당분해 와 산화적 인산화

https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ol.2012.928?text=fulltext

 

Energy metabolism of cancer: Glycolysis versus oxidative phosphorylation (Review)

<Energy metabolism of cancer: Glycolysis versus oxidative phosphorylation>

요약

정상 세포의 대사 활동은 주로 미토콘드리아 산화 적 인산화 (OXPHOS)에 의존하여 에너지를위한 ATP를 생성합니다.

정상 세포와 달리 해당 작용이 강화되고 다양한 암세포에서 OXPHOS 용량이 감소합니다. 

암의 해당 표현형은 Otto Warburg가 제안한 바와 같이 미토콘드리아 OXPHOS의 영구적 인 손상으로 인한 것으로 오랫동안 믿어 져 왔습니다. 

이 견해는 대부분의 암에서 미토콘드리아 OXPHOS의 기능이 온전하다는 것을 발견 한 최근의 조사에 의해 도전 받고 있습니다.

 

해당 과정과 OXPHOS의 관계는 협력적이고 경쟁적입니다

암세포는 다양한 에너지 생산 경로를 가지고 있습니다

종양 유전자와 종양 억제제의 변화는 암세포를 호기성 해당 과정으로 유도합니다

 

암은 극도로 이질적인 질병이며 각 암에는 개별 대사 기능이 있습니다.

단일 암에서도 구성 세포는 이질적이며 대사 표현형은 세포마다 다릅니다. 

호기성 해당 과정은 종종 악성 종양에서 발견되지만, OXPHOS는 여전히 암의 에너지 생산에 기여하며 일부 암의 에너지 생산에 중요한 역할을 할 수 있습니다 .

해당 과정과 OXPHOS의 관계는 협력적이고 경쟁적입니다

해당 과정은 세포질에서 수행되며 두 개의 ATP 만 생성합니다.

해당 과정의 최종 산물 인 피루 베이트는 OXPHOS의 연료입니다. 호기성 조건에서 피루 베이트는 미토콘드리아로 들어가 아세틸 CoA로 산화되어 옥 살로 아세테이트와 결합하여 트리 카르 복실 산 (TCA)주기를 시작하고 OXPHOS는 36 개의 ATP를 생성 할 수 있습니다. 

혐기성 조건에서 피루 베이트는 세포질에서 젖산 탈수소 효소 A (LDH-A)에 의해 젖산으로 환원 된 다음 젖산은 모노 카복실 레이트 수송 체 (MCT)를 통해 세포 외 공간으로 배설됩니다.

 

정상적인 조건에서 세포 대사는 에너지를 소비하며,이 중 70 %는 OXPHOS에 의해 공급됩니다. 

그러나 저산소증에서는 해당 작용이 강화되어 OXPHOS의 약화 된 기능을 보완합니다. 

따라서 해당 과정과 OXPHOS는 협력하여 세포 에너지 균형을 유지합니다. 

총 ATP가 일정하다고 가정하면 OXPHOS의 기능이 약 해지면 에너지 균형을 유지하기 위해 해당 작용의 기능이 향상되어야합니다. 

반대로11 ). 정상 세포와 달리 대부분의 암세포는 정상 산소증이나 저산소증이 발생할 때마다 에너지 생산 수단으로 해당 과정을 사용하는데,이를 호기성 해당 과정 ( 1 )이라고합니다.

암세포는 다양한 에너지 생산 경로를 가지고 있습니다

암세포는 에너지 대사에서 대부분의 정상 조직과 다르며 호기성 해당 과정을 위해 높은 속도로 포도당과 글루타민을 흡수합니다. 또한 암은 매우 이질적이며 각 암은 조직 기원과 대사 표현형이 다릅니다 ( 3 ). 단일 암에서도 그 구성 세포는 대사 표현형이 다릅니다 ( 12 ). 암의 대사 표현형은 플라스틱이며 암 조직은 정상 조직보다 더 큰 가소성을 나타냅니다 . ( 13 ) 암세포는 미세 환경 변화에 적응하기 위해 대사 표현형을 변경할 수 있으며 이러한 변화의 결과는 불리한 환경에서 암세포에 선택적인 이점을 제공합니다 ( 

당분 해 대 OXPHOS

기원과 분화가 다르기 때문에 모든 암이 주로 해당 과정에 의존하는 것은 아니며 암세포에서 1 ~ 64 %의 비율로 총 ATP에 기여합니다

우리는 좋은 치료 결과를 얻기 위해 먼저 에너지 대사를 암 치료의 표적으로 고려할 때 암세포의 에너지 대사 경로를 조사해야합니다.

