오탄당 인산염 경로-Pentose Phosphate Pathway(PPP)

<The Pentose Phosphate Pathway as a Potential Target for Cancer Therapy>

암 치료의 잠재적 표적으로서의 오탄당 인산염 경로

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5746035/

요약

암이 진행되는 동안 암세포는 탈출해야하는 자원이 제한된 환경에서 대사 스트레스 조건에 반복적으로 노출됩니다.

대사 자원 제한 및 치료 개입과 같은 대사 스트레스 조건 하에서 암세포의 생존에 NADPH 항상성의 중요성을 나타냅니다. 

NADPH는 주로 ATP 생성에 필요한 산화 적 인산화에서 파생 된 활성 산소 종 (ROS)의 소거에 필수적입니다. 

따라서 NADPH 항상성의 대사 적 재 프로그래밍은 암 진행과 병용 치료 접근법에서 중요한 단계입니다. 

포유류에서 pentose phosphate pathway (PPP) and one-carbon metabolism는 NADPH 생산의 주요 원천입니다. 

이 리뷰에서 우리는 발암 경로에 의해 조절되는 PPP에 대한 포도당 플럭스 제어의 중요성과 암 치료법으로서의 대사 표적화에 대한 잠재력에 초점을 맞추고 있습니다. 

또한 Snail (Snai1 ), 상피 중간 엽 전이 (EMT)의 중요한 조절 인자로, PPP를 향한 포도당 흐름을 조절하여 산화 및 대사 스트레스 하에서 암세포 생존을 강화합니다.

소개

Warburg는 포도당을 젖산으로 전환하는 암세포를 증식시켜 아미노산, 지방산 및 뉴클레오티드와 같은 바이오 매스를 생성하는 호기성 해당 과정의 주요 역할을 설명했습니다

시험관 내 암세포 와 달리 생체 내 암세포 는 영양 고갈, 저산소증 및 산증의 자원이 제한된 미세 환경에 반복적으로 노출되어 세포에서 대사 스트레스 하에서 생존을 가능하게하는보다 정지되고 이화 작용이 느린 (느리게 증식하는 암세포) 단계를 유도합니다.

대사 스트레스는 저산소 상태에서도 불가피하게 ROS 매개 산화 스트레스를 유도하기 때문에 NADPH 항상성은 굶주린 미세 환경에서 암세포 생존에 중요합니다. 

화학 요법 및 방사선 요법과 같은 현재의 표준 암 치료제는 암 세포에서 산화 스트레스를 상당히 유도하고 항산화 능력은 암 세포에서 치료 저항성을 제공합니다. 

개요 : 오각형 인산염 경로 (PPP) 및 당분 해

Non-dividing normal differentiated cells(비분할 정상 분화 세포)는 주로 미토콘드리아 산화적 인산화에 의존하여 ATP (아데노신 5'- 트리 포스페이트)를 생성합니다. 

그러나 대부분의 인간 암세포는 해당 과정을 통해 포도당을 대사하여 (Warburg 효과로 알려짐)

세포에서 피루 베이트와 젖산을 최종 대사 산물로 생성합니다 (그림 1). 

 

해당 과정이 ATP 생성에 비효율적이지만 영양 상태에서 증식하는 암세포는 새로운 세포를 지원하기 위해 바이오 매스 생산 (예 : 아미노산, 뉴클레오티드 및 지방산)에서 포도당을 사용합니다. 

 

암세포의 fast-life of cancer cells( 빠른 수명)을 증가시키는 해당 과정의 생물학적 측면은 잘 알려져 있기 때문에, 우리는 주로 암세포의 slow-life of cancer cells.(느린 수명)을 지원하는 PPP의 중요성과 규제 네트워크에 초점을 맞추 었습니다.

그림 1.

해당 과정과 5 탄당 인산 경로 (PPP)는 밀접하게 연결되어 있습니다. 

세포막에 들어가는 포도당은 HK에 의해 빠르게 인산화되어 G-6-P로 전환됩니다. 

G-6-P는 해당 경로에 의해 대사되어 피루브산과 젖산을 생성하거나 PPP에 의해 NADPH를 생성합니다. 

PPP의 비산 화성 분지에서 생성 된 F-6-P 및 G-3-P는 해당 과정 또는 포도당 생성에 들어갈 수 있습니다. 

NADPH는 세포질 공간의 산화성 PPP와 미토콘드리아의 세린 기반 탄소 대사에서 생성됩니다. 

