoma protein, CDKs—cyclin-dependent kinase, PDGF—platelet-derived growth factor, CTLA-4—cytotoxic T lymphocyte antigen 4, NT5E—ecto-5′-nucleotidase, PCLP—podocalyxin-like protein 1, PD-1—programmed cell death protein 1, PD-L1—programmed death-ligand 1, EMT—epithelial–mesenchymal transition, TERT—telomerase reverse transcriptase.

 

일부 세포 단백질과 과정은 세포 항상성의 주요 조절 자이며, 이는 전부는 아니지만 여러 특징과 크게 관련이 있습니다.

몇 가지 예는 NF-κB , PTEN  및 autophagy ]입니다. NF-κB는 위에서 간략하게 언급되었습니다.

8. 성장 억제의 특징 회피와 관련된 신호 경로

PTEN은 종양 형성 동안 가장 흔히 영향을받는 종양 억제 단백질 중 하나입니다

PTEN은 PI3K / AKT 경로를 비활성화하여 G1에서 세포를 저지하므로 사이클린 D 수준 감소 및 망막 모세포종 단백질 (RB)의 인산화에 의한 비활성화를 포함하여 여러 신호 전달 분자의 조절을 통해 세포주기 진행을 억제합니다. 

 

RB는 제한점, 즉 세포가 증식 할 때 G1 후기 단계를 조절합니다 [ 66]. 

 

세포주기 진행은 사이클린 의존성 키나제 (CDK)에 의해 엄격하게 제어되는 RB의 인산화 상태에 의존합니다.

9. CDK 억제제

표적 요법으로서 CDK 치료는 특정 저항을 생성합니다. 이러한 예측 저항을 극복하면 최근 다른 곳에서 논의 된 것처럼 임상 결과가 크게 향상 될 수 있습니다 [ 89 ].

전임상 및 임상 데이터는 세포주기 단계 특이적 항 종양제를 사용한 합리적 치료가 투여 할 약물의 선택과 순서에 따라 상승적인 세포 독성 효과를 생성 할 수 있다는 개념을 뒷받침합니다. 

10. 세포 사멸과 관련된 신호 경로

지속적인 증식과 성장 억제의 회피 외에도, 세포 사멸에 대한 내성은 종양 형성의 세 가지 중추적 동인 중 하나입니다 [ 91 ].

표 2 분석에서, 동일한 신호 전달 장애의 상당수가 암세포에 의해 악용되고 항암 요법에 대한 내성을 허용한다는 것을 즉시 인식 할 수 있습니다. 

중요한 것은 여러 외부 및 내부 스트레스 신호에 의해 유발되는 프로그램 된 세포 사멸 (PCD)은 종양 형성과 약물 내성이 모두 성공하려면 극복해야한다는 것입니다. 

가장 특징적인 PCD 형태는 아폽토시스로, 하나는 죽음 수용체 신호에 의해 활성화되고 다른 하나는 세포 내 미토콘드리아 신호에 의해 활성화되며 카스파 제라고하는 이펙터 프로테아제 수준에서 수렴합니다. 

이들은 광범위한 세포 내 단백질 분해 프로그램을 실행하여 세포 사멸을 유도합니다.

미토콘드리아(또는 "고유") 세포자멸사 프로그램의 중단은 암 진행 및 치료 내성에 광범위하게 관여합니다당연히 항-세포 자멸사 BCL2 신호 전달, Bax 및 Bak의 하향 조절, p53 비활성화로 이어지는 돌연변이는 여러 암 유형에서 약물 내성을 촉진합니다 ( 보충 표 S1 및 S2 ).

11. Autophagy의 유도는 세포 사멸 저항과 관련된 일반적인 세포 현상입니다

Autophagy는 리소좀에서 "손상된"또는 "오래된"세포질 세포 구성 요소, 구조 및 세포 기관을 제거하고 재활용하는 진화 적으로 보존 된 과정입니다 .

