잠재적인 암 치료 강화제로서의 천연물: 전임상 업데이트

Natural products as potential cancer therapy enhancers: A preclinical update

2014

https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/2050312114546924#

Natural products as potential cancer therapy enhancers: A preclinical update - Abed Agbarya, Nili Ruimi, Ron Epelbaum, Eran Ben-

단일 표적을 표적으로 하는 약제로 암과 같은 다인성 질환을 치료하는 것은 부분 치료를 제공할 수 있고 많은 경우에 실망스러운 치료율을 제공할 수 있습니다.

오늘날 이용 가능한 대부분의 의약 물질은 천연 화합물에서 기원합니다. 

 

암 세포 증식 억제제 및 암 세포 주기 정지 및 세포 사멸 유도제로서의 천연물

포유동물 세포 성장 및 증식은 세포 주기 진행을 통해 매개됩니다. 

각 세포 분열 주기에서 염색체는 한 번 복제되고(DNA 합성 또는 S기) 분리되어 유전적으로 동일한 두 딸 세포(유사분열 또는 M기)를 만듭니다. 

이러한 이벤트는 성장 및 재구성 간격(갭 단계 G1 및 G2)으로 간격을 두고 있습니다. 

세포 분열 주기의 G1 단계를 통한 진행은 포유동물 세포 증식의 속도 제한 단계이며 제한 지점을 통과할 때까지 수많은 유사분열 경로의 지배를 받습니다. 

사이클린 의존성 키나제(CDK), CDK4 및 CDK6, cyclin D1과 복합체를 이루는 것은 G1 단계를 통한 세포 주기 진행을 담당하고 CDK2 / cyclin E 복합체는 G1 후기에서 초기 S 단계로의 세포 진행에서 기능합니다.

 

세포 사멸은 화학 요법이나 방사선 조사를 받을 때 암세포가 죽는 주된 메커니즘입니다. 

그러나 암세포는 적어도 부분적으로 효과적인 항-세포자멸 기전의 발달로 인한 것일 수 있는 이러한 요법에 대한 내성을 발달시킵니다. 삼

 

600종 이상의 천연물이 약학적 활성을 갖고 있는 것으로 보고되고 그 중 다수가 항암 활성을 나타낸다. 600가지 천연물 중 커큐민(디페룰로일메탄), 황색 향신료 및 쿠르쿠마 롱가( Curcuma longa ) 식물에서 추출한 페놀 화합물 은 가장 강력하고 유망한 화학 예방 및 항암제 중 하나입니다.

커큐민은 부분적으로 활성화된 ( NF -κB ), ( STAT3 ), PI3K 및 AKT 경로에 영향을 미칠 수 있습니다. 

최근에 커큐민은 포유류의 라파마이신( mTOR ) 신호 전달 경로를 표적으로 하여 암세포 증식을 조절하는 것과 관련이 있습니다 ( 표 1 ).

 

표 1. 주요 항암 천연물 및 주요 표적 유전자.

13C는 인슐린 유사 성장 인자 수용체-1( IGF1R ) 및 인슐린 수용체 기질-1( IRS1 ) 의 발현을 조절하여 암세포의 증식을 차단 하고 에스트로겐 수용체-알파( ER-α)의 단백질 분해를 유도하는 것으로 보고되었습니다. .

 

또한 십자화과 야채에는 항암 및 항산화 활성을 지닌 글루코시놀레이트의 가수분해에 의해 형성되는 천연 유기황 화합물인 설포라판(SFN)이 함유되어 있습니다.

역학 연구에 따르면 십자화과 야채 섭취는 결장암과 전립선암을 포함한 전반적인 암 위험을 낮출 수 있습니다.

SFN은 시험관 내 및 생체 내 시스템 모두에서 증식을 차단하고 세포 생존 및 세포 주기 정지를 유도하는 것으로 나타났습니다. 

SFN은 또한 암 동물 모델에서 항암 활성을 나타냈으며, 이는 처리된 동물에서 종양 부피의 현저한 감소에서 분명합니다.

