종양 해당 작용을 방해하는 항암제

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3516916/

<Anti-cancer agents counteracting tumor glycolysis>

요약

암세포는 성장과 침습성을 지원하기 위해 에너지 및 생합성 중간체에 대한 증가 된 요구를 처리해야합니다. 

그러나 높은 증식률은 종종 충분히 산소가 공급되지 않는 영역을 생성합니다. 

따라서 탄수화물 대사는 주로 산화 적 인산화와 결합되지 않은 해당 과정에 의존해야합니다. 

"Warburg 효과"라고도 알려진이 대사 스위치는 상대적으로 적대적인 환경에 대한 종양 세포의 근본적인 적응을 구성하고 공격적이고 전이성 표현형의 진화를 지원합니다. 

그 결과 종양 해당 과정은 암 치료의 매력적인 표적이 될 수 있습니다. 

이 접근법은 종종 항 당분 해제가 정상 세포에 심각한 부작용을 일으킬 수 있다는 우려를 제기했습니다. 

사실, 암세포에 대한 선택적 작용의 핵심은 해당 작용에 대한 과잉 중독에서 찾을 수 있으며, 이는 최소한의 독성을 나타내는 새로운 항암제를 생성하는 데 악용 될 수 있습니다. 

 

젖산 : 해당 과정의 부산물이 아닙니다.

해당 과정의 최종 산물 인 젖산은 종양에서 과도하게 생성됩니다. 

종양 침입, 증식 및 생존을 촉진하는 여러 측면에 적극적으로 기여합니다. 

사실, 원발성 종양의 젖산 축적 정도는 많은 경우 환자 생존율과 반비례하는 것으로 밝혀졌습니다. [ 14 ] 

우선은, 종양 세포 외부 젖산 분비 활성은 크게 종양 산증을 촉진 다른 메커니즘에 부가하여, 세포 외 환경의 산성화에 기여한다. [ 15 ]

이것은 종양 조직 주변의 환경을 암세포의 식민지화 및 침입에 더 적합하게 만듭니다. 

또한 젖산은 내피 세포에서 VEGF 생산을 자극 한 후 β1- 인테그린의 활성화와 혈관 신생을 통해 종양 세포 이동을 적극적으로 자극합니다. [ 16 ] 

또한, 세포 외 젖산에 의해 면역 이탈 현상에 기여하고, 비정상적 세포를 박멸 면역계의 기능을 억제하는 것으로 밝혀졌다. [ 17 ]

마지막으로, 방사선 요법 및 여러 화학 요법 약물에 대한 암세포의 증가 된 생존은 이러한 치료 중에 생성 된 활성 산소 종 (ROS)에 의해 유발되는 세포 독성 작용을 억제하는 젖산의 일반적인 항산화 특성에 의해 뒷받침됩니다. [ 18 ]

 

그림 2

"당 분해성"및 "산화성"종양 세포 사이의 세포 간 셔틀의 공생 모델에서 젖산의 역할.

해당 과정의 HIF-1 유도 변화

대다수의 인간 암은 여러 해당 과정 관련 유전자의 과발현을 나타내어 Warburg 효과를 유발합니다. 

저산소증 유발 인자 1 (HIF-1)은 공격적인 종양에서 나타나는 이러한 현상을 촉진하는 데 핵심적인 역할을합니다. 

암 치료에서 잠재적 인 표적으로서의 당분 해 효과기

포도당 운반체

GLUT를 억제하는 천연물.

실리 빈 ( 7 , 실리 비닌으로도 알려짐)은 또 다른 천연 플라보노이드로, GLUT1 및 GLUT4와의 직접적인 상호 작용을 통해 다양한 암세포의 증식 및 생존에 대한 강력한 억제 효과를 나타냅니다. 

산화 된 형태 인 2,3-dehydrosilybin조차도 GLUT4와 상호 작용하여 세포 포도당 흡수를 억제합니다.

실리 빈과 2,3- 디 하이드로 실리 빈은 각각 K i 값이 60 및 114 μM 인 경쟁 방식으로 포도당 흡수를 억제 합니다. 

1 번 테이블

종양 해당 과정을 표적으로하는 화합물의 주요 임상 시험.

