암에서 NRF2의 이중 역할

2016

The Dual Roles of NRF2 in Cancer

https://iris.unito.it/retrieve/handle/2318/1589646/208045/menegon%20et%20al%202016_aperto.pdf

암 발병 및 진행에서 NRF2의 이중 역할에 대한 도식적 표현 

 

그림의 왼쪽에는 NRF2의 종양 억제 역할을 뒷받침하는 주요 증거 중 일부가 나열되어 있습니다. 

그림의 오른쪽에는 NRF2의 발암성 역할을 뒷받침하는 증거가 요약되어 있습니다. 

두 얼굴을 가진 로마의 신 야누스를 상징하는 양면 그림

 

 

NRF2는 다양한 생물학적 기능을 제어합니다.

 

인간과 생쥐에서 지금까지 확인된 NRF2 다운스트림 유전자는
인코딩하는 유전자를 포함하여 여러 범주로 그룹화할 수 있습니다.

(i) 세포 내 글루타티온 및 티오레독신 수준을 유지하고 ROS 수준을 감소시키는 세포내 산화환원 균형 단백질: glutamate cysteine ligases (GCLC, GCLM), glutathione peroxidase (GPx), thioredoxin 1 (TXN1), thioredoxin reductase (TXNR), peroxiredoxin 1 (PRDX1), sulfiredoxin 1 (SRXN1);

 

(ii) 생체이물을 독성이 덜한 형태로 대사하거나 접합 반응을 촉매하여 생체이물의 용해도를 증가시켜 제거를 촉진하는 phase I/II/III detoxifying enzymes

 

(iii) 헴 대사에 관여하는 효소: heme oxygenase-1 (HMOX-1), ferrochelatase (FECH);

 

(iv) 지질 대사에 관여하는 효소:

 acylCoA wax alcohol acyltransferase 1 (AWAT1), fatty acid-binding protein 1 (FABP1), lipase H (LIPH), peroxisome proliferator-activated receptors (PPARA, PPARG), acyl-CoA thioesterase 7 (ACOT7), acyl-CoA oxidase 2 (ACOX2);

 

(v) 지질 및 당 대사에 관여하는 효소: 

.ATP citrate lyase (ACLY), fatty acid synthase N (FASN), stearoyl-CoA desaturase (SCD1), sterol regulatory element binding transcription factor 1 (SREBTF1), fibroblast growth factor 21 (FGF21), 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase 1 (HMGCS1);

 

(vi) NADPH 생성 및 오탄당 합성에 관여하는 효소: 

glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1), aldolase 1 (ALDO1), transketolase (TKT);

 

(vii) 자가포식 및 세포자멸사에 관여하는 단백질:

p62 sequestosome 1 protein (p62), B cell lymphoma 2 (BCL-2), B cell lymphoma-extra large (BCL-xL); and

 

(viii) 생체이물 반응 및 대사 조절에 관여하는 단백질:

aryl hydrocarbon receptor (AHR). Downregulated genes are noted in red.

 

하향 조절된 유전자는 빨간색으로 표시됩니다.

 

NRF2를 조절하는 유전자와 경로. 

 

그림의 노란색 부분은 전사 수준에서 NRF2 발현을 조절하는 마우스와 인간에서 확인된 유전자를 나타냅니다. 

그림의 회색 부분은 전사 후 및 번역 후(신호 전달) 수준에서 NRF2를 조절하는 유전자 및 경로를 포함합니다. 

녹색 화살표, 증가된 NRF2 발현/활성; 

빨간색 막대, NRF2 발현/활성 감소

***************************************************************************

 

The dual roles of NRF2 in tumor prevention and progression:

possible implications in cancer treatment

2014

NRF2의 종양 억제 역할

원발성 종양 성장을 방지하는 것 외에도 Nfe2l2 는 종양 전이에 대한 보호 기능을 가지고 있습니다[ 41 ]. 