 

십자화과 야채에서 추출한 또 다른 인돌 화합물은 브라시닌(brassinin)으로 in vitro 및 in vivo 모델 모두에서 암에 대한 항증식 효과를 나타내는 것으로 보고되었습니다 ( 표 1 ).

 

널리 알려진 또 다른 천연 제품인 레스베라트롤(3,4',5-trihydroxy-trans-stilbene)은 포도에서 발견되는 폴리페놀 성분으로 여러 암, 심장병, 염증 및 바이러스 감염에 대한 화학 예방 특성을 보여줍니다. 

레스베라트롤은 세포외 신호 조절 키나아제( ERK )1/2 신호 전달 경로, p53, Rb/E2F , 사이클린 및 CDK 의 억제에 의해 매개되는 암세포에서 증식을 차단하고 세포 주기 정지를 촉진하며 세포자멸사를 유도하는 것으로 보고되었습니다 . 

또한, 레스베라트롤은 NF-κB , 활성 단백질 1( AP1 ) 및 Egr1 , 미토겐 활성화 단백질 키나아제 와 같은 증식 및 스트레스 반응과 관련된 전사 인자의 활성에 영향을 미칩니다.

MAPK s) 및 티로신 키나제(예: Src )에 영향을 미쳐 세포자멸사 유도를 유도합니다.

또한, 레스베라트롤은 안드로겐 수용체( AR ) 의존 및 독립 메커니즘 모두에서 전립선암 세포의 세포 증식을 억제합니다. 레스베라트롤 은 AR 전사 활성을 억제 하고 포스파타제 및 텐신 동족체( PTEN ) 발현을 자극 하고 AKT 인산화를 감소시킵니다  ( 표 1 ).

 

녹차를 마시는 것은 또한 주로 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG) 및 기타 폴리페놀의 존재로 인해 암 발병 빈도 감소와 관련이 있습니다. E

GCG는 여러 성장 인자 수용체를 통한 안드로겐 수용체 발현 및 신호 전달을 억제합니다. 

또한, EGCG는 전사 인자 NF-κB 의 핵 전위를 차단 합니다.

 

Genistein은 콩에서 발견되는 이소플라본입니다. 콩 섭취는 제니스테인에 의해 매개되는 것으로 여겨지는 결장암을 비롯한 여러 암의 발병률을 낮추는 것과 관련이 있습니다. 

제니스테인은 부분적 으로 ( FOXO3 ) 활성 에 대한 ( EGF ) 의 부정적인 영향을 약화시킴으로써 암 진행을 억제하고 증식을 차단하는 것으로 보고되었습니다 .

그러나 동물 연구의 상반된 보고로 인해 생체 내 치료 효과에 의문이 제기되었습니다. 

최근 생체 내 데이터는 제니스테인이 암 촉진 효과를 나타냈다고 주장합니다 ( 표 1 ).

 

엘라지탄닌은 베리와 석류 열매에서 발견되는 생리활성 폴리페놀로, 항암 및 항동맥경화, 항산화 및 항염증 생체 활성으로 인해 최근 주목받고 있습니다. 

엘라지탄닌은 혈류에 그대로 흡수되지 않고 엘라그산으로 가수분해됩니다. 

그들은 또한 장내 세균총에 의해 우로리틴으로 대사되어 간에서 결합되고 소변으로 배설됩니다. 

이러한 유로리틴은 또한 생체 활성을 가지며 NF-κB 경로 의 활성을 부분적으로 방해함으로써 매개되는 암세포 증식을 억제 합니다. 

임상 연구에서 석류 주스 투여는 수술이나 방사선으로 1차 치료한 후 전립선 특이 항원 (PSA ) 상승 속도를 감소시켰습니다 .

더욱이, 엘라지탄닌 유도체인 유로리틴은 아마도 항-아로마타제 활성을 나타내어 테스토스테론 유도 MCF-7aro(아로마타제 단백질을 과발현하는 MCF-7) 세포 증식을 유의하게 억제하였다 ( 표 1 ).

 

역학 연구에 따르면 리코펜의 섭취는 인간의 전립선암과 반비례합니다. 