특정 저자들은 암에 대한 Warburg 효과가 미토콘드리아 OXPHOS의 결함보다는 OXPHOS를 억제하는 강화 된 해당 작용 때문이라고 생각합니다. 

암세포에서 해당 작용이 억제되면 미토콘드리아 OXPHOS의 기능이 회복 될 수 있습니다 ( 4 , 17 – 19 ). 

암세포의 해당 표현형은 OXPHOS가 미토콘드리아 기능의 결함보다는 활성 해당 과정에 의해 억제되기 때문입니다. 

나아가, 그들은 또한 LDH-A의 활성을 억제 할 때 그 증식 및 암 세포의 종양 유발 향상 OXPHOS 여전히 암 성장의 요구 사항을 충족하기에 충분하지 것을 시사 억제하고 그 LDH-A가 암 치료의 표적이다 

 

총 ATP 생산에 대한 OXPHOS의 기여도는 자궁 경부암 HeLa 세포와 유방암 MCF 세포에서 각각 79 %와 91 %입니다. 

그러나이 기여도는 저산소증에서 각각 29 %와 36 %로 감소하여 , 암세포의 해당 표현형이 주로 저산소증에 의해 발생 함을 시사합니다. 

Moreno-Sánchez 등은 해당 작용이 암 에너지 대사에서 중요한 역할을 하지만 상당량의 암이 OXPHOS를 에너지 생산 경로로 사용하거나 해당 작용과 OXPHOS의 혼합물을 사용한다고 지적합니다.

 

스몰 코바 외 ( 19) 발암 과정에서 네 가지 대사 조절 파동을 제안했다. 

 

웨이브 1 : 주로 종양 유전자 매개 신호로 인한 암 줄기 세포 (CSC) 형질 전환; 

 

웨이브 2 : 저산소증, 저산소증 유도 인자 (HIF), AMP 활성화 단백질 키나아제 (AMPK) 및 NF-κB 신호 전달. 

웨이브 1과 2에서 세포 대사는 해당 과정을 매우 선호하고 유전자 재 프로그래밍의 발암 성 및 저산소 성 조절, 즉 고전적인 Warburg 표현형으로 인해 OXPHOS를 억제합니다. 

 

웨이브 3 : 무 혈당증, 악성 종양 동안 높은 증식률로 인한 영양 부족. 

이 웨이브에서 미토콘드리아 OXPHOS의 기능은 LKB1-AMPK-p53 경로 및 / 또는 PI3K-Akt-mTOR 경로를 통한 유전자 재 프로그래밍으로 인해 부분적으로 복원됩니다. 

Myc 매개 글루 타미노 분해도이 과정에 관여합니다. 

 

웨이브 4 : 미토콘드리아 부흥, 활성화 된 미토콘드리아의 역행 신호는 이러한 유전자 재 프로그래밍의 물결을 구성 할 수 있습니다. 

이 작업 가설은 Warburg 표현형이 배타적이지 않고 미토콘드리아 기능의 감소가 암세포의 일반적인 특징이 아니라는 것을 나타냅니다.

소위 역 Warburg 효과에 대한 새로운 가설은 암세포에서 OXPHOS의 기능을 뒷받침합니다 . ( 22 ) 역 Warburg 효과에서 상피암 세포는 OXPHOS에 대한 암세포에서 TCA 회로에 들어가는 젖산, 케톤 및 피루 베이트를 생성하는 암종 관련 섬유 아세포 (CAF)에서 호기성 해당 과정을 유도합니다. ( 22 , 23). 

 

이전에는 암의 행동이 암세포에 의해 결정된다는 것이 인정되었지만 최근에는 간질 세포도 암세포의 성장에 관여하는 것으로 입증되었습니다. 