루이스 폐 암종(3LL) 세포주의 정맥 주사 후, Nfe2l2 녹아웃 마우스는 폐에서 상당히 증가된 수의 전이성 결절을 보여줍니다. 

반면, Keap1 조건부 녹아웃 마우스는 3LL 세포 주입 후 폐 전이 수가 현저히 감소했습니다. 

이러한 결과는 Nfe2l2 가 배아 발달 동안 필수적 이지만 발암 및 전이에 대한 전신 보호에 필요함을 나타냅니다 .

NRF2의 발암성 역할

녹아웃 마우스 연구에서 Nfe2l2의 손실이 산화 스트레스 및 발암에 대한 세포 보호를 감소시키는 것으로 나타 났지만 , NRF2 단백질의 장기간 활성화는 여러 경우에서 암 진행과 상관관계가 있습니다. 

증가된 NRF2 발현은 두경부암[ 42 – 44 ], 폐암 [ 45 – 50 ], 담낭암 [ 51 , 52 ], 상피 난소암 [ 53 ], 골육종 [ 54 ], 유방암, 방광암 [ 56 ], 대장암 [ 57 ], 위암 [ 58 ]], 교모세포종 [ 59 , 60 ] 및 췌장암 [ 61 ].환자에서 광범위하게 연구되었습니다 .

 

이러한 환자에서 Nrf2 발현은 증가된 증식 및 방사선, 시스플라틴 및 5-플루오로우라실(5-FU)에 대한 치료 내성과 유의한 상관관계가 있으며, 이는 겉보기에는 항산화 유전자의 유도를 통해 나타납니다

환자 생존 및 다변량 분석은 NRF2가 암 환자의 나쁜 예후 인자임을 추가로 보여줍니다

 

이들 마우스에서 Nrf2의 결실은 감소된 세포 증식 및 종양 부담 뿐만 아니라 증가된 DNA 산화를 초래한다. 

따라서 발암성 신호 전달에 의해 매개되는 Nrf2 활성화는 ROS 해독을 통해 종양 성장 및 진행에 기여합니다.

신진대사에서 NRF2의 역할

대사 스위치는 암의 특징 중 하나입니다[ 72 ]. 

암세포 보호를 위한 항산화 반응에서의 역할 외에도 NRF2가 오탄당 포스파타제 경로(PPP)와 관련된 대사 효소를 활성화하여 세포 증식 및 생존을 조절한다는 것을 추가로 보여줍니다. [ 73 – 75]. 

PPP는 NADPH를 생성하여 산화 스트레스를 방지합니다. 

NRF2는 글루코스-6-인산 탈수소효소(G6PD), 포스포글루코네이트 탈수소효소(PGD), 트랜스케톨라제(TKT), 트랜스알돌라제 1(TALDO1), 말산 효소 1(ME1) 및 이소시트레이트 탈수소효소 1(IDH1)과 같은 대사 유전자의 상향 조절을 매개합니다.

Nrf2가 PPP와 NADPH 생산 경로를 조절한다는 것을 암시합니다. 

Nrf2 매개의 이러한 대사 유전자의 변화는 암세포 증식을 촉진하기 위해 포도당과 글루타민 대사를 변화시킨다.. 

치료 저항성에서 NRF2의 역할

NRF2는 또한 암 치료에 대한 내성에 관여합니다. 

종양에서 NRF2 발현을 억제하면 이온화 방사선 및 독소루비신, 시스플라틴, 에토포시드 및 5-FU와 같은 화학요법 약물에 대한 감수성이 향상됩니다[ 51 , 78 – 83 ]. 

독소루비신, 시스플라틴 및 이온화 방사선은 글루타티온 합성(GSH) 수준과 NRF2 활성화를 증가시킵니다GCS에 의해 촉매되는 세포의 GSH 수준은 항암제의 해독에 중요합니다[ 86 ]. 