또한, 실험 연구에 따르면 리코펜은 NF-κB 활성 을 방해하여 매개되는 세포 주기 관련 유전자의 조절을 통해 유방암, 전립선암 및 자궁내막암 세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났습니다 .

결장암 세포에서 리코펜은 AKT 신호전달 의 활성을 억제하여 결과적으로 세포자멸사를 유도 하는 것으로 보고되었습니다 .

또한, 라이코펜 은 쥐의 전립선암에서 인슐린 유사 성장 인자-1( IGF-1 ) 매개 AKT 및 AR 신호 전달을 억제한다고 보고되었습니다 .

임상 시험에서 라이코펜 보충제가 국소 전립선암에서 종양 크기와 PSA 수준을 감소시킬 수 있음이 밝혀졌습니다 . 26 이는 시험관 내 연구에서 발견된 AR 핵 전위 의 하향 조절과 일치합니다 ( 표 1 ).

 

또한 꿀벌이 만든 프로폴리스라는 널리 알려진 영양 보조 식품으로 플라보노이드, 페놀산, 에스테르, 카페산 페네틸 에스테르(CAPE)를 함유하고 있어 세포 증식을 조절하여 다양한 항암 활성을 나타냅니다. 

NF-κB, PI3K 및 p53 신호 전달 경로의 억제에 의해 매개되는 세포 주기 정지 및 세포자멸사 유도 유방암 세포주 에서 인산화된 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2 ) 단백질의 감소 또한 CAPE의 존재는 AKT, ERK 및 ER-α 활성 을 방해하여 매개되는 전립선암 세포에서 도세탁셀과 파클리탁셀의 활성을 증가시켰다 32 ( 표 1 ).

암 혈관신생을 방해하는 천연물

혈관신생은 종양이 휴면 상태에서 악성 상태로 전환되는 근본적인 단계이기도 합니다. 

종양은 혈관 내피 성장 인자( VEGF ) 및 기본 섬유아세포 성장 인자( bFGF )와 같은 다양한 성장 인자를 분비하여 혈관 신생을 유도합니다.),

종양으로의 모세혈관 성장을 유도하고 영양분과 산소를 ​​공급하고 노폐물을 제거하여 종양이 성장할 수 있도록 합니다. 

또한, 새로운 혈관은 종양 세포가 순환계로 빠져나가 다른 장기(예: 종양 전이)에 머물 수 있도록 합니다. 

 

퀘르세틴은 무독성 농도에서 혈관 신생 과정의 주요 사건인 미세 혈관 발아, 내피 세포 증식, 이동, 침습 및 관 형성을 유의하게 억제하는 것으로 보고되었습니다. 

또한, 케르세틴은 닭 계란 융모요막(CAM) 분석을 사용한 생체외 혈관신생 분석에서 항혈관신생 활성을 나타냈습니다. 

더욱이, 케르세틴은 또한 혈관신생을 표적으로 함으로써 이종이식 마우스 모델에서 종양 크기의 현저한 감소에 의해 나타나는 생체 내 항종양 활성을 나타내었습니다 ( 표 1 ).

 

녹차 폴리페놀은 MAPK 및 혈관 내피 성장 인자 수용체( VEGFR ) 신호 전달을 비롯한 여러 주요 효소의 활성을 하향 조절하여 내피 세포의 증식을 차단합니다.

 

엘라지탄닌이 풍부한 석류 추출물은 동물 모델에서 내피 세포의 증식을 억제하고 종양 관련 혈관신생을 차단하는 것으로 입증되었습니다.

 

중국 전통 약초인 Banlangen의 활성 성분인 Indirubin은 CAM 분석 및 마우스 각막 모델에서 테스트했을 때 항혈관신생 활성을 나타냈습니다. 

또한, 인디루빈은 내피 세포 이동, 관 형성 및 시험관 내 세포 생존을 억제했습니다( 표 1 ).

 

커큐민은 혈관신생과 관련된 VEGF 및 MMP9 유전자 의 발현을 하향 조절하는 것으로 보고되었습니다 .

또한, 커큐민은 MMP2 와 MMP9 의 활성을 방해하여 결과적으로 세포외기질(ECM)의 분해를 감소시켜 ECM에 저장된 방출된 혈관신생 인자의 수준을 감소시킵니다. 