이것은 종양 형성에서 암세포와 간질 세포 사이의 공진화로 인해 가능합니다. 

예를 들어, 암세포와 염증성 사이토 카인의 '영향'하에서 간질 섬유 아세포는 CAF가되고 대 식세포는 종양 관련 대 식세포 (TAM)가되고 호중구는 종양 관련 호중구 (TAN)가됩니다. 

사실, 이러한 종양 관련 간질 세포는 이미 원래의 세포와 다르며 발현 및 대사 프로파일의 변화로 이어지는 유전 적 및 후성 유전 학적 변화를 가지고 있습니다. 

따라서 종양 세포와 간질 세포는 사이토 카인과 성장 인자에서 서로 영향을 미칠뿐만 아니라 에너지 대사 산물에서도 마찬가지입니다. 

암세포와 종양 관련 기질 세포 사이의 관계는 정상 상피 세포와 기질 세포 사이의 원래 억제 관계와 달리 서로를 촉진하는 것입니다.24 ). 

이러한 연구는 암 환자에게 젖산을 사용할 때주의를 기울여야 함을 시사하고 암 치료의 표적으로 간질 세포를 사용하는 이론적 근거를 제공합니다.

 

최근 연구의 증가에 따르면 저산소 성 종양 세포 및 / 또는 간질 세포에서 해당 과정에 의해 방출 된 젖산은 폐기물로 배출되지 않고 산소화 된 종양 세포가 에너지 연료로 흡수 할 수 있음을 보여줍니다. 

Lactate는 LDH-B에 의해 pyruvate로 전환 된 다음 OXPHOS가 ATP를 생성하기 위해 미토콘드리아로 들어갑니다 ( 3 , 14 , 22 , 25 – 28). 

 

대사 공생은 암에만 국한되지 않습니다. 

사실, 에너지 생산에서 서로 다른 세포 간의 협력은 정상 조직에서도 관찰됩니다. 

예를 들어, 뉴런은 에너지 요구를 충족하기 위해 OXPHOS에 의존하는 반면, 성상 세포는 에너지 요구를 충족시키기 위해 해당 과정에 의존합니다. 

성상 세포에 의해 방출되는 젖산은 에너지 연료로 사용되는 뉴런에 의해 흡수 될 수 있으며 소위 성상 세포-뉴런 젖산 셔틀 (ANLS)을 형성합니다 ( 29 ).

 

암세포는 다음과 같은 이유로 OXPHOS의 기능을 유지하면서 ATP 생산에 호기성 해당 과정을 사용하는 것을 선호합니다.

 

i) 당분 해는 암 성장에 더 적합합니다. 

암 조직의 증식은 정상 조직보다 빠르기 때문에 에너지가 필요할뿐만 아니라 거대 분자의 생합성을위한 대사 중간체도 필요합니다. 

해당 과정 및 절단 된 TCA주기의 많은 중간체를 사용하여 암 성장 및 증식에 필요한 핵산, 지질 및 단백질과 같은 거대 분자를 합성 할 수 있습니다. ( 2 , 30). 

 

ii) 너무 효율적인 ATP 제품은 암세포에 좋지 않을 수 있습니다. 

암세포가 고효율 포도당을 사용하면 ADP가 ATP로 변환됩니다. 

고농도의 ATP는 해당 과정에서 속도 제한 효소 인 포스 포프 럭토 키나아제 1 (PFK1)과 피루 베이트 키나아제 1 (PK1)을 억제하고 해당 과정을 억제합니다. 

억제 된 해당 과정은 암세포 성장에 불리합니다. 

해당 과정은 OXPHOS보다 적은 ATP를 생성하지만, 전자의 ATP 생성 속도는 후자보다 빠르기 때문에 암 및 배아 조직과 같은 급속 증식 조직의 에너지 수요에 적합합니다 .

 ( 11 ) 

일반적으로 빠르게 증식하는 조직은 ATP 생산을위한 해당 과정에 더 많이 의존하는 반면 분화 조직은 에너지 생산을 위해 주로 OXPHOS에 의존합니다 ( 13 ,31 ). 

