apoptosis, autophagy 및 necrosis의 독립성과 연관성

The independence of and associations among apoptosis, autophagy, and necrosis 

2018

https://www.nature.com/articles/s41392-018-0018-5

The independence of and associations among apoptosis, autophagy, and necrosis - Signal Transduction and Targeted Therapy

다양한 유형의 세포 사멸 중 생존 우월성

 

세포 사멸의 메커니즘. 

 

외인성 경로에서 FASL, TNF-α 또는 TRAIL이 해당 수용체에 결합하면 자가가수분해를 통해 프로카스파제-8을 카스파제-8로 변환할 수 있습니다. 

유형 I 세포에서 활성화된 caspase-8은 caspase-3를 활성화한 다음 세포자멸사를 활성화할 수 있습니다. 

유형 II 세포에서 활성화된 caspase-8은 Bid를 tBid로 가수분해할 수 있으며, 그런 다음 tBid는 미토콘드리아에 위치한 Bax/Bak과 상호작용하여 세포자멸사를 유도합니다. 

고유 세포 사멸 경로에서 DNA 손상, 성장 인자 철수, 산화 스트레스 또는 독성 손상은 일반적으로 Bcl-2 계열 구성원에 의해 제어되는 미토콘드리아의 항상성을 파괴할 수 있으며 미토콘드리아 막 투과성을 증가시켜 시토크롬 c 방출을 유도할 수 있습니다

게다가 미토콘드리아의 막간 공간에서 방출된 시토크롬 c는 Apaf-1 및 caspase-9와 상호작용하여 caspase-3를 활성화하고 세포자멸사를 유도할 수 있습니다.

소포체 스트레스에 의한 세포자멸사 경로에서 칼슘 항상성의 교란과 소포체에 원치 않는 단백질이 과도하게 축적되면 caspase-12가 매개하는 세포자멸사를 유도하며, 여기서 활성화된 caspase-12는 ER에서 세포질로 전위되어 caspase를 직접 절단합니다. -9를 누른 다음 caspase-3을 활성화합니다.

 

 

 

자가 포식의 메커니즘. 

 

자가포식의 기전은

개시, 핵형성, 팽창과 폐쇄, 융합과 분해(initiation, nucleation, expansion and closure)의 4단계로 나눌 수 있다. 

포유류에서 ULK1/2 복합체의 조립은 식세포 조립 부위의 형성에 필요한 반면 ULK1/2 복합체는 mTORC1에 의해 조절되며, 이는 PI3K/AKT에 의해 양성으로 조절되고 AMPK에 의해 음성적으로 조절됩니다. 

성장 인자는 수용체 티로신 키나제(RTK)를 통해 PI3K/Akt 경로를 활성화합니다. 

일반적으로 Bcl-2에 의해 억제되는 Beclin1 복합체가 활성화되어 분리막을 핵형성으로 유도하고, 막횡단 단백질 Atg9 및 소포막 단백질 VMP1이 지질을 분리막으로 수송하는 데 관여할 수 있습니다. 

또한 이 과정에서 두 개의 유비퀴틴 유사 단백질 접합 시스템(Atg12 및 LC3 시스템)이 필요합니다.

 

 

necroptosis 메커니즘. 

 

TNFR 신호전달에서 TRADD, RIPK1, TRAF2, E3 유비퀴틴 리가제, cIAP1/2 및 LUBAC를 포함하는 복합체 I은 RIP1K가 CYLD에 의해 탈유비퀴틴화될 때 불안정하여 높은 수준의 RIPK3 및 MLKL과 함께 괴사체가 형성됩니다.

억제된 카스파제-8. 이어서, necrosome의 RIPK3이 올리고머화 및 인산화되어 MLKL의 동원 및 인산화를 유도하고, 인산화된 MLKL이 원형질막으로 전위되어 막 손상 및 괴사를 일으키거나, 인산화된 MLKL이 미토콘드리아 막 상의 인산화효소 PGAM5와 상호작용하여 미토콘드리아를 활성화시킨다.

분열 인자 Drp1은 괴사를 유도합니다. 

Fas/TRAILR 신호전달에서 cIAP가 없고 caspase-8이 억제되면 Fas/TRAILR의 활성화가 괴사를 유발할 수 있습니다. 

TLR3/4 시그널링에서, 그들의 활성화는 zVAD-fmk, lipopolysaccharide(LPS)에 의한 TLR4 활성화 또는 폴리이노신-폴리시티딜산에 의한 TLR3 활성화의 존재 하에서 TRIF 매개 괴사를 유도할 수 있습니다. 

DAI 신호 전달에서 바이러스 이중 가닥 DNA에 대한 반응으로 DAI는 특정 조건에서 RIPK3 의존성 괴사도 중재합니다.

 

 

 

 

세 가지 유형의 세포 사멸 간의 관계. 

 

FLIP은 caspase-8과 상호작용하고, RIPK1의 기능을 방해하고, Atg3에 경쟁적으로 결합하여 Atg3와 LC3를 결합함으로써 세포 사멸 모드를 조절합니다. 

세포사멸의 핵심인자인 Caspase-8은 RIPK1과 RIPK3을 가수분해하여 괴사를 억제한다. 

세포 내 ATP 수준은 세포 사멸과 괴사 사이의 세포 운명을 결정하는 데 중요한 역할을 합니다. 

높은 수준의 세포 내 ATP는 종종 세포 사멸을 선호하는 반면, 낮은 수준의 세포 내 ATP는 종종 괴사를 선호합니다. 

Autophagosome 형성에 필요한 핵심 분자인 Beclin1은 항세포사멸 단백질인 Bcl-2 또는 Bcl-XL과 결합하여 여러 caspase에 의해 가수분해되는 것과 같은 여러 메커니즘을 통해 autophagy와 apoptosis 사이의 전환을 제어할 수 있습니다.

단백질. mTOR는 세포 내 ATP 수준을 감지하고 세포 내 ATP 수준이 낮을 때 autophagy의 억제를 완화하여 괴사 세포 사멸을 유발할 수 있습니다. 

성장 인자에 의해 활성화되면 AKT는 mTOR 신호 전달을 유도하여 자가포식을 억제할 수 있습니다. 

AKT의 활성화는 Bad 및 caspase-9와 같은 세포 사멸 인자를 인산화하여 세포 사멸을 억제할 수 있습니다