또한, 커큐민은 EGFR 및 VEGFR 과 같은 성장 인자 수용체 와 혈관 신생과 관련된 다른 세포 내 신호 전달 티로신 키나제를 억제합니다. 

최근 보고서는 커큐민이 MMP9 의 젤라틴 분해 활성을 감소시키는 것과 관련이 있습니다.. 

또한 커큐민 치료는 신경교종으로 인한 혈관신생을 억제했습니다.

막 결합 효소 CD13 (아미노펩티다제 N)은 활성 혈관신생이 진행되는 혈관에서 발견됩니다. 

커큐민은 CD13에 결합하고 그 활성을 차단하여 종양 세포의 혈관 신생 및 침습을 억제합니다 ( 표 1 ).

 

13-cis-retinoic acid는 시험관 내 혈관신생뿐만 아니라 미세혈관 발아, 혈관 내피(VE) 세포 증식, 이동 및 관 형성을 유의하게 억제했습니다. 

 

Resveratrol은 활성 산소 종 의존적 Src 키나제 활성화 및 후속 VE-cadherin tyrosine 인산화 를 방해하여 VEGF로 유도된 혈관신생을 억제 합니다.

 

식용 베리에는 종양 괴사 인자( TNF )α에 의한 VEGF 발현 을 억제하는 프로안토시아니딘이 고농도로 함유되어 있습니다 . 종양 이종이식편이 있는 마우스에 프로안토시아니딘을 공급하면 종양 내 미세혈관 구조가 감소했습니다 ( 표 1 ).

 

세포 증식에 ​​대한 효과 외에도 EGFR 은 암 혈관신생과도 관련이 있습니다.

EGF 는 혈관신생 촉진에 관여 하는 유로키나제형 플라스미노겐 활성제( uPA ) 발현을 자극 합니다. 

Genistein, curcumin, resveratrol 및 quercetin은 EGF 의 효과를 억제하는 것으로 보고되었습니다 .

체외 시스템에서 제니스테인과 커큐민은 EGF로 자극되는 uPA 생성을 억제 합니다. 

또 다른 가족 EGFR 의 HER2 / NEU의 유전자는 유방암 환자의 30 % 이상으로 증폭되어 혈관 신생의 높은 수준과 상관 관계가있다.

암 침윤 및 전이를 방해하는 천연물

전이는 암세포가 1차 종양에서 먼 장기로 전이되는 다단계 과정으로, 암세포가 세포외 기질을 통해 침입하여 혈류로 유입되고, 순환계를 통해 생존하며, 마지막으로 먼 장기로 전이되는 과정이다.

상피에서 중간엽으로의 전이(EMT)라고 하는 발달 프로그램의 비정상적인 활성화는 최근 전이 과정의 중요한 동인으로 인식되었습니다. 

EMT는 상피 세포가 E-cadherin 매개 세포-세포 접촉 및 정점-기저 극성을 잃고 운동성 및 침습성이 되는 보존된 발달 과정입니다. 이 프로그램은 다양한 유전자의 발현 변화를 동반합니다.

 

SFN은 증식 및 혈관신생의 차단 및 EMT 조절제의 하향 조절로 인해 동물 모델에서 췌장암의 종양 크기를 감소시키는 데 다중 키나제 억제제인 ​​소라페닙과 시너지 효과가 있는 것으로 보고되었습니다.( 표 1 ).

 

생리 활성 성분인 포도씨 프로안토시아니딘(GSP)은 두경부 편평 세포 암종(HNSCC)의 침입 가능성을 방해했습니다. GSP에 의한 세포 침입의 억제는 EMT 과정의 역전과 관련이 있습니다. 

 

살비아놀산 B(Sal B)는 섬유성 신장에서 관상 EMT를 예방하는 것으로 보고된 전통 중국 허브인 Danshen(Salvia miltiorrhiza Bunge)의 수용성 성분입니다 ( 표 1 ).

