식이 파이토케미컬을 통한 ROS 매개 암세포 사멸

https://www.hindawi.com/journals/omcl/2019/9051542/

ROS-Mediated Cancer Cell Killing through Dietary Phytochemicals

<ROS-Mediated Cancer Cell Killing through Dietary Phytochemicals>

 

활성산소종(ROS)은 유전적 돌연변이를 유도하고, 종양유전자를 활성화하고, 산화 스트레스를 증가시켜 발암을 촉진하며, 이는 모두 세포 증식, 생존 및 세포자멸사에 영향을 미칩니다. 

암세포는 정상 세포에 비해 증가된 ROS 수준으로 인해 산화 환원 불균형을 나타냅니다. 

따라서 암세포의 이 독특한 특징은 표적 치료에 이용될 수 있습니다.

전임상 연구에 따르면 생리활성 식이 폴리페놀은 암세포에서 ROS 매개 세포독성을 유도하여 항종양 효과를 나타냅니다. 

이러한 생리활성 화합물은 또한 세포 증식, 생존, 세포자멸사 및 항세포사멸 신호전달 경로를 조절합니다. 

이번 리뷰에서는 우리는 (i) ROS가 어떻게 생성되고 (ii) 조절되고 (iii) ROS에 의해 영향을 받는 세포 신호 전달 경로에 대해 논의합니다. 

우리는 또한 (iv) ROS 관련 기능을 통해 암 치료 효과가 있는 것으로 연루된 다양한 식이 파이토케미컬에 대해 논의합니다.

 

활성산소종(ROS)은 유해하고 유익한 효과를 모두 일으키는 반응성이 높은 대사 부산물입니다. 

ROS의 과잉 생산은 DNA, 지질, 탄수화물 및 단백질과 같은 생체 분자에 손상을 줄 수 있으며 [ 3 , 4 ], 이는 세포 무결성 및 후속적으로 세포 병리의 손실을 초래할 수 있습니다(그림 1 ). 

예를 들어, ROS는 현재 종양 형성, 전이 및 혈관 형성을 촉진하는 것으로 인식되고 있습니다[ 5 ]. 

그러나 다시 암에서 ROS의 과도한 축적은 세포 사멸을 유도합니다 [ 6]. 

 

연구에 따르면 암세포는 높은 대사율과 미토콘드리아 기능 장애로 인해 정상 세포에 비해 ROS 수준이 증가하여 산화 스트레스에 대한 민감성이 증가하는 것으로 나타났습니다 

따라서 ROS 수준의 추가 급증은 암세포가 정상 세포보다 빨리 산화 스트레스 역치에 도달하게 하여 산화 스트레스로 인한 암세포 사멸을 초래할 가능성이 있습니다..

 

대부분의 식이 생리 활성 화합물은 낮은 복용량에서 항산화 능력을 가지고 있지만 높은 복용량은 암 세포 사멸을 이끄는 산화촉진제 활동을 유도합니다. 

이러한 화합물은 또한 미토콘드리아 효소, 산화적 인산화 및 미토콘드리아 경로를 변경하여 미토콘드리아 기능에 영향을 미칩니다[ 11 ]. 

이 리뷰에서 우리는 ROS 조절, ROS 매개 신호 전달 경로, 암 치료를 위한 식이 파이토케미칼의 현대적 사용에 초점을 맞춥니다.

 

그림 1 

세포 내 산화 환원 항상성과 불균형 및 세포 기능에 미치는 영향. 

 

SOD: 슈퍼옥사이드 디스뮤타제; CAT: 카탈라제; OH: 하이드록실 라디칼; GPX: 글루타티온 퍼옥시다제; GSSG: 글루타티온 디설파이드; GR: GSSG 환원효소; GSH: 글루타티온

ROS 조절

ROS 생성은 담배 연기 및 이온화 방사선과 같은 외부 요인과 소포체(ER), 미토콘드리아 및 퍼옥시좀과 같은 세포 내 요인 모두의 영향을 받습니다[ 12 ](그림 2 ). 

내인성 ROS는 주로 산화적 인산화 동안 미토콘드리아에서 생성됩니다. 

슈퍼옥사이드 음이온은 미토콘드리아 내부막에 국한된 전자 수송 사슬 복합체 I 및 III를 통해 생성되고,

슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD)는 슈퍼옥사이드 이온을 과산화수소(H 2 O 2 ) 로 전환시키고 ,

이는 후속적으로 글루타티온 퍼옥시다제(GPX)에 의해 촉매. H 2 O를 생성합니다 .