NRF2의 억제는 GSH 유도 및 방사선 내성을 역전시켜 NRF2 매개 GSH 유도 및 치료 내성을 연결합니다. 

 

방사선 요법 및 화학 요법은 다제 내성 단백질(MRP)을 유도합니다. [ 87, 88 ]. 

MRP는 화학 물질과 대사 산물을 유출시킬 수 있는 ATP 의존성 수송체입니다. 

따라서, MRP 단백질의 증가된 발현은 치료 저항성과 상관관계가 있다.

마우스 연구는 NRF2가 MRP1, MRP2, MRP3 및 MRP4의 유도에 필요함을 보여줍니다[ 89 – 91 ]. 

결론적으로, NRF2는 세포 항상성을 유지하면서 화학 및 방사선 내성을 유도합니다. 

따라서 NRF2 조절 경로를 표적으로 하는 것은 암 치료에 대한 내성을 극복하기 위한 좋은 전략이 될 수 있습니다.

Nrf2의 저산소증 매개 조절

종양 저산소증은 산소 소비와 공급 사이의 불균형으로 인해 발생합니다. 

HIF는 저산소 유전자 조절의 주요 조절자이며, HIF는 혈관신생, 해당 대사, 방사선 요법과 화학요법 모두에 대한 치료 내성을 포함하여 종양 진행의 중요한 단계에 관여하는 많은 다운스트림 유전자를 전환 활성화합니다[ 92 – 94 ]. 

HIF는 α 및 β 서브유닛을 포함하는 이량체 전사 인자입니다. 

구성적(항상 "켜져" 있는)으로 발현되는 HIF-1β와 달리 HIFα는 산소, 자유 라디칼 및 발암성 신호 전달 경로를 포함한 다양한 요인에 의해 조절됩니다[ 95 – 99 ]. 

정상적인 조건에서 HIFα는 프롤릴 하이드록실라제(PHD)에 의해 하이드록실화됩니다..

프롤릴 하이드록실화는 HIFα의 von Hippel-Lindau(VHL) 매개 프로테아좀 분해로 이어집니다. 

저산소 상태에서 PHD 활성이 억제되어 HIFα 안정화 및 활성화가 발생합니다. 

 

한편, 저산소증은 미토콘드리아 ROS 생성을 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 이는 저산소증, HIF 및 NRF2 경로 사이의 연관성을 시사합니다[ 101 ]. 

실제로 여러 연구에서 NRF2 발현 또는 활성화가 만성 또는 간헐적 저산소증에 의해 유도된다는 사실이 밝혀졌습니다[ 102 , 103 ].

 

교모세포종 환자에서 NRF2와 HIF-1의 발현은 상관관계가 있으며, 이는 추가로 이 두 단백질이 암 진행에 협력하거나 상호 관련될 수 있음을 나타냅니다[ 59 ].

 따라서 NRF2는 HIF 매개 종양 성장과 혈관신생을 억제하는 중요한 표적이 될 수 있습니다.그림 3).

다양한 환경 자극에서 NRF2 및 HIF 활성화

 

저산소증은 HIFα의 프롤릴 하이드록실화를 억제하여 HIFβ와의 이종이량체 전사 인자로서 안정화 및 활성화를 유도합니다. 

산화 스트레스에 의해 생성된 자유 라디칼은 또한 HIF 경로를 활성화하는 것으로 알려져 있습니다. 

항산화 반응의 주요 조절자인 NRF2는 최근 저산소 상태에서 역할을 하는 종양 유발 인자로 인식되고 있습니다. 

인간 대장암 세포에서 NRF2가 결핍되면 HIF-VEGF 경로와 종양 혈관신생이 억제되어 이 두 단백질이 종양 진행을 위해 협력할 수 있음을 나타냅니다

NRF2 활성제

NRF2가 질병 예방에 역할을 한다는 사실을 감안할 때 NRF2는 활성화를 위한 매력적인 표적입니다.