화살표는 비가역적 효소 단계를 나타내고 양방향 화살표는 기질 농도에 의해 결정된 상호 전환 가역적 반응을 나타냅니다. 

삽입 된 그림 (왼쪽)은 해당 흐름의 속도 제한 단계로서 PFK-1의 피드 포워드 조절 루프를 보여줍니다. 

 

G-6-P : 글루코오스 -6- 포스페이트, F-6-P : 프럭 토스 -6- 포스페이트, F-1,6-P : 프럭 토스 1,HK : 헥소 키나제, PGI : 포스 포 글루코스 이소 머라 제, PFK-1 : 포스 포프 럭 토키나 제 -1, FBP-1 : 프럭 토스 -1,6- 비스 포스파타제, PK : 피루 베이트 키나제, G6PD : 글루코스 -6- 포스페이트 탈수소 효소, 6-PGD : 6- 포스 포 글루코 네이트 dehydrogenase, PFKFB : 6-phosphofructo-2-kiase / fructose-2,6-biphosphatase, TIGAR : TP53- 유도 해당 과정 및 세포 사멸 조절제.

 

산화 단계의 NADPH는 해당 과정과 비교하여 PPP 플럭스의 고유 한 생체 분자입니다. 

NADPH는 주로 산화 적 인산화에서 파생 된 활성 산소 종 (ROS)을 제거하는 데 필수적입니다. 

대조적으로, 영양 상태에서 증식하는 세포는 또한 리보스 -5- 포스페이트 생성 뉴클레오티드 및 NADPH를 제공하기 위해 PPP 활성에 대한 높은 요구를 가지고있다. 

빠른 수명의 암세포는 주로 지방산 합성 (FAS) 중에 NADPH를 소비합니다

따라서 PPP 플럭스의 조절 네트워크는 인간 암의 다양한 환경적 맥락에서 중요한 대사 적응을 구성합니다.

PPP는 GlycolySIS에 단단히 연결되어 있습니다.

포도당 대사는 고도로 상호 연결된 경로로 구성되며 해당 과정과 PPP 사이의 주요 접합부는 G-6-P, 피루 베이트 및 아세틸 CoA의 세 가지 중요한 생체 분자입니다. 

세포에 들어가면 포도당은 헥소 키나제 (HK)에 의해 G-6-P로 빠르게 인산화되고 이후 해당 과정 또는 PPP로 대사됩니다. 

PPP와 해당 과정은 G-6-P에서 분리되어 있지만 두 경로의 대사 회로는 밀접하게 연결되어 있으며 대사 요구에 따라 다른 플럭스 모드가 활성화됩니다. 

비산화성 가지에서 알로스테릭 조절 (다른 자리 입체성 조절은 생화학에서 활성물질들이 효소나 다른 단백질의 활성 부위가 아닌 다른자리에 결합하여 이루어지는 반응능력 조절이다. 효소나 단백질의 반응을 촉진시키는 활성 물질을 '다른 자리성 활성인자', 반응을 억제시키는 물질을 '다른 자리성 저해제'라고 부른다.)을 통한 효소의 가역적 특성은 PPP가 해당 과정을 통해 세포의 대사 요구에 적응할 수 있도록합니다.그림 1).

PPP와 해당 과정 사이의 다양한 대사 회로는 NADPH, R-5-P 및 ATP에 대한 기본적인 대사 요구에 따라 달라집니다

영양이있는 환경에서 암세포와 같이 빠르게 증식하는 세포는 빠른 수명 (Mode I), F-6-P 및 G-3-을 지원하는 뉴클레오티드 전구체 합성을 위해 NADPH 또는 ATP가 아닌 R-5-P가 필요합니다.

NADPH의 수반되는 생성. 플럭스 양은 세포에서 거의 정량화 할 수 없지만 재활용 PPP 모드는 간, 지방 조직 및 뉴런과 같이 높은 NADPH 수준을 요구하는 세포에서 매우 중요 할 수 있습니다 . 

이 재순환 플럭스 모드는 해당 플럭스에서 속도 제한 효소로 F-1,6-BP를 F-6-P로 변환하는 FBP1, 해당 과정의 역반응 인 글루코 네오 제네시스를 활용해야합니다. 

PFK-1 및 FBP1은 F-6-P 및 F-1,6-P를 상호 변환하며, 각각 해당 과정 및 포도당 생성의 속도 제한 병목 현상을 나타냅니다 (아래에서 자세히 설명). 

