암 치료에서 세포자멸사를 표적으로 하는 식물 유래 천연물

2021

https://www.mdpi.com/2218-273X/11/4/534/htm

The Most Competent Plant-Derived Natural Products for Targeting Apoptosis in Cancer Therapy

The Most Competent Plant-Derived Natural Products for Targeting Apoptosis in Cancer Therapy

그림 1. 외부 및 내부 세포자멸사 신호 전달 경로와 주요 역할에 대한 개요

 

 

FasL—Fas ligand; TNF—tumor necrosis factor; TRAIL—TNF- related apoptosis-inducing ligand; TRADD—TNF receptor-associated death domain; FADD—Fas-associated death domain; Bcl-2—B cell lymphoma-2; Cyt c—cytochrome c; Apaf-1—apoptotic protease activating factor 1; AIF—apoptosis-inducing factor; Smac/DIABLO—second mitochondria-derived activator of caspase/direct IAP binding protein with low pI; HtrA2—Omi/high-temperature requirement protein A; XIAP—X-linked inhibitor of apoptosis protein; c-FLIP—cellular FADD-like IL-1β-converting enzyme (FLICE) inhibitory protein; MPT—mitochondrial permeability transition; t-BID—truncated BH3 interacting-domain death agonist.

 

"apoptosis"라는 용어는 가을에 나무의 죽은 잎이 떨어지는 것을 의미하는 그리스어에서 파생되었습니다 형태적 변화는 두 가지 주요 단계를 통해 발생합니다. 

초기 apoptosis 사건은 pyknosis(즉, 감소된 세포 부피), 핵 분해 및 염색질 응축을 포함합니다.

apoptosis의 나중 단계에서 세포의 초기 형태적 변화에는 세포 수축, 원형질막 수포, 세포질 소기관 변형, 세포막 완전성 상실 및 apoptotic body의 생성이 포함됩니다.

 

세포 사멸 과정은 세포 생물학의 역사에서 매우 늦게 확인되었습니다. apoptotic 세포는 일반적으로 apoptotic body가 형성되기 전에 phagocytes에 의해 삼켜지기 때문입니다. 

세포사멸체의 존재는 특정 조건에서 시험관 내에서 발견되었습니다. 이러한 조건에서, apoptotic 세포의 잔여물은 일반적으로 이차 괴사(secondary necrosis)로 알려진 분해를 겪는다.

 

세포 사멸 초기에 포스파티딜세린(PS) 분자는 일반적으로 세포막의 바깥층으로 뒤집힙니다. 

세포 표면에 대한 PS 노출은 염증성 사이토카인의 분비 없이 식세포를 끌어당겨 세포자멸사 세포를 삼키는 삼키기 신호를 표시합니다. 

다양한 내인성 및 외인성 제제가 특정 세포 유형에서 프로그램된 세포 사멸을 유발한다는 것이 명확하게 설명되었습니다. 

물리적 자극제(방사선, 외상, 화학요법 등)와 감염성 병원체(바이러스 및 박테리아 독소)는 대부분의 세포 유형에 영향을 미치는 외인성 요인입니다. 

세포 사멸의 내인성 활성 인자에는 성장 인자의 부재, 영양 호르몬 결핍, 글루코코르티코이드 요법 및 기질 부착 제거가 포함됩니다.

2.1. Apoptosis의 외인성 경로

외인성 경로로 명명된 세포자멸사의 첫 번째 경로는 사멸 수용체로 알려진 세포 표면 단백질을 통해 촉발됩니다.

이 경로의 개시는 death receptors인  Fas, the tumor necrosis factor (TNF) receptors TNFR1 and TNFR2, 와the TNF- related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) receptors 인 DR4 and DR5 가 Fas ligand, TRAIL, and TNF 등와 결합하여 시작합니다.

 

이 경로는 이펙터 카스파제의 직접 활성화 또는 미토콘드리아 의존성 경로를 통해 세포자멸사를 유발할 수 있습니다.

 

2.2. Apoptosis의 내인성 경로

세포 내 공간의 자극제에 의해 유발됩니다. 또한, 이 경로는 주로 세포 내 미토콘드리아에 의해 매개되기 때문에 내인성(intrinsic)이라고 알려져 있습니다,

산화 스트레스, 방사선 조사, 세포 독성 약물, DNA 손상 및 저산소증과 같은 많은 자극제가 세포 사멸의 고유 경로 활성화에 관여합니다 .

원인에 관계없이 내인성 경로의 시작을 위한 중추 요소는 미토콘드리아 외막 투과성 증가와 미토콘드리아 막간 공간에서 세포질로의 사이토크롬 C 방출입니다

세포질에서 방출된 시토크롬 C는 세포자멸사 프로테아제 활성화 인자-1(Apaf-1) 및 프로카스파제-9와 함께 다중 단백질 복합 구조를 형성하며, 이는 세포자살로 알려져 있습니다.