 

커큐민은 부분적으로 MMP2 의 하향 조절 및 종양 세포 침습의 조절에 관여하는 효소 인 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제 (TIMP1 ) 의 상향 조절에 의해 매개되는 항-침습 활성을 갖는 것으로 보고되었습니다 .

 

실험 연구는 리코펜은 항암 활성 나타나는 것을 보여 주었다

실험 연구에 따르면 리코펜은 부분적으로 NF-βB 매개 MMP9 발현을 억제하여 암세포 침투를 억제함으로써 항암 활성을 보였다.

 

EGCG는 Wnt 신호 전달 의 억제를 통해 암세포 침습성을 감소 시켰습니다  ( 표 1 ).

 

영양 보조 식품인 프로폴리스에서 발견되는 CAPE는 MMP2 활성을 조절하여 암 전이 및 침윤을 방해하는 것으로 보고되었습니다 ( 표 1 ).

암줄기세포를 표적으로 하는 천연물

암 생물학에 대한 현재의 이해는 줄기 세포와 같은 특성을 나타내는 세포의 작은 부분의 존재를 주장합니다. 

이 세포는 자가 재생 능력이 있고 종양을 형성하고 침습적이며 비대칭 분열을 겪으며 암의 모든 측면을 생성하는 원시 미분화 암세포의 제한된 하위 집단을 구성합니다. 

비악성 줄기 세포와 마찬가지로 추정되는 암 줄기 세포(CSC)는 방사선 및 화학 요법에 대해 현저한 내성을 보입니다.

다수의 보고에서 줄기 유사 세포가 내화학성의 잠재적 원인임을 암시합니다.

암 전이를 조절하는 EMT 과정은 CSC의 생성과도 관련이 있으며 화학 요법에 대한 내성과 관련이 있습니다. 암을 치료하기 위해서는 분화된 암세포 외에 CSC를 제거하여 전이를 감소시키고 재발을 감소시키며 환자의 생존율을 높이는 것이 필요하다.

 

비타민 A와 D, 제니스테인, EGCG, SFN, 피 페린, 테아닌, 콜린, 및 커큐민과 같은 다양한식이 성분은, CSC에서 자기 갱신의 CSC와 영향력의 확산의 특성뿐만 아니라 다른 기능을 수정하는 것으로 나타났다 

저항성과 암 재발을 예방하는 데 이러한 식이 성분을 사용할 가능성이 있음을 시사합니다. 

Wnt 신호 및 β- 카테닌 발현의 조절은 CSC에 필수적입니다. 

이러한 CAPE, 커큐민, 레스베라트롤, 케르세틴, 이소 플라본, fisetin, EGCG 같은 많은 페놀 화합물은 Wnt 및 β-카테닌 신호를 억제할 수 있었다. ( 표 1 ).

 

레스베라트롤은 암세포의 핵에서 β-카테닌 수준을 상당히 감소시키는 것으로 나타났습니다 ( 표 1 ). 

유방암 세포에 대한 최근 연구에서는 커큐민이 알데히드 탈수소효소( ALDH )-발현 유방 CSC 자가 재생을 억제했지만 Wnt 신호 를 억제함으로써 분화된 세포에 독성을 일으키지 않았다는 것이 입증 되었습니다 . 

 

커큐민은 CD133 양성 수모세포종, 교모세포종, 췌장 및 결장 CSC 증식 을 억제하는 것으로 나타났습니다 .

 

최근 보고서는 SFN이 NF-κB / GATA6 의 활성을 억제한다는 것을 보여 주었습니다

따라서 혈관 평활근 세포(VSMC) 및 CSC의 증식 및 이동에 영향을 미칩니다.

다른 이들은 Wnt/β-카테닌 자가 재생 경로 를 차단함으로써 매개되는 줄기 세포에 대한 SFN의 활성을 보고했습니다 ( 표 1 ).

천연 제품은 후성 유전적 변형을 조절합니다

후성유전학은 염색체 구조를 조절하고 기본 뉴클레오티드 서열의 변화 없이 유전자 발현을 조절하여 궁극적으로 유전자형에서 표현형을 결정하는 DNA에 대한 유전적 변형으로 정의됩니다.

