종양 산증의 원인, 결과 및 치료

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6625890/

Causes, Consequences, and Therapy of Tumors Acidosis

종양의 산성 표현형 이질성 및 대사 협동성

 

(왼쪽 아래에서 시계 반대 방향). 

조직에서 O2의 확산 거리는 ca. 0.2mm이고 혈관에서 더 멀리 떨어진 세포는 저산소 상태이며 발효 대사에 의존합니다. 

발효 세포(주황색)는 포도당을 대사하고 MCT1 또는 MCT4에 의해 제거되는 젖산을 생성합니다. 

젖산은 인접한 산화 세포에 의해 흡수되어 CO2로 산화됩니다. 

종양(이 경우 결장직장암)에서 종종 발효와 관련된 MCT4의 발현이 암세포와 인접한 기질 모두에서 발현될 수 있어 종양-기질 대사 협력성을 강조합니다.

 

산성 환경에서 성장에 대한 대사 적응.

 

산성 조건에서 장기간 성장한 후,

세포는 해당 분해의 현저한 감소와 결합된 지방산 산화에 의해 연료가 공급되는 호흡 의존도를 증가시키도록 대사적으로 재프로그래밍됩니다. 

이것들은 만성 자가포식, 지방질의 지방 저장, 리소좀 생성 증가 및 원형질막에 인접한 리소좀의 재분배와 결합됩니다. 

이 모든 것은 필요한 적응이며 신진대사의 취약성을 드러냅니다.

 

세포 외 산증의 결과.

 

위에서 설명한 세포 적응에 따라 산증에 대한 많은 전신적 결과도 있습니다. 

여기에는 세포 외 기질의 (위에서 반시계 방향) 리모델링이 포함되어 국소 침습을 허용하여 뼈뿐만 아니라 다른 장기로의 전이를 증가시킵니다.

여기서 종양 생성 산성은 ASIC을 통한 뼈 통증의 강력한 이펙터가 될 수 있습니다.그림1). 

국소 침범은 침습 가장자리에서 산 생성 세포의 발현과도 관련이 있습니다. 

산성 종양은 방사선 및 화학 요법에 내성이 있으며 일부 시스템에서는 혈관 신생 및 림프관 신생을 유도할 수 있으며, 이는 역설적으로 종종 관류 불량으로 이어집니다. 

마지막으로, 산은 면역 감시를 억제하는 효과기 T 세포 기능의 강력한 억제제입니다.

 

Table 1:

Strategies to target acidosis for cancer treatment

Metabolic Pathway targetedAgent    Stage of development               Comments                             References

1. Direct pH Targeting
Oral buffers	Sodium bicarbonate	Preclinical & clinical	Clinical trials failed due to poor patient compliance		61, 62, 64
HCI absorbing particle	TRC101	Clinical	Phase III completed; not in cancer		NCT03317444
Urease	L-DOS47	Clinical	Phase l&ll for NSCLC	NCT02309892 66
2. Targeting acidogenic Metabolism/Acid-base balance
CA9	Indisulam, acetazolamide and other sulfonamides	Clinical	Some trials terminated due to lack of clinical activity; some ongoing for solid tumors	NCT00060567 NCT00165594 NCT00165880 151
CA9/CA12	SLC0111	Clinical	Phase 1	NCT02215850 NCT03450018 150
NHE1	Cariporide	Preclinical		121
Lactate transport
MCT1	AZD3965	Preclinical& Clinical	Ongoing; will be concluded in August 2019.	NCT01791595 134, 135, 137
MCT1&2	AR-C155858	Preclinical		152
MCT1&2	SR13800	Preclinical		153
MCT4	AZ93	Preclinical		138
	Syrosingopine	Preclinical	Inhibits MCT1 also	140
3. Targeting metabolic vulnerabilities under acidosis
A) Pentose Phosphate Pathway
Polydatin		Preclinical & clinical	Phase II; well tolerated as analgesic in irritable bowel syndrome and endometriosis	75 75, 76, 154
PGAM1	PGMI-004A	Preclinical		77
B) Glycolysis
GAPDH	Koningic acid	Preclinical		70
C) Lipid synthesis
ACC(AcetylCoA Carboxylase)	NDI-010976(ND-630, GS-0976 or firsocostat	Preclinical& Clinical (Phasell)for NASH	Allosteric inhibitor; prevents dimerization of ACC, reduce FA synthesis, induce βox	155
	MK4074	Clinical	Liver specific ACC1&2 inhibitor, for liver steatosis	156 NCT01431521 Phase 1 completed, no data available
Choline kinase	TCD-717	TCD-717 in clinical development, breast, lung and colon	Promising phase 1 data	157
	RSM932A	Preclinical			158
	MN58b	Preclinical			159, 160
Fatty Acid	TVB-2640	Clinical Phase II			NCT03032484
Synthase(FASN)	TVB-3664	Preclinical			161
Mevalonate Pathway
HMG-CoA reductase	Simvastatin	Phase II clinical Trial	Breast cancer stage l–ll, preventing liver cancer in patients with liver cirrhosis		NCT00334542
D) Lipid oxidation
CPT1	Etomoxir, Perhexiline	Clinical	Perhexilin is approved for antiangina therapy		NCT02431221
4. Acid activated aqents
Proton Pump Inhibitors H+/K+ATPase	Omeprazole, Esomeprazole Lansoprazole, Pantoprazole &Rabeprazole	Clinical, Phase II completed	Intermittent high dose PPI enhance the antitumor effects of chemotherapy in metastatic breast cancer patients		NCT01069081 93, 95, 162
Nanoparticles	Liposomes, micelles, polymeric nanoparticles	In vitro, preclinical	Drug release under acidic pH.		79, 81, 163, 164
ADCs	Acid labile linkers (Eg.Hydrazon e)	Clinical	Many ADCs have been approved by FDA. ADCs with drug release at acidic pH are under development		165, 166
pHLIPS	pHLIP MMAE conjugates,	Preclinical	Intracellular delivery of therapeutic agents		167–171
	HAuNS-pHLIP-Ce6 particles				172–174