화합물 이름대상 [a]임상 상태 [b]치료 적 응용 [c]

실리 빈 ( 7 )	GLUT1, GLUT4	1 단계 모집 2 단계 완료 (2008 년 12 월)	진행성 간세포 암종 국소 전립선 암
2- 데 옥시 글루코스 (2-DG, 23 )	홍콩 (GLUT)	1 단계 완료 (2008 년 7 월) 1 단계 / II 단계 종료 (2011 년 3 월, 느리게 발생)	진행성 고형 종양 진행성 암 및 호르몬 불응 성 전립선 암
로니 다민 ( 21 )	HK (MCT1)	II / III 상 종료 (2006 년 12 월, 간 부작용)	증상이있는 양성 전립선 비대증
TLN-232 / CAP-232 (헵타 펩티드)	PKM2	2 단계 완료 (2008 년 3 월) 2 단계 종료 (2010 년 10 월, 라이센스 종료)	불응 성 전이성 신장 세포 암종 재발 성 전이성 흑색 종
R -(<->)-Gossypol ( 72 ) / AT-101 (아세테이트 복합체)	LDH (GAPDH)	2 단계 검토 2 단계 진행 중 여러 단계 I / II 완료 (2011 년 4 월 말) 1 단계 종료 (2011 년 4 월, 문제 발생) 1 단계 / II 단계 종료 (2011 년 9 월, 낮은 적립률) 2 단계- 종료 됨 (2010 년 5 월, 지정되지 않음)	부 신피질 및 두 경부암 전이성 전립선 암 다양한 암-단일 약제 및 복합 요법 전이성 고형 종양-파클리탁셀 및 카보 플 라틴과의 조합 만성 림프 구성 백혈병-레 날리도 마이드와의 조합 비소 세포 폐암 조합 엘로 티닙과 함께
AZD3965 (소분자 비공개 구조)	MCT1	1 단계 진행	진행성 전립선 암 및 비호 지킨 림프종
디클로로 아세테이트 (DCA, 92 )	PDK	1 단계 모집 2 단계 모집 1 단계 진행 2 단계 진행 2 단계 완료 (2009 년 8 월)	재발 성 두 경부암 두경부 암종-시스플라틴 및 방사선 요법과의 병용 전이성 고형 종양, 뇌종양 전이성 유방암 및 허셉틴과의 비소 세포 성 폐암 병용 악성 교종, 다형성 교 모세포종

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[a] 괄호 사이에 가능한 추가 대상.

[b] 심판. 238 및 298 .

[c] 화합물은 달리 명시되지 않는 한 단일 제제로 사용됩니다.

 

헥소 키나제

헥소 키나제 (HK)는 해당 과정의 첫 번째이자 속도 제한 단계를 제어하는 ​​효소로, ATP를 소비하면서 포도당을 포도당 -6- 인산 (Glu-6-P)으로 비가 역적으로 인산화하는 것입니다. 

이 단계 후에 음전하를 띠게되는 인산화 된 형태의 포도당은 세포 내부에 갇혀 ATP를 생성하는 해당 과정 또는 생합성 반응에 활용되는 오탄당 인산 경로에 의해 추가로 대사 될 수 있습니다. 

 

제 1 타입은 이러한  Clotrimazole 및 bifonazole은 곰팡이 감염 치료에 일반적으로 사용되는 이미 다졸 유도체로 B16 흑색 종 세포의 미토콘드리아에서 HK 분리를 효과적으로 유도하여 기능을 손상시키는 것으로 입증되었습니다.

구체적으로는, 클로 트리 마졸는 HeLa 세포에서 HK-VDAC 상호 작용을 방해하는 것으로보고되었다.

폐암 및 결장 선암 세포에 대한 연구에 따르면 클로 트리 마졸은 다른 두 가지 해당 효소 인 포스 포프 럭 토키나 제 (PFK)와 알 돌라 제 (ALD)의 세포 골격으로부터 분리를 유발합니다. 

감소 된 해당 작용 활성에 더하여, 세포 골격 구조와 세포 모양의 깊은 변화가 관찰되어 결국 세포 사멸을 초래했습니다. [

포도당 -6- 인산 이성화 효소

포스 포 글루코스 이성화 효소로도 알려진 GPI (Glucose-6-phosphate isomerase)는 해당 과정의 두 번째 단계를 나타내는 글루코스 -6- 포스페이트의 과당 -6- 포스페이트로 가역적 이성 질화를 촉매합니다. 

포스 포프 럭 토키나 제

PFK- 억제제의 한 예는 설포라판 ( 33 ,그림 8), 브로콜리와 같은 십자화과 채소에서 자연적으로 발견되는 이소 티오 시아 네이트 유도체는 최근에 생쥐 조직과 쥐과의 간종 세포에서 2 상 해독 효소의 주요하고 매우 강력한 유도 제로 확인되었습니다. 

많은 연구에서 주로 아폽토시스 메커니즘을 통해 여러 암 세포주에서이 화합물의 항암 특성을 입증했습니다.

PFKFB 효소의 발현을 강력하게 조절하는 HIF-1α의 발현을 감소 시켰습니다. 

 

가장 대표적인 항염증제 인 살리실산 34과 아세틸 살리실산 35도 PFK 활성과 포도당 대사를 조절할 수있는 화합물로보고되었습니다. 