Autophagy는 최근에 암의 여러 특징과 연관되어 있습니다 [ 63 ] :

지속적인 증식 (에너지 원); 

상피-간엽 전이 촉진; 

세포 이동 (양막 세포 사멸의 회피) 및 

전이 (종양 세포 휴면 및 정지, 새로운 종양 형성 동안의 생존 및 증식 촉진) 동안 지속 된 생존; 

조절되지 않은 호기성 대사의 생존을 위한 대체 에너지원; 

세포 사멸 회피 (세포 자멸사 회피, 화학 요법 후 잔류 암 줄기 세포 생존); 

및 게놈 불안정성 (DNA 손상 복구 시스템 유지) [ 95,96].

생리 학적으로 기저자가 포식은 단백질과 지질의 전환을위한 재활용 에너지 시스템으로, 기아와 같은 스트레스 요인에 반응하여 점점 활성화 될 수 있습니다. 

그림 1. 항 종양 제에 대한 저항성 기전 및 암의 특징과의 연관성과 관련된 신호 전달 경로에 대한 승인 된 또는 연구용 약리학 적 개입의 대상. 

 

암의 특징은 증식 신호 지속, 성장 억제 회피, 면역 파괴 방지, 복제 불멸 가능, 종양 촉진 염증, 활성화 침습 및 전이, 혈관신생 유도, 게놈 불안정 및 돌연변이 유도, 세포 사멸 저항, 세포 에너지의 조절 해제입니다.  

특정 저항 메커니즘과 관련된 세포 독성 또는 표적 화학 요법 제에 대한 반응에서 가장 일반적으로 영향을받는 신호 경로가 묘사됩니다. 

 

신호 네트워크의 추가적인 복잡성의 또 다른 수준은 단백질이 세포에서 여러 역할을 나타낼 수 있다는 사실에 의해 입증됩니다.

예를 들어, 증식에 관여하는 것으로 알려진 RB 및 β-catenin은 종양 세포의 맥락에 따라 세포 사멸을 조절함으로써 설명되었습니다

12. 약물 내성과 관련된 신호 경로의 억제제를 포함하는 조합 요법을 사용한 임상 시험

전신 화학 요법으로부터 암세포를 보호하는 저항 메커니즘을 차단하여 세포 사멸을 증가시키는 개념은 비교적 간단하고 직관적입니다.

유사하게, 항암제 중 하나가 하나 또는 일부 다른 항암제에 대한 알려진 내성 메커니즘과 관련된 신호 전달 경로의 억제제로 작용할 수있는 칵테일에 항암제를 결합하면 세포 사멸이 증가 할 것으로 예상됩니다. 

세포 독성과 표적 화학 요법을 결합하는 가장 간단한 아이디어는 일반적으로 세포 독성 증가에 세포를 민감하게 만드는 표적 요법 때문입니다 ( 표 3 ). 

한편, 두 가지 표적 약물을 결합하는 이유는 훨씬 더 다양 할 수 있으며 사례 별 평가가 필요할 수 있습니다

 13. 저항 메커니즘의 주요 신호 경로의 억제제의 고유 독성 및 보상 메커니즘

저항 메커니즘의 주요 신호 전달 경로에 대한 많은 억제제는 높은 독성 및 보상 메커니즘뿐만 아니라 동일한 경로의 여러 잠재적 표적을 나타낼 수 있습니다.

예를 들어, 인간 암에서 매우 널리 퍼지고 치료 저항성과 관련이있는 MAPK 경로의 체세포 변화는 광범위한 표적 억제를 보여줍니다 현재 사용 가능한 랫트 육종 단백질 (RAS) 억제제는 없지만 하류 선택적 MAPK 억제제의 단일 요법은 이미 승인 된 요법의 일부 예와 함께 큰 가능성을 보여줍니다.

빠르게 가속되는 섬유 육종 (RAF) 억제제를 사용한 선택적 단일 요법은 흑색 종 환자의 임상 진행을 크게 개선했습니다 [ 168 ]. 

그러나, 경로 내 저항 메커니즘은 여전히 ​​발생하며, 종종 RAF 독립적 인 세포 외 신호 조절 키나제 (ERK) 활성화와 관련이 있습니다. 