DNA 메틸화 및 번역 후 히스톤 변형은 후성 유전적 조절의 고전적인 수준입니다. 

CpG 부위에서 DNA 메틸화 패턴의 후성 유전적 변화 또는 종양 촉진 유전자 및 비암호화 RNA의 탈조절된 염색질 상태는 종양 진행 및 암 약물 감수성의 주요 지배 요인으로 나타납니다. 

포유류에서 DNA 메틸화는 주로 활성 DNA 시토신 메틸트랜스퍼라제( DNMT ) 에 의해 매개되는 효소적 과정 입니다.

세포분열 동안, DNMT1의 작용에 의해, DNA의 부모 가닥의 메틸화 패턴은, 메틸 공여체인 S-아데노실메티오닌(SAM)으로부터 사이토신 잔기로의 메틸기의 전달을 촉매하여, 대칭적으로 메틸화된 CpG 디뉴클레오티드 쌍을 복구함으로써, 딸 가닥에서 유지된다. 

DNA 메틸화의 비정상적인 패턴과 조절 장애는 종양 형성 동안 관련 유전자의 안정적이고 유전 가능한 전사 침묵을 유발합니다. 

 

특정 전사 조절 부위의 후성 유전적 다양성은 영양 변화에 의한 조절에 민감한 것으로 보입니다.

따라서 DNA 메틸화 과정에 영향을 줄 수 있는 식이 성분은 특정 핵심 유전자의 발현을 조절하여 종양 형성에 영향을 미칠 수 있습니다. 

현재, 영양 성분이 포유동물 세포의 후성유전학적 상태를 조절할 수 있다는 것을 보여주는 가장 좋은 증거는 아구티 생존 가능한 황색 유전자를 보유하는 마우스에 대한 연구에서 비롯됩니다.

영양과 같은 다양한 환경적 요인은 우리의 후성유전체를 일생에 걸쳐 유익하거나 해로운 방식으로 개조합니다. 

 

후성 유전적 표시는 유전적 결함과 대조적으로 가역적이기 때문에, 화학 예방적 영양 폴리페놀은 현재 암 세포에서 불리한 후성 유전적 표시를 역전시켜 종양 형성 진행을 약화시키고, 전이를 예방하거나, 약물 감수성을 민감하게 만드는 능력에 대해 평가되고 있습니다.

 

단일 탄소 대사에 관여하는 영양소, 즉 엽산, 비타민 B12, 비타민 B6, 리보플라빈, 메티오닌, 콜린 및 베타인은 보편적인 메틸 공여체 SAM 및 S-아데노실호모시스테인(SAH)의 수준을 조절함으로써 DNA 메틸화에 관여합니다. 

 

레티노산, 레스베라트롤, 커큐민, SFN 및 차 폴리페놀과 같은 기타 영양소 및 생리활성 식품 성분은 SAM 및 SAH 수준을 변경하거나 DNA 메틸화 및 히스톤 변형과 관련된 효소의 촉매 활성에 영향을 주어 후성 유전 패턴을 조절할 수 있습니다.

암 및 기타 연령 관련 질병은 후성 유전적 패턴의 중대한 변화와 관련이 있지만 이러한 변화가 본질적으로 프로그램적인지 확률론적인지는 아직 알려져 있지 않습니다. ( 표 2).

 

표 2. 후성유전학적 변형제로서의 천연물.

녹차 폴리페놀인 EGCG는 후성유전학적 조절을 통한 암 억제의 핵심 활성 성분으로 여겨집니다. 

EGCG는 다양한 메틸화 침묵 유전자의 CpG 섬 과메틸화를 역전시키고 이러한 유전자 발현을 재활성화할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다.

또한 폴리페놀의 소비는 SAM의 가용성을 감소시키고 SAH 및 호모시스테인 수준을 증가시킬 수 있다고 보고되었습니다. 

현재 녹차 추출물은 구강암 예방을 포함한 임상 시험에 적용되었으며, 이는 차 폴리페놀이 후성 유전 인자 조절과 같은 생물학적 활성으로 인해 다양한 인간 암 예방 및 치료 목적으로 사용될 수 있음을 나타냅니다 .( 표 2 ).