마지막으로, PPP에서 파생 된 F-6-P와 G-3-P는 피루 베이트에 대한 해당 경로에 들어갈 수 있습니다 (모드 IV). 

이 플럭스 모드에서는 NADPH와 ATP가 동시에 생성되고, 피루 베이트는 산화되어 미토콘드리아에서 ATP를 추가로 생성 할 수 있습니다. 

 

그림 2.

다양한 대사 상황에서 해당 과정과 PPP를 상호 연결하는 다양한 플럭스 모드

 

주요 대사 산물은 빨간색 상자로 표시되며 각 모드의 화학량 론이 표시됩니다. 

PPP와 해당 과정은 아래와 같이 양방향 트랜스 케 톨라 아제 (TKT)와 트랜스 알 돌라 아제 (TALDO1)에 의해 가역적으로 연결됩니다.

암이 진행되는 동안의 전이성 비 효율성

영양이 풍부한 미세 환경에서 암세포 증식은 추가 미토콘드리아 산화 적 인산화 (Ox Phos)와 함께 잘 알려진 호기성 해당 과정을 통해 매개됩니다 . 

이 영양 상태에서 암세포는 주로 동화 대사를 지원하기 위해 PPP 플럭스의 모드 I 및 모드 II를 사용합니다.

 

전이를 비효율적이라고 생각하는 것은 비논리적으로 보일 수 있습니다. 

그럼에도 불구하고, 임상 및 실험적 증거는 암세포의 전이성 진행이 실제로 매우 비효율적임을 시사합니다 조혈 세포와 달리 상피 조직 (소위 암종)에서 발생하는 암세포는 세포 외 기질에 부착되어야하며 기질 분리는 포도당 수송 손실로 인한 ATP 결핍 및 대사 스트레스를 유발합니다 . 

반대로, 매트릭스 분리 및 혈관 외 암종 세포는 성공적인 전이 진행을 위해 생존해야합니다. 

이를 위해 암세포는 산화 스트레스에 대한 감소력으로 주로 Ox Phos, NADH 및 NADPH에서 파생 된 ATP를 필수적으로 필요로합니다

 

산화 적 인산화는 주로 굶주린 세포에서 ATP 고갈을 보상하지만 동시에 세포 내 ROS를 생성합니다. 

세포 내 ROS는 주로 전자 수송 사슬의 복합체 I (NADH 탈수소 효소) 및 복합체 III (유비 퀴논-시토크롬 C 환원 효소)의 미토콘드리아 활동에서 생성됩니다 . 

자원이 제한된 조건 하에서 증가 된 미토콘드리아 Ox Phos와 증가 된 세포 내 ROS 수준은 부정적인 피드백 루프에서 지방산 산화 (FAO) 및 ATP 생성을 억제하여 세포 생존을 방해 합니다. 

ROS 해독을 위해 환원성 등가물, 특히 NADPH를 지속적으로 공급하는 것이 스트레스가 많은 상황에서 대사 항상성을 유지하는 열쇠입니다. 

따라서 전이성 암세포와 같은 대사 스트레스 상태의 세포는 주로 PPP의 모드 III 및 IV 플럭스를 사용하여 이화 대사를 지원합니다.

암세포에서 NADPH 생성의 중요성

NADPH는 환원 대사 과정에서 주요 전자 공여체입니다. 

NADPH는 여러 메커니즘을 통해 생성 될 수 있지만 최근의 정량적 플럭스 분석에 따르면 NADPH는 주로 세포질 산화성 PPP 및 엽산-메티오닌 주기로 들어가는 미토콘드리아 세린 기반의 one carbon 대사에 의해 제공됩니다 (그림 1). 

세린은 PPP 및 해당 과정에서 파생 된 G-3-P에서 생합성되며 3- 포스 포 글리세 레이트 탈수소 효소 (PHGDH)에 의해 촉매됩니다. 

세린은 아미노산뿐만 아니라 NADPH를 제공하기 때문에 최근 세린 생합성의 중요성이 대두되었습니다. 

실제로, PHGDH의 소분자 억제제는 PHGDH 의존성 세포에서 세린 생합성 및 생체 내 종양 성장을 억제했습니다.