이러한 맥락에서, v-Raf 뮤린 육종 바이러스 종양 유전자 동족체 B (BRAF) 억제제 인 다 라 페닙 요법은 빠르게 성장하는 피부 종양을 촉발 시켰으며, 이는 미토 겐 활성화 단백질 키나제 키나제 (MEK) 억제제 인 트라 메티 닙과 조합하여 부분적으로 완화 될 수 있습니다. 169]. 이 경로의 다운 스트림 억제는 ERK 재 활성화 가능성을 감소시킵니다. 

 

개선 된 치료를 제공하는 것을 목표로하는 MAPK를 표적으로하는 다른 억제 전략이 있습니다. 

예를 들어, 면역 요법과 결합 된 RAF / MEK 억제에 대한 초기 임상 연구는 심각한 생명을 위협하는 독성으로 인해 중단 또는 환자 중단에 직면 했으며, 그 조합이 단독으로 사용될 때 두 전략의 부작용을 강화한다는 증거가 있습니다. 

대규모 연구는이 전략을 더 잘 정의 할 것으로 예상됩니다. 

이것은 다른 표적 경로에서 볼 수 있듯이 시험에서 테스트 할 조합의 이론적 근거에서 누적 된 중복 독성을 피하는 것의 중요성을 강조합니다.

 

최근 임상 데이터에 따르면 ERK 억제제 치료 관련 독성이 심각하지 않아 상류 RAF / MEK 억제와의 조합 가능성이 열리고 MAPK 억제 요법의 미래에 대한 임상 적 성공이 더 커집니다 [ 172 ].

 

PI3K-AKT-mTOR 경로는 종양 발생뿐만 아니라 치료 후 저항 기전으로서 가장 빈번하게 조절되지 않는 경로 중 하나입니다 

주요 단백질 중 일부를 표적으로하는 약 50 개의 화합물이 수년에 걸쳐 임상 개발 중에 있습니다 [ 173 ]. 이들 화합물은 임상 시험의 여러 단계에 도달했지만 다른 승인 된 표적 요법과 같이 유망한 반응이 관찰되지 않았습니다. [ 174]. 높은 독성을 포함하여 여러 가지 이유로 FDA의 승인을받은 PI3K-AKT-mTOR 경로 억제제 몇 개만 암 치료 용으로 지정되었습니다.

이 신호 전달 경로의 억제는 효능과 독성 사이의 양날의 검으로 입증되었습니다. 

Anti-PI3K 및 anti-mTOR 단일 요법은 잘 견디지 만 여러 임상 시험에서 약간의 효능 만 나타 냈습니다 [ 173 ]. 

다른 한편으로, 여러 PI3K-AKT-mTOR 성분을 표적으로하는 병용 요법은 일반적으로 더 효과적이지만 용량 제한 독성이 축적됩니다 [ 173 ]. 

PI3K 억제제와 관련된 가장 심각한 독성은 여러 기관의 심각한 면역 조절로 설명 될 수 있습니다. 최근 많은 리뷰에서이 복잡한 문제를 해결했습니다 [ 175 ].

 

임상 개발 단계에서 대부분의 AKT 억제제는 범 억제제이며 심각한 고혈당증으로 인해 많은 임상 시험이 중단되었습니다 [ 176 ]. 

AKT 억제제 TCN, TCN-P 및 에델 포신의 효능은 독성으로 인해 제한됩니다 [ 177]. 

Miltefosine은 2014 년 FDA가 승인 한 유일한 AKT 억제제로 내장, 피부 및 점막 레슈 마니아 증에 대해 지시했습니다. 

암에서 밀테 포신은 주로 위장 및 용혈성 독성으로 인해 제한적으로 사용됩니다. 

암에서 AKT 신호 조절 장애의 중심 역할을 감안할 때보다 안전한 AKT 억제제의 개발이 시급합니다.

 

mTOR 억제와 관련하여 템시롤리무스에 대한 FDA 승인을받은 임상 시험에서 다양한 유형의 혈액 학적 독성이 관찰되었습니다. 

94 %는 헤모글로빈 혈증, 53 %는 림프구 감소증, 19 %는 호중구 감소증, 40 %는 혈소판 감소증을 가졌습니다 [ 179 ]. 