사실, 이러한 살리실산 유도체는 MCF-7 인간 유방암 세포주에서 세포 생존력, 포도당 소비, 젖산 생산 및 PFK 활성을 감소시키는 것으로 입증되었으며 효소 억제 효과는 완전히 가역적이었습니다. 

정제 된 분리 된 효소에서도 PFK의 억제가 확인되었습니다.

이 차이는 일시적으로 34 에서 35 의 더 높은 용해도에 기인 할 수 있으며, 이는 표적과의 상호 작용에 긍정적으로 기여할 수 있습니다.

알 돌라 제

Triosephosphate isomerase

Triosephosphate isomerase (TPI)는 dihydroxyacetone-phosphate (DHAP)의 glyceraldehyde-3-phosphate 로의 가역적 이성 질화를 촉매하지만, 당분 해 플럭스를 직접적으로 제어하지는 않습니다. 

포스 포 글리세 레이트 키나아제

PGK (Phosphoglycerate kinase)는 인산염을 1,3-bisphoglycerate에서 ADP로 이동시켜 ATP 및 3-phosphoglycerate를 생성함으로써 첫 번째 에너지 생성 해당 과정을 가역적으로 촉매합니다. 

인간 PGK는 모든 체세포 및 암 세포에서 발현되고 HIF-1 상향 조절 [ 192 ] 및 PGK2의 정상 운동 성과 생식력을 위해 정자에서만 발견되는 PGK1의 두 가지 이소 폼에 존재하는 48 kDa의 단량체입니다. 

포스 포 글리세 레이트 뮤 타제

에 놀라 제

 

피루 베이트 키나아제

피루 베이트 키나아제 (PK)는 PEP를 피루 베이트로 전환하는 두 번째 에너지 생성 해당 단계를 비가 역적으로 촉매하며, 인산염 그룹이 기질에서 ADP로 전달되어 ATP를 생성합니다. 

비타민 K3 과 K 5 , 이미 항암 보조제로서의 사용 가능성에 대한 공지되었으며, 최근 PKM2 억제제로서 시험되었다.

두 비타민 모두 HeLa 세포의 해당 과정 흐름과 전체 생존을 감소 시켰습니다. 

젖산 탈수소 효소

젖산 탈수소 효소 (LDH)는 피루 베이트를 해당 과정의 최종 산물 인 젖산으로 환원시키는 것을 촉매하는 마지막 해당 효소입니다. 

이 반응은 보조 인자 NADH의 NAD + 산화와 결합됩니다 . 

산화 된 보조 인자 NAD + 는 GAPDH에 의해 촉매되는 해당 과정에서 필요 하기 때문에 (그림 1), NAD + 의 LDH 촉매 재생은 미토콘드리아의 OXPHOS가 손상되었을 때에도 해당 과정이 계속되도록합니다. 

 

녹황색 매염 염료 galloflavin ( 74 ), 갈산의 산화의 생성물은 최근 모두 인간의 무분별한 억제제로 확인되었다

LDH-A (이소 폼 K 난= 5.46μM 대 피루 베이트 및 56.0μM 대 NADH) 및 LDH-B ( K i = 15.1μM 대 피루 베이트 및 23.2μM 대 NADH). PLC / PRF / 5 인간 간세포 암종 세포주에 대한 추가 시험관 내 연구는 갈 로플 라빈이 젖산 생산, ATP 수준 및 세포 성장을 감소시키는 것으로 나타났습니다. [ 261 ] 

모노 카르 복실 레이트 수송기

해당 과정이 끝나면 젖산은 해당 과정 세포에서 배출되어 세포 외 환경으로 옮겨져 세포 사멸로 이어지는 세포 내 산성화를 방지해야합니다. 

원형질막을 통한 젖산염 수송은 일반적으로 pH 조절을 위해서뿐만 아니라 포도당 생성 (간 및 신장) 또는 호흡기 연료 (심장)를 사용하는 세포가이를 흡수 할 수 있도록하는 데 필수적입니다. 

 

천연 화합물 중 GLUT 억제제 (그림 3) 케르세틴 ( 4 ) 및 플로레 틴 ( 6 )은 MCT에 대해 상당한 억제 활성을 나타냈다 . 케르세틴 (50μM)은 신경 교종 세포에서 세포 내 젖산을 3 ~ 4 배 크게 증가 시켰고 세포 내 pH를 6.9로 감소 시켰습니다. [ 291 ] , 플로레 틴은 (MCT1의 비 선택적 억제제 인 것으로 보인다 K가 나는 5 μM가 =) MCT2는 ( K는 전 14 μM =) 및 MCT4 ( K 0.5 = 41 μM). [ 282 ] 

 

다른 MCT와 달리 MCT4는 대신 많은 스타틴 약물에 의해 억제됩니다. 사실, 예컨대 아토르바스타틴 (친 유성 스타틴, 90 )이 크게 [저해 14 IC와, 농도 의존적으로 C] 라벨이 지정된 L 락트산 흡수를 50 30 내지 90 μM 범위의 값; 반면에 프라바스타틴과 같은보다 친수성 인 스타틴은 수송 체에 대해 매우 약한 억제만을 발휘했습니다. 