Catalase(CAT)는 또한 H 2 O 2 를 물로 변환 합니다(그림 1) [ 13 ]. 

NADPH oxidase, lipoxygenases, xanthine oxidase와 같은 다른 세포내 효소들도 ROS를 생산할 수 있습니다

세포 내 산화 환원 항상성은 효소 항산화제, SOD, GPX 및 CAT에 의해 잘 제어되지만 아스코르브산(비타민 C) 및 글루타티온(GSH)과 같은 비효소 항산화제에 의해서도 조절됩니다[ 15 ](그림 2 ).

 

이러한 항산화제 외에도 전사 인자인 핵인자 적혈구계 2-(NFE2-) 관련 인자 2(Nrf2)도 산화 스트레스 조절에 기여합니다. 

Nrf2의 활성화는 음성 조절자인 Keap1의 억제를 필요로 하며, 이는 Nrf2 핵 전위를 초래합니다[ 16 ]. 

이것은 항산화 효소인 CAT, GPX, heme oxygenase-1(HO-1), peroxiredoxin(PRX)의 발현과 생산과 산화 환원 균형의 유지로 이어집니다[ 16 ]. 

 

그러나 우리는 세포 내 산화 스트레스가 저산소증 유발 인자(HIF)의 활성화를 유도하여 암세포의 생존과 증식을 촉진하는 유전자의 전사를 유발한다는 점에 주목합니다

그림 2 

ROS와 효소 및 비효소 항산화제의 외인성 및 내인성 공급원.

 

이러한 항산화제 외에도 전사 인자인 핵인자 적혈구계 2-(NFE2-) 관련 인자 2(Nrf2)도 산화 스트레스 조절에 기여합니다. 

Nrf2의 활성화는 음성 조절자인 Keap1의 억제를 필요로 하며, 이는 Nrf2 핵 전위를 초래합니다[ 16 ]. 

이것은 항산화 효소인 CAT, GPX, heme oxygenase-1(HO-1), peroxiredoxin(PRX)의 발현과 생산과 산화 환원 균형의 유지로 이어집니다[ 16 ]. 

 

그러나 우리는 세포 내 산화 스트레스가 저산소증 유발 인자(HIF)의 활성화를 유도하여 암세포의 생존과 증식을 촉진하는 유전자의 전사를 유발한다는 점에 주목합니다

암 신호 전달 경로의 ROS

ROS는 세포 증식 및 분화 및 세포 사멸과 같은 많은 세포 과정의 조절에 중요한 역할을 합니다. 

따라서 ROS 수준의 섬세한 균형을 유지하는 것이 중요합니다. 

ROS 수준은 항산화제를 통한 ROS 제거를 통한 산화환원 항상성에 의해 조절됩니다. 

산화환원 항상성의 역치 한계 내에서 조절된 ROS 증가는 H 2 O 2 매개된 단백질 시스테인 잔기의 산화에 대한 신호로 작용하여 증식과 같은 특정 세포 이벤트를 촉발할 수 있습니다[ 18]. 

반대로, ROS 과부하 방향의 산화환원 항상성의 교란은 세포 사멸을 유발할 수 있는 비가역적 산화 DNA 손상과 같은 해로운 결과를 초래합니다. 

 

대사적으로 변형되고 빠르게 성장하는 암세포는 이웃하는 정상 세포보다 ROS 수준이 더 높아 암세포가 세포 사멸을 유도하기 위해 ROS 역치에 도달할 위험이 더 크다는 것이 알려져 있습니다. 

이는 암세포에서 추가 ROS 생성을 촉진하는 것이 암세포 사멸을 유도하는 전략으로 활용될 수 있음을 의미합니다.

 

ROS는 종양의 시작, 촉진 및 진행에 중요한 역할을 합니다[ 19 ]. 

ROS 역치 미만의 수준에서 ROS는 Ras 및 c-Myc와 같은 종양 유전자를 활성화 하고 암세포에서 p53 매개 DNA 복구 및 생존을 유도합니다. 

ROS 임계값보다 높은 수준에서 ROS는 세포 사멸 신호를 트리거합니다[ 6 ]. 

그림 3 

ROS 매개 세포 내 세포 신호 전달 경로. 

 

표시된 신호 경로는 혈관신생, 생존, 증식, 세포자멸사, 침입 및 항산화 효소의 발현과 관련된 분자를 조절합니다. 