템시롤리무스와 에베로리무스는 둘 다 유사체인 라파마이신의 B 및 T 세포 증식 억제로부터 유도된 면역 억제 활성을 나타낸다 . 

따라서 이들의 독성 프로필에는 감염, 과민 반응, 혈관 부종, 단백뇨를 동반 한 신 독성, 신장 동맥 및 정맥 혈전증, 상처 치유 지연, 2 차 종양 위험 증가 및 기회 감염 위험 증가도 포함됩니다 . 

이러한 드물거나 심각한 부작용은 용량 제한적이지만, 용량을 조정하거나 지원 약물이 이를 극복할 수 있기 때문에 mTOR 억제제 요법의 중단으로 이어지는 경우는 드뭅니다.

14. 합성 치사

단일 요법 또는 조합으로 효과적인 화학 요법의 인식은 주로 임상 및 경험적 경험을 기반으로하는 임상 시험에서 달성되었으며, 치료 효능 및 허용 가능한 독성에 중점을 둡니다.

합성 치사율 검사는 유전자와 약물 시너지 효과를 찾기 위해 지난 10 년 동안 철저히 수행되었습니다. 이러한 선별 검사는 진정한 약물 상호 작용을 초래할 수있는 몇 가지 조합을 확인했습니다.

15. 약물 용도 변경

Nitazoxanide (NTZ)는 최근에 교 모세포종 세포에서자가 포식을 억제하는 것으로 밝혀진 원생 동물 약물입니다 [ 187 ].

잘 알려진 항 말라리아자가 포식 억제제 인 클로로퀸 (CQ)과의 조합은 CQ가 신경 교종 세포를 NTZ에 민감하게 만드는 시너지 효과를 나타 냈습니다. 

 

BBB를 효과적으로 통과하여 중앙 도파민 D2 수용체에 결합하고 치료 작용을 촉진하는 것으로 알려진 친유성 항 정신병 약물은 PI3K-AKT-mTOR, STAT3 및 WNT와 같은 많은 암 관련 세포 내 신호 전달 경로를 조절할 수 있습니다. [ 188 ] , 

항암제로 작용할 수 있습니다. 

도파민 D2 수용체 길항제 인 클로르 프로 마진 (CPZ)은 세포막을 가로 질러 FKBP-12에 결합하여 암에서 가장 빈번한 조절 장애 지점 중 하나 인 mTOR 경로를 억제 할 수 있습니다 

 

항 정신병 약의 다른 도파민 수용체 독립적 인 약리학 적 활동은 약물 용도 변경의 기초로 사용될 수 있습니다. 

세로토닌 5- 하이드 록시 트립 타민 7 (5-HT7) 수용체는 성상 세포에 의해 발현되며 교 모세포종에서 흔히 과발현되는 것으로 발견되며 세포 자멸사 저항성, 생존율 전 신호 및 악성 형질 전환과 관련이 있습니다 [ 188]. 

따라서 항 정신병 리스페리돈 (RIS) 인 5-HT7에 결합하고 억제하는 항 정신병 약물의 사용은 교 모세포종 치료를위한 매력적인 전략이 될 수 있습니다. 

결론 및 최종 고려 사항

세포 독성 약물은 유전 독성이므로 가장 일반적인 저항 메커니즘은 DNA 항상성과 관련이 있으며 ABC 수송으로서 해독을 증가시킵니다.

표적 치료의 저항 메커니즘은 MAPK, PI3K, AKT, mTOR 등과 같은 신호 전달 경로의 표적에 대한 특정 주요 변화입니다. 

화학 요법과 화학 요법에 의해 유도 된 저항 기전을 억제하기위한 약물의 조합은 세포 사멸을 증가시킬 것으로 예상됩니다. 

이 접근법은 ABC 수송 및 MAPK 수용체, PI3K, AKT 및 mTOR의 대부분의 억제제가 높은 독성을 보였으며 임상 3 상 시험에 권장되지 않는다는 한계가 있습니다. 

보다 선택적 억제제의 개발과 기존 약물의 용도 변경은이 독성을 해결하는 데 사용할 수있는 두 가지 다른 전략입니다.