피루 베이트 탈수소 효소 키나제

Pyruvate dehydrogenase kinase (PDK)는 다음과 같이 해당 과정에서 간접적 인 역할을합니다. 

그림 2. 정상 산소 상태에서, 피루 베이트는 대부분 미토콘드리아에 흡수되고 피루 베이트 탈수소 효소 (PDH)에 의해 산화 탈 카르 복 실화되어 아세틸 -CoA가 생성되며, 이는 Krebs 회로에 들어가 최종적으로 ATP 및 CO 2를 생성 합니다. 

PDH 활성은 피루 베이트 데 하이드로게나 제 키나제 (PDK) 및 피루 베이트 데 하이드로게나 제 포스파타제 (PDP)에 의해 조절됩니다 

 

DCA는 PDK에 대한 억제 작용 덕분에 최근에 유망한 항암 특성을 가지고있는 것으로 밝혀졌습니다. 

종양의 미토콘드리아는 건강한 세포에 비해 과분극되고이 상태는 세포 사멸에 대한 저항성과 관련이 있기 때문에이 상태는 DCA에 의해 반전 될 수 있음이 입증되었습니다. 

이 분자는 미토콘드리아에서 pro-apoptotic factor의 유출을 증가시키고 ROS 생성을 증가시켜 비 암성 세포의 미토콘드리아에 영향을 미치지 않으면 서 암세포에서 apoptosis를 유도했습니다.

사실, DCA는 체외에 비해 생체 내에서 암 모델에 대한 더 좋은 활동을 보여보고되었다 [ 312 ]그

전이성 암종의 존재 하에서 DCA의 완화 적 사용은 유익한 통증 감소뿐만 아니라 전이 성장의 특정 안정화를 초래했습니다.

부작용 은 DCA은 일정한 농도 의존적 가역 말초 신경 독성을 유발하는 상대적으로 안전한 항암제 보인다.

(PDK1: Ki=1 mM; PDK2: Ki=0.2 mM; PDK3: Ki=8 mM; PDK4, Ki=0.5 mM).

더욱이 DCA는 인간 대장 암 세포에서 산소 소비율을 증가 시켰고 [ 317 ] 해당 표현형을 역전시키고 유방암의 전이성 성장을 감소 시켰습니다. [ 318 ] 

 

요약

다양한 해당 과정 내에서 매우 가능성이 높은 표적 외 간섭에 대한 신중한 검증이 일반적으로 고려되어야합니다.

 예를 들어, 플로레 틴 ( 6 )과 케르세틴 ( 4 )은 GLUT와 MCT 수송 체 모두에 영향을 미칩니다. 

HK- 억제제 로니 다민 ( 21 )은 또한 MCT1을 억제합니다. 

고시 폴 ( 72) GAPDH와 LDH를 모두 억제합니다. 

또한, 알킬화제 3- 브로 모피 루 베이트 ( 22 ) 의 항-당분 해 활성은 HK, GAPDH, PGK 및 SDH에 대한 억제 작용의 전반적인 결과 인 것으로 밝혀졌습니다.

이와 같은 경우 교차 억제는 증폭 된 항 -당분 해 작용이 있지만 정상 세포의 탄수화물 대사에 심각한 영향을 미칠 위험이 있습니다. 

관점에서 선택적 항 당분 해 표적

건강한 조직을 보존하면서 종양 세포를 죽이는 새로운 치료법을 식별하는 것은 여전히 ​​암 연구의 주요 과제입니다.

이것은 침습성 암 세포에 의해 과발현되는 효소 동 형체 또는 수송 체를 표적으로하는 치료 적 개입에 잠재적으로 더 안전한 프로파일을 부여 할 것이다. 

이러한 고려 사항에 비추어 볼 때 LDH5, PDK 또는 MCT1 / 4의 억제는 임상 적 성공을위한 만족스러운 치료 창을 보장 할 수 있습니다.

 

LDH5의 억제는 피루 베이트를 OXPHOS쪽으로 강제하고 PDK 억제에 의해 작동하는 PDH의 수반되는 재 활성화로부터 이익을 얻을 수 있습니다. 

이러한 관찰에 비추어 볼 때, PDK- 및 LDH- 억제제의 조합은 미토콘드리아 산화를 회복하고 침습성 해당과 정암 세포를 중화시킬 수있는 큰 잠재력을 가지고 있습니다.