Dimethyl fumarate(DMF 또는 Tecfidera)치료는 염증 반응을 감소시키고 신경 보호를 촉진합니다. 

현재 DMF는 재발성 다발성 경화증(MS) 환자를 치료하기 위해 FDA의 승인을 받았습니다.

 

설포라판(SFN)은 브로콜리와 양배추와 같은 십자화과 야채에 자연적으로 존재하는 이소티오시아네이트입니다.

유망한 전임상 연구는 SFN이 쥐가 발암 물질 유발 유방 종양, 결장 음와 병소, 위암 및 폐암을 형성하는 것을 방지한다는 것을 보여줍니다[ 110 – 113 ]. 

유사하게, SFN은 마우스 전립선의 선암종을 보유하는 TRAMP 형질전환 마우스로부터 전립선암 진행 및 폐 전이를 억제하였다[ 114 ]. 

시험관 내, SFN은 세포 주기 정지, 세포 사멸, 내피 세포 증식 및 이동 억제를 매개하여 항암 분자로서의 잠재력을 시사합니다[ 115 – 117 ]. 

SFN 치료는 현재 유방암, 전립선암, 췌장암 및 결장암 환자에서 NRF2 활성화제로 임상 시험에서 조사되고 있습니다[ 118 – 121 ].

 

합성 트리테르페노이드인 2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(11)-dien-28-oic acid(CDDO)와 그 유도체인 bardoxolone methyl(CDDO-me)은 항염 및 항종양 효과 작용으로 알려져 있습니다.

CDDO와 KEAP1의 BTB 도메인 사이의 상호작용은 NRF2에 대한 결합을 억제하고 NRF2 활성화를 유도합니다[ 123 ]. 

그러나 만성신장질환 환자를 대상으로 한 임상 3상은 중증의 만성신질환과 심혈관계 이상반응으로 조기 종료되어 NRF2 활성제의 임상적 사용 전에 조직 내 NRF2 활성화에 대한 자세한 이해가 필요함을 시사한다. 

NRF2 억제제

NRF2 활성화제와 달리 NRF2 억제제는 종양 진행을 차단합니다. 

 

Brucea javanica 의 식물 추출물 인 Brusatol은 NRF2의 분해를 강화하여 ARE 의존성 유전자 발현을 감소시킵니다[ 125 ]. Brusatol은 생체 내 종양 성장을 억제 하는 동시에 화학 감수성을 향상시켜 병용 요법으로 유익한 효과를 나타냅니다. 

 

식물과 채소에도 존재하는 플라보노이드인 루테올린은 쥐의 피하 폐 종양 세포 성장과 증식을 차단하는 동시에 시스플라틴 치료의 세포독성을 증가시킵니다[ 126 , 127 ]. 

 

아스코르브산과 올트랜스-레티노산(ATRA), 다른 천연 화합물은 Nrf2의 핵 국소화 또는 ARE에 대한 결합을 방해하여 NRF2 활성화를 억제합니다[ 128 , 129 ]. 

구체적으로, 비타민 A의 대사산물인 ATRA는 RA 수용체 α(RARα)를 활성화하여 NRF2를 억제합니다. 

RARα는 NRF2와 직접 상호작용하고 ARE에 대한 결합을 방지합니다[ 128 ]. 

 

그러나 이러한 억제제는 비특이적인 표적 외 효과를 공유하고 다른 단백질이나 효소의 시스테인 잔기를 표적으로 삼을 수 있는 친전자체입니다[ 108]. 

따라서, 암 치료의 효과를 향상시키기 위해서는 특이성이 향상된 NRF2 표적제의 개발이 필요하다. 

또한, 암 예방 및 암 진행에서 NRF2의 상충되는 역할은 임상에서 NRF2 활성화제 또는 억제제의 최적 사용을 결정하기 위해 더 많은 질문을 해결해야 함을 나타냅니다.