 

NRF2: 핵 인자 적혈구계 2 관련 인자 2; KEAP1: Kelch-유사 ECH-연관 단백질 1; HIF1 α / β : 저산소증 유도 인자 1 α / β ; HRE: HIF 응답 요소 p38 MAPK: p38 미토겐 활성화 단백질 키나제; ERK: 세포외 신호 관련 키나제; MEK: MAPK 키나제; JNK; c-Jun N-말단 키나제; PTEN: 포스파타제 및 텐신 동족체; PI3K: 포스포이노시티드-3-키나제; AKT: 단백질 키나제 B; IKK: I κ B 키나제; NF κB: 활성화된 B 세포의 핵 인자 카파-경쇄-인핸서; FOXO: 포크헤드 박스 단백질 O; mTOR1: 라파마이신 1의 기계적 표적; ATF2: 전사 인자 2 활성화; CAT: 카탈라제; HO-1: 헴 옥시게나제-1; GPX: 글루타티온 퍼옥시다제; VEGF: 혈관 내피 성장 인자; TGF β 3: 형질전환 성장 인자 β 3; NOS2: 산화질소 합성효소 2; BCL-2: B 세포 림프종 2; BCL-X L : B 세포 림프종 - 초대형; BAD: 세포 사멸의 BCL2 관련 작용제; TRAIL: TNF-관련 아폽토시스-유도 리간드; MMP: 매트릭스 메탈로프로테이나제; ICAM: 세포간 접착 분자-1.

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ROS 매개 세포자멸사는 미토콘드리아 내재적 세포자멸사, 신호전달 또는 사멸 수용체 경로를 통한 외인성 세포자살성 신호전달에 의해 시작될 수 있습니다(그림 4 ). 

ROS의 생산 증가는 미토콘드리아 막을 탈분극시켜 미토콘드리아에서 시토크롬 C를 방출합니다. 

시토크롬 C는 세포사멸 단백질 활성화 인자 1(APAF-1)에 대한 뉴클레오티드 결합을 촉진하여 카스파제-9의 활성화를 유도하여 카스파제-3의 활성화를 유도합니다[ 28 ]. 

 

Antiapoptotic(BCL-2 및 BCL-X L ) 및 proapoptotic(BAD, BAK, BAX, BID 및 BIM) 단백질도 미토콘드리아 막 투과를 위한 별개의 채널 형성에 기여합니다[ 29]. 

상승된 ROS 수준은 또한 사멸 수용체의 활성화 및 caspase 3의 caspase 8 매개 절단을 유발하는 것과 관련이 있습니다[ 6 ]. 

 

또한, ROS는 p53 매개 사멸 수용체 상향 조절을 통해 TRAIL 및 Fas 매개 세포자멸사를 조절합니다. 

p53은 항- 및 proapoptotic(예: PUMA 및 NOXA) 단백질의 발현을 제어하여 이러한 세포자멸사를 조절합니다[ 30 , 31 ]. 

 

ROS는 증가된 Ca 2+ 매개 미토콘드리아 투과성 전이 기공 개방 을 유도함으로써 세포자멸사를 추가로 촉진합니다 [ 32 ].

 

그림 4 

ROS 매개 외부 및 내부 세포 사멸 경로. 

 

TRAIL: TNF-관련 아폽토시스-유도 리간드; FADD: Fas 관련 사망 영역; [Ca 2+ ] i : 세포내 칼슘 농도; mPTP: 미토콘드리아 투과성 전이 기공; ΔΨm: 미토콘드리아 막 전위.

식이 폴리페놀

흥미롭게도, 그들은 세포 증식과 세포 사멸 경로를 조절하는 항산화 및 산화 촉진 특성을 모두 가지고 있습니다 [ 34]. 

ROS 관련 활성을 통해 암 치료 효과가 있는 것으로 제안된 가장 일반적인 생리 활성 화합물 중 일부는 아래에 설명되어 있습니다.

1. 케르세틴

농도 의존적 ​​방식으로 세포내 GSH 풀을 고갈시키고 thioredoxin reductase 활성을 억제하여 세포내 ROS 대사를 변경합니다.

시험관 내 및 생체 내 연구(표 1)에 따르면 Qu는 신경교종[43], 골육종[44]을 포함한 다양한 암에서 10-100 μM 범위에서 ROS 유도 세포자멸사, 괴사 및 자가포식[43]을 촉진합니다.

Qu는 다음과 같은 독특한 메커니즘을 통해 세포자멸사를 유도합니다.