아폽토솜 복합체는 프로카스파제-9를 활성 카스파제-9로 전환하는 데 중요한 역할을 하며, 이는 차례로 이펙터 카스파제 신호의 활성화에 기여하여 세포사멸 과정에 의해 세포를 파괴합니다

Bcl-2 계열 구성원은 세포 사멸의 고유 경로의 주요 조절자입니다.

세포사멸 촉진 단백질은 미토콘드리아 막 구멍을 형성하여 시토크롬 C를 방출함으로써 작용하지만, 항세포사멸 단백질은 그 작용을 차단하기 위해 반대로 작용합니다 

2.3. 암에서 세포자멸사 회피의 메커니즘

암의 주요 특징 중 하나는 세포 사멸 회피입니다.

.암 상태에 의해 유도된 여러 스트레스 요인은 암세포가 세포 사멸을 피하도록 하여 종양의 발달과 치료 내성을 유발합니다.

암세포는 세포자멸사를 피하기 위해 내인성 또는 외인성 경로를 조절하지 못하는 여러 메커니즘을 정교화합니다( 그림 2 ).

그림 2. 암에 의해 사용되는 세포자멸사 회피의 다양한 메커니즘의 개략도.

 

 

외부 경로에서 손상된 첫 번째 분자는 사멸 수용체입니다. 

예를 들어, 사멸 수용체로서 하향조절된 CD95는 치료 접근법에 대한 백혈병 및 신경모세포종 세포주의 내성에 기인합니다.

더욱이, 사멸 수용체의 하류에서 작용하는 결함 분자는 종양에서 세포자멸사 저항성의 발달에 기여할 수 있습니다.

또한, CpG-island hypermethylation과 같은 후생적 기전은 사멸 수용체의 발현을 방해하고 세포막의 수용체 수준을 감소시킬 수 있습니다.

DcR은 암이 세포자멸사를 회피하는 또 다른 방법입니다.

항아폽토시스 인자인 c-FLIP의 상향 조절은 수많은 암에서 나타났습니다.

caspase-8은 다양한 암에서 변형된 또 다른 표적 분자입니다. 

카스파제-8의 비활성화와 관련이 있습니다.

 

암 세포가 고유 경로를 표적으로 하여 세포자멸사를 회피하는 많은 잠재적 메커니즘도 제안되었습니다. 

항세포사멸 BCL-2 계열 단백질의 과발현과 Bax와 같은 세포사멸 촉진 인자의 저발현은 다양한 암에서 다수 보고되었습니다.

이것은 세포사멸로부터 암세포가 탈출하는 주된 메커니즘입니다. 

 

시토크롬 C의 방출을 제한하는 것은 암이 발달하는 동안 계획된 세포 사멸을 우회하는 또 다른 방법입니다. 

뉴로글로빈(NGB)은 시토크롬 C와 복합체를 형성하는 산소 결합 글로빈 단백질로 세포질로의 방출과 카스파제 9의 활성화를 방지합니다.

NGB는 암세포에서 과발현되어 화학 및 방사선 요법에 내성을 갖게 하는 것으로 보고되었습니다

Apaf-1은 일부 유형의 암세포에서 변경된 발현 또는 활성을 갖는 또 다른 표적입니다.

IAP 단백질의 비정상적인 발현 또는 기능은 또한 암세포가 프로그램된 세포 사멸을 피하기 위해 사용하는 방법입니다. 예를 들어, XIAP(X-linked inhibitor of apoptosis protein)는 많은 암 조직과 세포에서 자주 상향 조절되며 다양한 세포자멸사 자극에 대한 암세포의 내성을 담당하는 것으로 알려져 있습니다.

 

 Plant extracts with the capacity to trigger both pathways of apoptosis.

 

Plant                       Solvent                    UsedConcentration             UsedAltered Factors