G-3-P에서 추출한 세린은 영양이있는 환경에서 NADPH의 30 ~ 40 %를 생성하지만 증식하는 세포에서 FAS와 DNA 합성이 NADPH의 대부분을 소비한다는 점에 유의해야합니다 ( Fan et al ., 2014). 

포도당 섭취가 중단 된 굶주린 상태에서 세린 기반 NADPH 생합성 및 ATP 생성의 역할은 아직 명확하지 않으며 암 진행 중 세포 생존 측면에서 추가 연구가 필요합니다. 

암에서 PPP와 당분 해 사이의 글루코스 플럭스 제어

PPP에 들어가는 포도당은 조직에 따라 5-30 %까지 다양합니다 ( Riganti et al ., 2012 ). 

정상적인 생리적 조건에서 분열되지 않는 세포에 충분한 포도당이 있으면 NADPH는 대부분 FAS 중에 소비됩니다. 

따라서 간, 지방 조직, 수유 유선, 부신 및 적혈구에서 높은 PPP 플럭스에 도달합니다. 

NADPH의 주요 공급 원인 PPP의 기본 비율은 주로 NADP + / NADPH 비율 에 따라 다릅니다 . 

또한 G6PD 효소는 NADP +. 최근 인간 질병에서 PPP 플럭스의 대사 조절은 산화 스트레스에 대한 대사 경로의 기능으로 인해 큰 관심을 받고 있습니다.

 

앞서 언급했듯이, 고형 ​​종양 matrix detachment of solid tumor cells (세포의 기질 분리)는  loss of glucose uptake (포도당 흡수 손실)로 인한 ROS 수준 증가와 함께 ATP 결핍을 유발합니다.

이 대사 스트레스 조건에서 ERBB2 종양 유전자는 PPP 로의 포도당 흐름에 따라 ATP 고갈을 구제합니다  ERBB2와 PPP 사이의 기계적 연결은 아직 명확하지 않습니다. 

 

상호 작용을 포함하여 해당 과정과 PPP 사이의 플럭스 제어와 관련된 몇 가지 규제 메커니즘이 있습니다. 

 

첫째, PPP 플럭스는 해당 경로에 의해 제어 될 수 있습니다. 해당 경로가 억제되면 PPP 로의 glucose re-flux towards the PPP is increased (포도당 재 유동이 증가합니다). 

 

둘째, 포스포프럭토키나제 -1 (PFK-1)과 피루 베이트 키나제 (PK)는 해당 반응에서 비가역적인 효소 단계를 전환합니다. 

이러한 효소 단계는 가역적 알로 스테 릭 제어, 번역 후 변형 (인산화 및 O- 글리코 실화 와 같은 ) 및 전사 조절을 통해 해당 작용 플럭스의 중요한 제어 부위 역할을 합니다 (그림 3). 

 

따라서 PPP와 해당 과정 사이의 포도당 흐름을 제어하는 ​​암 및 대사 단서의 유전 적 변화는

(1) PPP 흐름의 게이트 키퍼 인 G6PD, 그리고

(2) 해당 과정의 속도 제한 단계로서 PFK-1 및 PK에 의해 촉매되는 효소 단계를 포함합니다.그림 3).

그림 3.

PPP 로의 포도당 흐름의 발암 성 조절.

암에서 PPP와 당분 해 사이의 PFK-1 및 PK 제어 플럭스

PFK-1은 첫 번째 속도 제한 단계로서 포유류 해당 과정에서 가장 중요한 제어 부위이며, 키나아제 활성은 음성 피드백 루프에서 ATP 수준에 의해 억제됩니다. 

G6PD 및 PK에 비해 PFK-1의 조절 메커니즘은 과당 2,6- 비스 포스페이트 (F-2,6-BP)의 존재로 인해 복잡하며, 이는 PFK-2에 의해 촉매 작용을 받는 반응에서 형성됩니다.

포유류에는 PFKFB1에서 PFKFB4까지의 여러 PFK-2 동종 효소가 있습니다. 

F-2,6-BP의 증가 된 수준은 암세포가 ATP 수준과 관계없이 높은 당분 해 활성을 유지할 수 있도록합니다

흥미롭게도 PFKFB4는 특히 전립선 암에서 암의 치료 표적으로 확인되었습니다 ( Ros et al ., 2012). 

 

인간 암에서 잘 알려진 종양 억제 인자로서 p53은 TIGAR의 전사 상향 조절 (TP53- 유도 해당 과정 및 세포 사멸 조절제)을 통해 PFK-1 활성에 관여합니다. 