 

엽산(비타민 B9)과 비타민 B12를 포함하여 SAM 합성에 사용되는 메틸 공여체 식단은 DNA 메틸화에 영향을 미칠 것으로 예상됩니다. 

엽산이 결핍된 식이를 섭취한 쥐를 대상으로 한 연구에서는 유전자 특이적 DNA 과메틸화 뿐만 아니라 게놈 전체의 DNA 저메틸화가 유의미한 것으로 나타났습니다( 표 2 ).

 

대두 제품인 제니스테인은 매일 식단으로 대두 제품을 섭취하는 아시아 여성의 유방암 발병률 및 사망률을 낮추는 것과 관련이 있는 것으로 나타났습니다.

Genistein은 다양한 유형의 암세포에 대한 화학 예방제인 것으로 믿어집니다.

제니스테인이 DNA 메틸화 및/또는 염색질 변형과 같은 후생적 사건을 조절함으로써 유전자 발현 조절을 포함하여 암세포 성장에 다양한 효과를 발휘한다는 것이 분명해지고 있습니다. ( 표 2 ). 

그러나 유방암에서 제니스테인의 항암 특성은 유방암 위험이 높은 여성에게 금기일 수 있는 에스트로겐 유사 효과 때문에 우려를 불러일으켰습니다. 

역학 및 동물 연구에 따르면 여성의 조기에 콩 식단에 노출되면 유방암 위험에 큰 영향을 미치며 노출 시간이 제니스테인이 유방암 예방에 효과를 발휘하는 데 필수적임을 시사합니다.

 

셀레늄은 항산화 및 세포자멸사 특성을 모두 지닌 필수 미량 원소입니다.

Davis et al. 은 결장과 간에서 셀레늄 결핍이 전체적인 저메틸화를 유발하고 추가로 p53 및 p16 유전자의 메틸화를 촉진한다는 것을 입증했으며 , 이는 DNA 메틸화에 영향을 미치는 것이 암 예방을 위한 셀레늄의 중요한 메커니즘이 될 수 있음을 시사합니다. 

셀레늄은 혈장 호모시스테인 농도와 SAM:SAH 비율에 영향을 주어 직접적인 상호작용과 간접적인 작용을 통해 DNMT 를 억제하는 것으로 나타났습니다 .

 

부티레이트, 플라보노이드 및 커큐민과 같은 일부 식이 제제는 유전자/마이크로RNA(miRNA) 전사를 조절하고 결과적으로 세포 증식, 분화 및 세포 생존의 변화를 유발할 수 있는 후성 유전적 환경을 변경할 수 있습니다 ( 표 2 ). 

miRNA 발현 조절에 의해 매개되는 천연물 활성

miRNA는 발암을 포함한 기본적인 생물학적 과정에서 중요한 역할을 하는 작은 비암호화 RNA(~22개 뉴클레오티드 길이)입니다. 

miRNA는 식물과 동물 모두에서 발견되며 "표적" mRNA의 3' 번역되지 않은 영역(UTR)에 대한 상보성을 통해 작용하여 단백질 발현을 조절하여 전사 후 표적 유전자 발현을 억제합니다.

현재, 거의 모든 인간 악성 종양에 관여하는 800개 이상의 인간 및 마우스 miRNA가 확인되었습니다.

또한, miRNA는 종양 위치, 여러 종양 억제 유전자/종양유전자의 돌연변이 상태 및 암 질환 단계와 상관관계가 있습니다. 

 

천연물의 식이 섭취는 질병 예방 및 치료에 기여하는데, 이는 부분적으로 miRNA의 발현을 변경하고 결과적으로 세포 신호 및 생물학적 행동을 조절하는 능력 때문입니다. 

 

커큐민, 이소플라본, 3,3'-디이노돌릴메탄(DIM), I3C 및 EGCG는 miRNA 발현을 조절하는 것으로 입증된 천연 제제의 전형적인 예입니다. 