Azadirachta indica	Ethanol	Leaf	200 mg/kg BW		Increased: Bim; activation of caspase-3 and -8 Decreased: Bcl-2
Brucea javanica	Ethanol	Fruit	Different concentrations for each assay (25, 50, and 100 µg/mL)		Increased: Fas; TNFR1; TNF2; DR6; CD40; Bid; caspase-8; caspse-9; TRAIL-4; Bax; Bad; cytochrome c release Decreased: Bcl-2
Camellia sinensis	Water	Leaf	IC50 = 86.68 ± 0.73 μg/mL		Increased: activation of caspase-3, -9, and -8 Decreased: NR
Camellia sinensis	Water	Leaf	15 × 105 μg/day		Increased: NR Decreased: incidence of metachronous adenomas; size of relapsed adenomas
Camellia sinensis	Water	Leaf	9 × 105 μg/day		Increased: NR Decreased: incidence of metachronous adenomas; the number of relapsed adenomas
Cinnamomum kanehirai Hayata	Ethanol	Leaf	Different concentrations for each assay (0.25–1.0 mg/mL)		Increased: activation of caspase-3, -9, and -8; Bax Decreased: Bcl-2
Corni Fructus	Water	Whole plant	2500 μg/mL		Increased: Bax; cytochrome c release; AIF, Fas, TRAIL; activity and protein level of caspase-3, -9, and -8 Decreased: MMP
Cucurbita ficifolia	chloroform	Fruit	IC50 = 90 μg/mL		Increased: FADD; BAK; BAX; caspase-3, -9, and -8 Decreased: NR
Cucurbita ficifolia	Ethanol	Seed	32 × 104 μg/day		Increased: quality of life score; maximal urinary flow rate Decreased: international prostate symptom score; Serum prostate-specific antigen
Cyperus rotundus L.	Ethanol	Rhizome	200 μg/mL		Increased: Bax; DR5; activation of Bid; activation of caspase-3, -9, and -8 Decreased: Bcl-2; survivin; MMP
Euphorbia hirta L.	Methanol	Whole plant	IC50 = 25.26 µg/mL		Increased: activation of caspase-2, -6, -8, -9, and -3 Decreased: NR
Euphorbia lunulata	n-hexane	Aerial parts	IC50 = 20 μg/mL		Increased: Bax; activation of caspase-3, -9, and -8; cytochrome c release Decreased: Bcl-2
Hibiscus sabdariffa	Water	Leaf	50 and 100 μg/mL		Increased: Bax; cytochrome c release; activation of caspase-3, -9, and -8; activation of Bid; FasL Decreased: Bcl-2; MMP
Hwang-Heuk-San (HHS)	Water	Polyplant formula	Different concentrations for each assay (0–6.1 mg/mL)		Increased: Bax; cytochrome c release; activation of caspase-3, -9, and -8; activation of Bid; FasL; DR4; DR5 Decreased: Bcl-2; MMP
Inula racemosa Hook.f.	Ethanol	Root	IC50 = 16.70 mg/mL for n-hexane fraction		Increased: activation of caspase-3, -9, and -8; cytochrome c release; Bax translocation Decreased: MMP
Leonurus sibiricus	Methanol	Root	IC50 = 1 mg/mL		Increased: Bax; p53; caspase-3, -8, and -9 Decreased: Bcl-2; MMP
Mangifera indica	Ethanol	Fruit peel	Different concentrations for each assay (0–400 µg/mL)		Increased: activation of caspase-3, -9, and -8 Decreased: Bcl-2
Narcissus tazetta var. chinensis	Chloroform	Stem and leaf	5.0 μg/mL		Increased: Bax; cytochrome c release; activation of caspase-3, -9, and -8 Decreased: Bcl-2
Oldenlandia diffusa	Methanol and butanol	Whole plant	Different concentrations for each assay (0–20 µg/mL) Oldenlandia diffusa		Increased: Bax; activation of caspase-8 and -7 Decreased: Bcl-2
Psidium cattleianum Sabine	Chloroform	Leaf	Different concentrations for each assay (0–200 µg/mL) Oldenlandia diffusa		Increased: Bax; PARP; caspase-3 and -8 Decreased: Bcl-2
Qingjie Fuzheng granule (QFG)	Water	Polyplant formula	Different concentrations for each assay (0–1500 µg/mL) for cell lines; 0.75 g/kg and 1.5 g/kg for mice		Increased: Fas; FasL; Bax; activation of caspase-3, -9, and -8 Decreased: Bcl-2; tumor weight in mice
Solanum lyratum	Chloroform	Whole plant	40 μg/mL		Increased: Bax and Bad; activation of caspase-3, -9, and -8 Decreased: Bcl-2 and Bcl-xl; MMP
So-Cheong-Ryong -Tang	Water	Polyplant formula	500 and 1000 μg/mL for cell line; 157.5 mg/kg/day for mice		Increased: activation of caspase-3, -9, and -8 Decreased: tumor weight in mice
Toddalia asiatica (L.) Lam.	Dichloromethane	Root	IC50 = 18 μg/mL		Increased: activation of caspase-3, -9, and -8 Decreased: NR
Uncaria tomentosa (Wild.) DC.	Ethyl acetate	Whole plant	100 μg/mL		Increased: Fas, activation of caspase-3, -9, and -8; Bax; cytochrome c release Decreased: MMP; Bcl-XL
Uncaria tomentosa (Wild.) DC.	Ethanol	Bark	30 × 104 μg/day		Increased: Neutrophil count; Superoxide dismutase activity Decreased: DNA damage

MMP: Mitochondrial membrane potential; NR; Not reported.