TIGAR는 PFKFB의 N- 말단 키나제 도메인이없는 비스 포스파타제 활성 부위만을 보유하기 때문에 F-2,6-BP 세포 수준을 저하시켜 PFK-1 활성 및 해당 과정을 억제합니다 . 

TIGAR에 의한 해당 과정의 억제는 PPP 플럭스와 NADPH 수준을 증가시켜 세포 ROS 수준과 산화 스트레스를 조절하는 능력을 향상시킵니다 . 

PPP 플럭스에서 TIGAR의 역할은 분명하지만, p53은 TIGAR 이외의 다양한 수준의 대사 PPP 회로에 관여한다는 점에 유의해야합니다 (p53이 대사에 미치는 영향에 대해서는 Kruiswijk et al ., 2015 참조 ).

 

해당 과정의 문지기로서 PFK-1은 PPP와 해당 과정 사이의 포도당 흐름을 조절하는 중요한 제어 단계를 구성합니다. 

 

인간 암에서 PFKP isoform은 PFKM 또는 PFKL보다 우세하며 인간 암에서 호기성 해당 과정의 주요 제어 단계입니다  

저산소증에 대한 반응으로 PFK-1의 Ser 잔기에 대한 번역 후 O-GlcNAcylation은 키나제 활성을 억제하고 포도당 흐름을 PPP로 리디렉션하여 암세포에 대한 산화 스트레스에 대한 선택적 이점을 제공합니다

 

그러나, PFKP의 억제는 PPP 플럭스와 NADPH 생성을 증가시킴으로써 대사적 결핍 상태에서 암세포 생존을 상당히 증가시켰다. 

내인성 PFKP가 동적으로 녹다운 된 암세포는 산화 스트레스에 대한 저항성 과 생체 내 전이 가능성 을 증가시키는 것으로 나타났습니다 ( Kim et al ., 2017 ).

따라서 EMT 동안 PFKP의 억제는 모드 III 플럭스를 통해 세포 생존 이점을 제공합니다. 

 

PFKP의 역반응을 촉매하고 포도당 생성의 문지기를 구성하는 FBP1은 또한 많은 유형의 인간 암에서 하향 조절됩니다

흥미롭게도 Snail 또는 ZEB1 EMT 유도제는 FBP1 발현을 억제하고 암세포에서 FBP1을 복원하면 침입과 종양 형성 가능성을 억제합니다. 

역설적으로, FBP1의 손실은 FPKP의 억제와 유사하게 세포 ROS 수준을 감소시킵니다. 

FBP1이 PPP 로의 플럭스를 제어하는지 여부와 방법은 명확하지 않지만 암에서 FBP1의 손실은 영양이있는 환경에서 높은 해당 플럭스를 허용하고 NADPH와 ATP를 함께 생성하여 굶주린 상태에서 모드 IV 플럭스로 생존 이점을 제공 할 수 있습니다. 

따라서 해당 과정과 포도당 형성의 속도 제한 단계로서, Snail 억제제에 의한 PFKP 및 FBP1의 양방향 억제는 암세포의 대사 요구에 대응하여 플럭스 제어를 조절하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다.

 

해당 과정의 마지막 비가역적 단계를 촉매하는 효소 인 PK는 해당 과정의 포도당 흐름을 제어합니다. 

포유류에서 PK의 여러 isoform은 서로 다른 유전자에 의해 암호화됩니다.

간에서는 L 형, 근육과 뇌에서는 M 형입니다.

인간 암에서 PK의 M2 isoform(PKM2)은 PFKP와 유사하게 독점적으로 발현되며, PKM2는 티로신 키나아제에 의해 인산화되어 PKM2 키나아제 활성을 억제합니다. 

흥미롭게도 세포 내 ROS와 CDK6은 각각 산화와 인산화를 통해 PKM2 활성을 직접 억제합니다 

ROS 또는 CDK6에 의한 PKM2의 억제는 증가 된 PPP 플럭스 및 NADPH 생성과 함께 해당 플럭스를 억제하여 암세포에 생존 이점을 제공합니다 (그림 3).

 

G6PD는 암의 PPP 플럭스 컨트롤러입니다.

PPP는 산화 및 비 산화 분지의 두 단계로 구성됩니다.

G6PD는 산화성 PPP 분기에서 NADPH 생성을위한 최초의 위탁 효소입니다. 