(i) caspase-3의 활성화를 통한 미토콘드리아 경로를 통해..

(ii) Qu는 항세포사멸 BCL-2 및 BCL-X L 과 세포사멸 촉진 BAX 및 BAD 단백질 의 발현을 변경합니다 

2. 커큐민

25μM에서 항염증 및 항암 특성을 포함하여 다양한 약리학적 활성이 있습니다.. 

정상 세포에서 커큐민은 강력한 항산화제 역할을 합니다. 

히드록실 라디칼, 과산화물, 산화질소, H 2 O 2 및 과산화 아질산염을 제거합니다

간접 메커니즘을 통해 SOD, HO-1 및 GPX의 발현을 조절합니다[ 11 , 70 – 72 ]. 

 

대조적으로, 커큐민의 항암 특성은 미토콘드리아 매개 경로를 통해 세포 사멸을 유도하는 산화 능력에 의존합니다[ 73 – 75 ]. 

커큐민은 미토콘드리아 막의 티올을 산화시켜 미토콘드리아 투과성 전이 기공(mPTP) 개방, 미토콘드리아 팽창, 미토콘드리아 탈분극 및 ATP 합성 억제를 일으켜 세포자멸사를 유발합니다[ 76 ]. 

증거에 따르면 커큐민은 슈퍼옥사이드, 하이드록시 라디칼 및 H 2 O 2를 포함한 ROS 수준을 증가시킵니다.

실제로, 인간 간암 세포에서 커큐민은 ROS 유도 미토콘드리아 DNA 손상 및 OXPHOS 손상에 의한 세포 사멸을 유발합니다[ 80 , 81 ].

 

또한, 커큐민은 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 기질 금속단백분해효소(MMP)의 발현을 하향 조절하여 종양 혈관신생을 방해할 수 있습니다[ 91 , 92 ].

Bioactive compounds (Clinicaltrials.gov identifier)	Disease condition	Phase	Dosage	Study goal
Quercetin (NCT03476330)	Squamous cell carcinoma	II	4 g/day	Efficacy in reducing buccal micronuclei in patients with Fanconi anemia
Curcumin (NCT03769766)	Prostate cancer	III	500 mg, 2x/day	Effect on prostate cancer progression
(NCT00094445)	Pancreatic cancer	II	8 g/day	Effect in pancreatic cancer growth and the safety of treatment
(NCT01246973)	Radiation dermatitis	III	500 mg, 3x/day	Effect on dermatitis caused by radiation therapy in breast cancer patients
With piperine (NCT02598726)	Neoplasms	I	A dose escalation study	Optimal biological dose in cancer patients
Capsaicin (NCT02037464)	Prostate cancer	II	2 capsules/day for 6 months	Expression of Ki67 and p27 in a posttreatment biopsy
(NCT00003610)	Head & neck cancer, mucositis	III	4 lozenges/day up to 2 weeks after radiation therapy	Efficacy of lozenges in patients with mucositis caused by radiation therapy
Patch (Qutenza) (NCT03317613)	Cancer	II	Qutenza (8% capsaicin patch) for every 3 months	Efficacy in peripheric neuropathic pain in cancer patients
EGCG (NCT02891538)	Colon cancer	Early I	450 mg, 2x/day	Chemopreventive effects
(NCT01317953)	Small cell lung carcinoma	I	2x450 mg/day to 5x450 mg/day	Side effects and best dose
PEITC (NCT00691132)	Lung cancer	II	4x/day for 5 days in week 4	Effect in preventing lung cancer in smokers
(NCT01790204)	Oral cancer	I & II		Effect on oral cells with mutant p53
Nutri-PEITC jelly (NCT03034603)	Head & neck neoplasms		200 mg/day, 5 days/week for 3 months	Safety and efficacy
Resveratrol (NCT00256334)	Colon cancer	I	20 mg/day	Modulation of Wnt signalling in vivo
(NCT01476592)	Neuroendocrine tumor		5 g/day	Effect on Notch-1 signalling
SRT501 (NCT00920803)	Colorectal cancer	I	5 g/day	Safety and tolerability

3. 캡사이신

캡사이신이 암세포 사멸을 유도하는 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다. 

캡사이신의 제안된 항암 기전에는 ROS 축적 촉진, 미토콘드리아 매개 세포자멸사, 세포 주기 정지, 소포체(ER) 칼슘 항상성 손상이 포함됩니다[ 97 ]. 