해당 작용 억제제 3- 브로 모피 루 베이트 (3-BP)를 사용하여 종양을 치료하는 경우 종양의 느린 성장보다 종양의 빠른 성장에 더 효율적입니다.

 

iii) 저산소증은 종종 암 조직에서 관찰되며 해당 과정은 저산소 환경에서 암의 성장 이점을 제공합니다 Glycolysis는 세포 외 공간으로 방출되는 젖산을 생성합니다. 

산성 미세 환경은 정상 조직보다 암 조직에 성장 이점을 제공하고 암세포의 침입과 전이를 향상시킵니다  

또한 젖산산증은 해당과정을 억제하고 에너지 생성 수단으로 호기성 호흡을 촉진합니다. 

 

iv) 미토콘드리아 OXPHOS의 감소로 인해 암세포에 세포 독성이 있는 활성 산소 종 (ROS)이 더 적게 생성되됩니다.

암세포가 OXPHOS 기능을 유지할 수 있지만 암세포가 미토콘드리아 호흡에 결함이 없음을 의미하지는 않습니다. 

 

특정 암에서 강화 된 해당 작용 은 미토콘드리아 산화 효소 및 수송 체의 발현 감소, 절단 된 TCA주기, 세포당 미토콘드리아 양 감소 및 호흡 사슬 결함, 미토콘드리아 ATP 합성 효소의 억제제의 양이 증가와 산화 스트레스에 대한 mtDNA의 더 높은 민감도으로 인한 것입니다

특정 암세포는 글루타민을 에너지 연료로 사용할 수 있습니다

포도당이 대부분의 암에 대한 지배적 인 에너지 연료라는 것이 널리 알려져 있지만, 포도당 만이 유일한 것은 아닙니다.

글루타민 분해는 글루타민 소비의 증가가 암에서 자주 관찰되는 것으로 알려져 있기 때문에 특정 암에서 에너지 생산을위한 대체 경로가 될 수 있습니다. ( 39 , 40 ) 

일부 경우 포도당 부족을 보상하는 데 중요한 역할을합니다.

 

막 수송 ASCT2를 통해 세포에 들어간 후, 글루타민은 글루타미나제 (GLS)에 의해 글루타민산 및 암모니아로 가수 분해됩니다. 

글루타메이트는 시스테인 및 글리신과 결합하여 모든 인간 세포에서 발견되는 환원 된 글루타티온 (GSH)을 형성합니다. 

GSH는 산화 환원 상태 조절에 관여하며 세포의 주요 항산화 제입니다.

 

글루타메이트는 또한 α- 케 토글 루타 레이트 (α-KG)로 전환 될 수 있으며 TCA주기에 들어가 세포 성장을위한 중간체와 에너지를 공급합니다.

포도당을 효율적으로 사용하여 에너지를 생성할 수 없는 절단된 TCA 회로에 특히 유용합니다

이 프로세스는 isocitrate 부족으로 인한 수동적 TCA 사이클에 연료를 제공합니다. .

따라서 암세포가 ATP 생산에 OXPHOS를 사용할 수 있음을 보여줍니다.

 

글루타민은 특정 암세포에 에너지를 공급할뿐만 아니라 지질 합성을위한 전구체 (예 : 구연산염)도 제공합니다. 

 

암세포에서 글루타민 소비의 증가는 Myc 활성화와 밀접한 관련이 있음을 언급 할 가치가 있습니다 (아래 참조). 

마우스 배아 섬유 아세포가 Myc 유전자에 의해 도입 되면 형질 감염된 세포는 글루 타미노 분해를 증가시킵니다.

세포는 또한 지방산, 젖산 및 케톤 산화와 같은 다른 경로와 미확인 공급원을 통해 에너지를 얻습니다 

 종양 유전자와 종양 억제제의 변화는 암세포를 호기성 해당 과정으로 유도합니다

암세포는 ATP를 생성하는 비효율적 인 방법 임에도 불구하고 여전히 호기성 해당 과정을 사용합니다.

증가하는 증거는 종양 형성에서 종양 유전자와 종양 억제제의 변화가 암의 호기성 해당 과정에서 핵심적인 역할을한다는 것을 보여줍니다 ( 그림 1 )

 ( 51 – 53 ).