우리는 암세포에서 산화 환원 균형을 유지하는 PPP 산화성 분지에만 집중합니다.

당연히 암 세포는 정상 조직보다 G6PD의 더 높은 발현을 나타냅니다 . 

몇 가지 발암 신호는 G6PD를 통한 PPP 플럭스 조절과 관련이 있습니다. 

세포질 p53 종양 억제제는 G6PD와 직접 상호 작용하고 그 활성을 억제하여 PPP 플럭스와 NADPH 생성을 모두 감소시킵니다. 

이 관찰은 p53의 다운 스트림 타겟 TIGAR가 앞서 언급했듯이 PPP 플럭스를 증가 시켰기 때문에 PPP 플럭스에 대한 p53의 역할 측면에서 특별한주의가 필요합니다.

따라서 인간 암에서 p53 종양 억제제의 역할과 그 하류 표적은 해당 과정과 PPP 로의 대사 흐름 측면에서 추가 연구가 필요합니다. 

p53 계열의 또 다른 구성원 인 p73은 G6PD의 전사 활성화를 통해 PPP 플럭스와 NADPH 생산을 증가시킵니다. 

이전 연구에서는 표피 성장 인자 (EGF) 또는 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF)가 G6PD 활성을 증가시키는 반면 수용체 티로신 키나아제와 G6PD 사이의 기계적 연결은 잘 알려져 있지 않습니다. 

이러한 관찰은 G6PD가 많은 종양 유전자에 의해 조절되는 PPP 플럭스의 핵심 컨트롤러임을 나타내며, 암세포의 증식 및 생존 이점을 제공하는 종양 유전자에 의한 G6PD 조절에 대한 추가 조사가 필요합니다.

암 세포에서 치료 표적으로서의 G6PD

새로운 증거는 PPP의 문지기 인 G6PD가 인간 암의 잠재적 인 치료 표적임을 시사합니다.

미토콘드리아와 핵이없는 적혈구에서 PPP는 NADPH 생산을위한 독점 경로입니다. 따라서 G6PD 결핍으로 인한 약화 된 PPP는 적혈구가 약물 유발 산화 스트레스에 더 취약하게 만듭니다. 

최근 G6PD가 부족한 개인의 대장 암 위험이 크게 감소한 것이 사하 리아 이남 아프리카의 장기 코호트 연구에서보고되었습니다 ( Dore et al ., 2016 ).

 

이 역학적 증거는 인간 암에 대한 G6PD 치료 상태에 대한 중요한 통찰력을 제공합니다. 

첫째, G6PD 풍부는 많은 유형의 인간 암에서 증가합니다. 더욱이 활성 산화성 PPP는 기존의 화학 요법 제에서 다 약제 내성이있는 종양에서 관찰됩니다 ( Riganti et al ., 2012 ). 

따라서, PPP 억제는 G6PD 결핍 집단에서 낮은 암 위험에 기초한 치료 표적 역할을 할 수 있습니다. 

 

둘째, 대부분의 무증상 G6PD 결핍 개체는 야생형 G6PD에 비해 효소 활성이 10 % 미만입니다. 

실험 환경에서 완전한 G6PD 결실을 가진 배아 줄기 세포는 정상적으로 증식하지만 산화 스트레스에 민감합니다. 

이러한 관찰은 G6PD 또는 6-PGD의 특정 억제제가 기존의 세포 독성 치료제에 비해 정상 세포에서 덜 독성이있을 수 있다는 점에서 PPP 억제의 흥미로운 측면을 시사합니다. 

실제로, 6-PGD의 특정 억제제는명백한 독성없이 생체 내에서 종양 성장 을 효과적으로 약화시킵니다

그러나 PPP 억제만으로는G6PD의 강력한 활성제 인NADP +를 필연적으로 증가시키기 때문에 치료 잠재력이 제한적입니다. 

 

관심의 하나는 dehydroepiandrosterone (DHEA)입니다. DHEA는 콜레스테롤 대사 동안 부신과 생식선에서 생성되는 인간에서 가장 많이 순환하는 내인성 스테로이드 중 하나입니다. 

G6PD의 비경쟁적인 억제제로서 DHEA는 또한 식이 보충제로 경구로 사용됩니다.그림 4A) (1995)

DHEA는 인체 독성이 매우 낮으며, 1 개월 동안 경구 복용하는 최대 1.6g의 일일 복용량은 잘 견딜 수 있습니다. 