 

n-3 다가불포화지방산(PUFA)을 많이 섭취하면 종양 형성을 예방할 수 있다는 증거가 늘어나고 있습니다. 107 

대조적으로, n-6 PUFA(리놀레산(LA)와 아라키돈산(AA))가 풍부한 식단은 암의 발병과 촉진을 모두 향상시킵니다. 

 

최근, let-7d, miR-15b, miR-107, miR-191, miR-324-5p의 miRNA 발현은 n-3 PUFA가 풍부한 식단에 의해 조절되었으며, miRNA가 PUFA의 항종양 및 화학 보호 특성 중 일부를 매개하는 데 관여할 수 있다고 논쟁의 여지가 있었다( 표 3 ).

 

표 3. miRNA 발현을 조절하는 천연 제품.

식이섬유의 발효를 통해 생성된 짧은 사슬 지방산인 뷰티레이트는 miR-17~92, miR~18b-106a 및 miR-106b~25 군집과 같은 miRNA 발현,110을 변조함으로써 부분적으로 매개되는 것으로 추정되는 암 예방 효과를 보였다 

 

비타민 A의 가장 생물학적 활성 대사산물인 all-trans-retinoic acid에도 동일하게 적용됩니다. 

-- miR-186, miR-215의 상향 조정 및 miR-223;및 miR-17, miR-25, miR-93, miR-181의 하향 조정

 

폴리페놀은 여러 만성 질환에 대한 화학 예방 활성을 나타내는 식이 영양에서 발견되는 유비쿼터스 2차 대사 산물입니다.

일부 연구에서는 커큐민이 유전자 발현의 수정 및 miRNA-22와 같은 miRNA의 하위집합의 상향 조절 및 miR-199a와 같은 다른 유형의 miRNA의 하위집합 하향 조절에 의해 여러 유형의 암에 대한 보호 특성을 갖는다. 

더욱이, DIM과 커큐민은 EMT 및 침습 행동의 조절에 관여하고 또한 기계적으로 줄기 세포 신호와 관련이 있는 췌장암 세포에서 miR-200 계열의 수준을 증가시키는 것으로 나타났습니다.

커큐민과 그 합성 유사체인 디플루오르화 커큐민(CDF)은 miR-21 발현을 하향 조절하고 miR-15a와 miR-15b를 상향 조절 하여 Bcl2 의 발현을 감소 시켰 습니다.

 

DIM은 miR-21의 발현을 증가시키고 결과적으로 표적인 Cdc25A 의 발현을 감소시키는 것으로 보고되었습니다 .

 

레스베라트롤은 또한 miR-663, miR-21, miR-25, miR-92a 및 miR-520h를 조절하여 EMT 과정 및 (TGF-β)와 (FOXC2) 발현에 영향을 미치는 것으로 보고되었다.

 

엘라지탄닌의 항암 활성은 다수의 miRNA의 발현을 조절함으로써 부분적으로 매개되는 것으로 나타났습니다 ( 표 3 ).

 

EGCG 화합물은 세포사멸을 유도하고, NF-κB를 억제하고 , 종양 억제 유전자/종양 유전자를 상향 또는 하향 조절하고, 염색질의 후성 유전적 변화를 조절 함으로써 항암 활성을 발휘합니다 .

흥미롭게도 일부 EGCG 활성은 상향 조절된 miR-16, let-7c, miR-18, miR-25, miR-92와 같은 miRNA와 miR-129, miR-196, miR-200, miR-342 및 miR-526은 하향 조절되었습니다.

또한, EGCG 는 miR-210 124의 조절에 의해 매개되는 효과인 ( HIF-1α ) 경로 의 발현에 영향을 미칩니다 ( 표 3 ).

 

다이제인(daidzein), 제니스테인(genistein), 글리시테인(glycitein)과 같은 대두 이소플라본은 세포 성장, 침습 및 전이 억제를 매개로 하는 항암 효과가 있는 것으로 보고되었다.

Genistein은 암세포 증식을 억제하는 데 관여하는 miRNA의 발현을 조절하며, 또한 MiR-200을 상향 조절한다. 이는(ZEB1), Slug 및 EMT 공정에서 역할을 하는 것으로 알려진 비멘틴의 하향 조절과 관련이 있다.