캡사이신은 인간 결장암[ 98 ], 췌장암[ 99 ], 신경교종[ 100 ]에서 ROS 수준의 급속한 상승에 이어 미토콘드리아 막 전위의 붕괴와 후속적인 다운스트림 카스파제-3의 활성화를 유도합니다.],

150μM의 캡사이신은 또한 호흡 사슬의 복합체 I 및 III를 차단하고 췌장암에서 SOD 활성을 감소시킵니다

4. EGCG

EGCG는 이중 항산화 및 산화촉진제 역할을 합니다. 

그것은 자가산화[ 109 ]에 의해 ROS를 생성 하고 ROS 수준을 조절하는 능력은 화학 예방 특성을 설명합니다.

췌장암 [ 113 ] 및 폐암 세포 [ 114], EGCG-유도된 세포자멸사는 PI3K/AKT 신호전달 경로의 억제를 통해 발생한다. 

EGCG는 또한 미토콘드리아 막 전위를 감소시켜 세포내 유리 Ca 2+ 수준을 증가 시키고 고유 세포자멸 경로의 활성화를 유발합니다. 

EGCG는 항 세포사멸 BCL-2, BCL-X L , xIAP 및 cIAP 의 발현을 추가로 감소 시키고 세포사멸 촉진 BAD, BAX 및 FAS/CD95의 발현을 증가시킨다[ 115 ]. 

EGCG(10μM)와 커큐민(10μM)의 조합은 NFκB-STAT3 경로를 비활성화하여 유방암 줄기 세포 성장을 억제합니다

 

5. PEITC 및 BITC

Phenethyl isothiocyanate(PEITC)와 benzyl isothiocyanate(BITC)는 십자화과 야채에 풍부하여 항암 특성이 있는 것으로 알려져 있습니다[ 119 – 122 ].

PEITC와 BITC는 모두 많은 암세포에서 ROS 생성을 유도합니다[ 125 – 127 ]. 

PEITC의 IC 50 값은 다양한 인간 암세포에서 3-14μM 범위에 있습니다.

PEITC는 세포 내 GSH 수준을 감소시켜 ROS 수준을 증가시켜 난소에서 관찰되는 미토콘드리아 기능 장애로 이어집니다 

PEITC로 유도된 ROS 생성은 전립선암에서 complex III 활성 억제, OXPHOS 억제 및 ATP 고갈과 상관관계가 있습니다

반대로 BITC는 SOD와 GSH를 고갈시켜 췌장[ 131 ], 신경아교종[ 122 ], 전립선암[ 132 ] 세포에 산화 스트레스를 유발 하며, 이는 카스파제 매개 세포자멸사 유도를 수반합니다[ 121 , 133]]. 

6. 피페린

피페린([5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-옥소-2,4-펜타디에닐]피페리딘)은 긴 고추(Piper longum L.)에서 발견되는 가장 풍부한 천연 알칼로이드입니다. 최근에는 유망한 항암 화합물로 밝혀졌다[ 137 ]. 

Piperine은 ROS 유도 산화 스트레스 반응 경로, 세포 주기 정지 및 ER 스트레스를 조절하여 시험관 내 및 생체 내에서 종양 성장을 억제합니다. 

간세포 암종에서 피페린 치료는 카탈라제 활성을 억제하여 ROS 유도 미토콘드리아 매개 세포자멸사를 시작합니다[ 138 ]. 

고농도의 피페린에 노출된 인간 구강 편평 세포에서 ROS 상승은 미토콘드리아 탈분극 및 카스파제 매개 세포자멸사의 활성화와 관련이 있습니다. 

Piperine은 또한 이러한 세포에서 핵 응축과 세포 주기 정지를 유도합니다. [ 139].

7. 레스베라트롤

레스베라트롤 (3,4 , 5 trihydroxystilbene), 포도 열매에서 발견되는 폴리 페놀로서 10~100μM에서 세포자멸사를 자극하여 종양의 시작과 진행을 효과적으로 방지합니다

레스베라트롤은 p53, ROS 의존성 카스파제, TRAIL 및 FasL에 대한 사멸 수용체를 활성화하여 세포자멸사를 촉진하는 것으로 나타났습니다[ 143 ]. 

레스베라트롤 매개 세포자멸사는 주로 PI3K/AKT, MAPK 및 NF κ B 경로 [ 144 ] 및 STAT3 [ 145]. 또한, 레스베라트롤은 서바이빈, xIAP 및 BCL-X L 과 같은 항세포자멸 단백질의 발현을 억제하고 BAX/카스파제-3 관련 세포자멸사를 증가시킨다[ 146 ]. 