앞서 언급했듯이 Snail / PFKP 축은 G6PD 의존적 방식으로 PPP 플럭스 및 NADPH 수준을 증가 시켰으며 DHEA 처리는 Snail repressor에 의해 유도 된 NADPH 항상성을 역전 시켰습니다 (그림 4B). 

PFKP의 억제는 PPP 역류로 이어지기 때문에 PFKP의 동적 녹다운은 포도당 결핍 상태에서 암세포 생존을 크게 증가시키고 DHEA는 클론 생성 능력에 의해 결정된 바와 같이 유방암 세포 생존을 크게 약화시킵니다 (그림 4C). 

 

항산화 능력은 또한 인간 암에 가장 일반적으로 사용되는 치료제 중 하나 인 파클리탁셀에 대한 화학 요법 내성과 밀접한 관련이 있습니다 ( Ramanathan et al ., 2005 ). 

실제로 DHEA는 MDA-MB-231 유방암 세포에서 파클리탁셀의 치료 잠재력을 향상시킵니다 (그림 4D). 

DHEA 는 시험관 내에서 PPP 플럭스와 NADPH 생산 을 분명히 억제하지만, 생체 내 항암 효과 는 철저히 연구되지 않았습니다. 

낮은 ROS 수준은 암 줄기 세포에서 방사선 저항을 위해 매우 필요합니다. 

그러나 방사선 유발 암세포 사멸에서 PPP의 역할은 추가 연구가 필요합니다.

그림 4.

G6PD의 비 경쟁적 억제제 인 DHEA는 대사 스트레스 하에서 NADPH 수준과 암세포 생존을 조절했습니다. (A)

DHEA의 화학 구조. (B)

Snail는 MCF-7 및 MDA-MB-231 세포에서 NADPH 수준을 증가 시켰고 siRNA 매개 또는 DHEA 처리는 항산화 수준을 되돌 렸습니다. (C)

72 시간 동안 포도당 결핍 후 암 세포의 클론 생성 생존 분석. PFKP의 녹다운은 포도당 기아 및 DHEA (20 μg / ml) 처리 하에서 세포 생존을 증가 시키면 PFKP 녹다운의 효과를 역전시켰다. (D)

농도로 표시된 파클리탁셀 처리에 대한 MDA-MB-231 세포의 클론 생성 생존. DHEA와 파클리탁셀은 48 시간 동안 처리되었고, 클론 생성 능력이 결정되었습니다. 

각 대조군과 비교 한 통계적 유의성은 ** p <0.01 로 표시됩니다 . 참조 김et al. (2017) NADPH 및 클론 생성 분석을위한 실험 절차.

 

인간 암에서 G6PD 결핍과 PPP의 대사 특성에 대한 역학적 증거를 기반으로, 우리는 G6PD를 기존 세포 독성 또는 표적 치료제와 결합 된 인간 암에 대한 합성 치사 치료 접근법의 잠재적 표적으로 제안합니다. 

알데히드 탈수소 효소 (ALDH), 미토콘드리아 대사, ​​글루타민 대사 및 지방산 산화와 같은 다른 대사 표적도 암에서 G6PD를 억제하기위한 조합 요법에 사용할 가능성이 있습니다 ( Kim, 2015 ). 

결론

암세포는 영양이있는 빠른 생활에서 증식을 지원하고 굶주린 느린 생활에서 생존하기 위해 대사 회로를 조정합니다. 

새로운 증거는 PPP의 발암 성 조절이 아직 완전히 이해되지 않았지만 PPP 플럭스가 인간 암에서 증가하고 PPP가 암 진행에 중요한 역할을한다는 것을 시사합니다. 

암이 시작되고 진행되는 자연사 동안 암세포는 불가피하게 반복적으로 대사가 부족한 환경에 노출됩니다. 

굶주린 상태에서 ATP와 NADPH는 암세포의 느린 수명에 필수적입니다. 

ATP는 포도당, 지방산 및 아미노산과 같은 많은 분자의 산화 (주로 미토콘드리아의 산화 적 인산화)에 의해 생성됩니다. 

주로 PPP에서 생성되는 NADPH는 산화 과정을 지원하는 환원성 생합성에서 주요 전자 공여체입니다. 

앞서 논의한 바와 같이, 암세포는 대사 요구에 따라 PPP를 활성화하는 메커니즘을 획득했습니다.