 

그림 1. - 종양 유전자 및 종양 억제인자 및 저산소증의 변화는 암세포를 호기성 해당 작용으로 유도합니다.

 

HIF1 및 c-Myc의 증가된 수준 및 p53의 비활성화는 인간 암에서 매우 일반적입니다.

HIF1, c-Myc 및 p53은 암의 해당 표현형을 담당하는 전사 인자의 '삼위일체'를 형성합니다.

HIF1α는 정상산소 조건에서 저산소증 또는 활성화된 종양유전자(예: Ras, PI3K-Akt 및 Her) 또는 비활성화된 종양 억제인자(예: p53, pVHL 및 PTEN)에 의해 유도됩니다.

또한 HIF1은 Myc 발현도 향상시킵니다. 

 

종양 유전자 Ras 돌연변이는 많은 유형의 인간 암에서 종종 발견되며 암세포의 대사 표현형을 호기성 해당 과정으로 유도 합니다. ( 54 )

Ras는 PI3K-Akt-mTOR 신호 전달 경로를 통해 포유류의 라파 마이신 표적 (mTOR)을 활성화하고 mTOR는 HIF를 유도하여 해당 과정을 촉진합니다 ( 34 , 55 – 58 ). 

저산소 환경에 대한 세포 적응을 촉진하기 위해 유도 된 전사 인자 인 HIF는 암에서 OXPHOS에서 해당 표현형으로 이동하는 데 중요한 역할을합니다 ( 그림 1 ) ( 34 , 55 , 59 , 60).

포유류에서 HIF에는 HIF1, HIF2 및 HIF3의 세 가지 동형이 있습니다.

HIF1은 모든 세포에서 편 재적으로 발현되는 반면 HIF2와 HIF3은 특정 조직에서 선택적으로 발현됩니다 . ( .

에너지 대사에서 HIF1은 GLUT1 및 GLUT3 발현을 유도 하고 해당 과정에서 기능하는 10 개 효소 중 9 개를 상향 조절합니다 ( 52 ). 

또한 피루 베이트 탈수소 효소 키나제 1 (PDK1)의 활성화를 통해 피루 베이트가 아세틸 -CoA로 전환되는 것을 억제하여 미토콘드리아 OXPHOS를 감소시킵니다.

최근 연구에 따르면 피루 베이트 키나제 M2 (PKM2)의 mTOR 상향 조절이 호기성 해당 과정과 종양 성장에 중요합니다

M 형 피루 베이트 키나아제 (PK)에는 PKM1과 PKM2의 두 가지 동형이 있습니다.

PKM1은 대부분의 성인 조직에서 발현되는 반면, PKM2는 배아 및 증식 조직에서만 발현됩니다.

세포가 형질 전환되면 PKM1 발현이 억제되고 PKM2 발현이 회복됩니다. 종

양 조직에서 OXPHOS에서 호기성 해당 과정으로의 대사 전환은 PKM1에서 PKM2 발현으로의 전환으로 간주됩니다 ( 63 ).

mTOR는 HIF1 및 Myc를 통해 PKM2를 상향 조절합니다, 해당 과정의 Myc 상향 조절과 일치하는 것입니다.

그러나 최근의 또 다른 연구에서는 종양 형성 동안 PKM1에서 PKM2 발현으로의 변화에 ​​대한 증거가 없음을 보여주었습니다.

따라서, 종양 형성 과정에서 PKM1에서 PKM2 발현으로의 전환이 발생하는지 여부는 아직 명확하지 않다.

 

HIF를 매개하는 것 외에도 mTOR는 포도당 섭취에서 젖산 형성에 이르기까지 기본적인 해당 과정을 직접 상향 조절합니다 

포도당 섭취가 암세포가 요구하는 수준을 넘어 서면 피루브산이 젖산으로 환원되어 세포 외 공간으로 배설됩니다.

 

Myc는 두 가지 측면에서 암에서 Warburg 효과를 자극합니다 ( 46 , 48 ).

첫째, Myc는 포도당 수송 체 GLUT 및 LDH-A ( 1 ) 의 발현을 상향 조절합니다 .