레스베라트롤은 F 1 -ATPase에 추가로 결합하여 미토콘드리아 ATP 합성을 억제합니다.

8. 기타

땅콩, 토마토, 당근에 풍부한 p-Coumaric acid (p-CoA),-an isomer of cinnamic acid- 

결장암 세포에서 p-CoA는 ROS 생성 및 미토콘드리아 탈분극을 증가시켜 세포자멸사를 유발하여 p53 매개 BAX 상향 조절 및 BCL-2 하향 조절을 유발합니다[ 151 , 152 ]. 

또한, 시험관 내 및 생체 내에서 이들 세포의 p-CoA 처리는 펼쳐진 단백질 반응에 의해 매개되는 세포자멸사를 유도합니다[ 153 ].

 

자연적으로 발생하는 퀴논 화합물은 암세포에 대해 강력한 세포독성을 가지고 있습니다. 

폐 선암종 세포에서

2-methoxy-1,4-naphthoquinone (MNQ) and

8-hydroxy-2-methoxy-1,4-naphthoquinone (HMNQ)은 

ROS 생성을 유도하고 JNK/p38 MAPK 경로를 통해 세포자멸사를 유도합니다[ 154 – 156 ].

 

감귤류 플라보노이드인 Naringenin 은 ROS 유도 세포자멸사를 유발하고 p38MAPK 매개 카스파제 활성화를 자극합니다[ 157 , 158 ].

 

포도와 적포도주에 널리 존재하는 Gallic acid (3,4,5-trihydroxy-benzoic acid, GA) 은 ROS 수준을 높이고 GSH를 고갈시켜 폐암 세포 성장을 억제합니다[ 159 ].

GA는 또한 ATM/p53 [ 161 ] 및 JNK 경로 [ 162 ]의 ROS 의존적 활성화를 통해 세포 사멸을 유도 합니다.

제한 사항

열악한 생체 이용률은 천연 생리 활성 화합물, 특히 Qu, curcumin 및 resveratrol의 경우 주요 장애물입니다. 이는 간 및 장의 빈약한 흡수 및 빠른 신진대사와 관련이 있습니다. 

Qu의 약동학적 프로파일 분석은 수컷 Sprague-Dawley 쥐에서 경구 투여(10 mg/kg) 후 화합물의 약 93%가 대사되는 것으로 나타났습니다[ 163 ]. 

반면에 고용량(10g 또는 12g)의 curcumin을 경구 복용하는 사람들은 혈장 및 기타 조직에서 이 화합물의 가용성이 제한적이었습니다[ 164 ]. 

 

유사하게, 레스베라트롤의 경구 생체이용률은 1% 미만으로 낮습니다[ 165 ]. 

 

따라서 이러한 화합물의 세포독성 농도는 암 환자에게 경구 투여로 달성하기 어려운 것으로 보입니다

 

낮은 경구 생체이용률 문제를 극복하기 위해 몇 가지 전략이 제안되었습니다. 

한 가지 접근 방식은 파이토케미칼의 조합을 사용하는 것입니다. 

예를 들어, 피페린과 커큐민의 조합 [ 167 ](쥐의 경우:; 인간의 경우:) 

또는 피페린 및 레스베라트롤[ 168 ](마우스에서:) 는 각각 커큐민과 레스베라트롤의 생체이용률이 증가한 것으로 나타났습니다. 

 

다른 유망한 접근 방식에는 신규 제형, 합성 유사체, 전구약물 및 다양한 약물 전달 시스템(예: 리포솜, 인지질 복합체, 미셀 및 나노입자를 통한)의 사용이 포함됩니다. 

이러한 방법은 용해도 및/또는 대사 안정성뿐만 아니라 생체이용률을 증가시킬 수 있습니다. 

 

일부 연구에서는 천연 생리활성 화합물이 ROS 매개 염색체 이상과 DNA 손상을 유도하여 발암을 촉진할 수 있음을 보여주었습니다[ 80 , 171 , 172 ]. 

 

예를 들어, 생체 내 연구에서 커큐민이 폐암을 촉진하는 것으로 나타났습니다[ 173] 및

캡사이신의 국소 적용은 마우스에서 피부암을 유발하며[ 174 ],

이는 이러한 천연 화합물이 임상 적용 전에 안전성에 대해 신중하게 평가되어야 함을 시사합니다.