둘째, Myc는 세포에서 사용할 에너지를 제공하기 위해 글루타민 흡수 및 글루타민분해를 포함한 글루타민 대사를 촉진합니다.

 

PI3K-Akt 경로를 통해 해당 과정을 조절하는 Ras와 비교할 때 Myc에 의한 글루타민 대사의 증가는 PI3K-Akt 경로에 의존하지 않습니다. 

PI3K-Akt 경로 억제제를 사용하여 포도당 대사는 억제했지만 글루타민 대사는 억제하지 않았으며, 이는 종양유전자인 Ras와 Myc가 두 가지 핵심 영양소인 포도당과 글루타민을 통해 협력적으로 변형 세포를 유지하여 서로를 보완함을 시사합니다.

HIF1은 c-Myc와 협력하여 헥소 키나제 2 (HK2)를 유도하여 포도당을 포도당 6- 포스페이트로 전환하고 PDK1, 피루 베이트 탈수소 효소 (PDH)의 음성 조절 인자 인 PDK1을 유도하여 호기성 해당 과정을 촉진합니다 

 

인간 암에서 가장 흔한 유전자 돌연변이 중 하나 인 종양 억제 자 p53은 전사 인자이며 세포 에너지 대사를 포함한 다양한 생물학적 기능을 광범위하게 조절합니다. 

그것은 해당 과정과 OXPHOS 사이의 균형을 맞추는 데 중추적 인 역할을합니다

HIF1 및 c-Myc와 결합 된 p53은 암에서 해당 표현형을 담당하는 전사 인자의 '삼 합체'로 설명되어 있습니다 ( 그림 1 )

 

세포 에너지 대사에 대한 p53의 기본 효과는 해당 과정을 억제하고 OXPHOS를 촉진하는 것입니다 

p53 결핍은 SCO2 및 AIF 활성을 감소시켜 미토콘드리아 OXPHOS 손상을 초래 합니다.

 

그림 2. p53은 세포 에너지 대사를 조절합니다. p53은 포도당 수송 유전자 (예 : GLUT1 및 GLUT4)의 발현을 억제하고 세포질에서 해당 과정의 억제제 인 TIGAR의 수준을 증가시킵니다. 또한 p53은 미토콘드리아 내막의 SCO2 수준을 증가시켜 결과적으로 미토콘드리아 호흡을 촉진합니다. TIGAR, TP53- 유도 해당 과정 및 세포 사멸 조절 자; SCO2, 사이토 크롬 c 산화 효소 2의 합성.

또한 p53은 HIF1α의 강력한 음성 조절제이기도합니다 ( 그림 1 ).

p53의 활성화는 정상 산소증 및 저산소증 에서 HIF1α의 축적을 차단하고 microRNA-107을 유도하여 HIF1을 억제합니다

 

p53의 결핍 세포의 에너지 생산에서 당분을 OXPHOS에서의 변화를 나타내는 락트산의 훨씬 높은 수준을 생성했다.

p53의 비활성화는 포도당 흡수 및 HIF-1α의 증가, TIGAR, SCO2 및 AIF 발현의 감소를 포함하여 많은 측면에서 호기성 해당작용을 선호하게 유도합니다.

결론

암은 여러 가지 이유로 에너지의 대사 표현형이 다릅니다. 

첫째, 암은 이질적인 질병이며 유전 적 이질성이 대사 적 이질성을 결정합니다 . 

단일 암에서도 구성 세포는 이질적이며 한 세포에서 다른 세포로의 대사 표현형의 차이를 반영합니다. 

 

둘째, 암세포는 환경 압력과 성장 조건의 변화에 ​​적응하기 위해 지속적으로 재 프로그래밍됩니다.

그 결과 총 ATP를 산출하는 해당 과정과 OXPHOS의 비율, 총 ATP를 산출하는 포도당과 글루타민의 비율 또는 총 ATP를 산출하는 포도당 / 글루타민과 지방산의 비율이 지속적으로 변화하고 있습니다.

이러한 변화의 결과는 불리한 환경이 암세포에 선택적인 이점을 제공한다는 것입니다.