암 대사 : 현재의 관점과 미래 방향

 

https://www.nature.com/articles/cddis2011123

Cancer metabolism: current perspectives and future directions - Cell Death & Disease

<Cancer metabolism: current perspectives and future directions>

• 암세포는 대사 변화로 인해 빠르게 증식합니다.
• 영양소, 특히 포도당과 글루타민은 암세포가 ATP를 생성하는 데 사용하지만 성장을 위한 대사 산물이기도 합니다.
• Ras, PI3 K 또는 myc에 의해 촉진되는 것과 같은 발암성 경로는 해당과정을 촉진하는 반면, p53과 같은 종양 억제제는 이를 억제합니다.
• 발암성 변형은 특정 대사 경로(합성 치사율)의 억제에 대한 민감성을 나타냅니다.

열린 질문

• 형질전환되지 않은 증식 세포와 다른 종양 세포의 특정 대사 프로필이 있습니까?
• 어떤 효소와 대사 경로가 특정 종양 유전자에 의해 조절됩니까?
• 어떤 종류의 암에 어떤 영양소와 대사체가 필수적입니까?
• 식이 요법이 암 발병 및 치료에 미치는 영향은 무엇입니까?
• 임상 효능이 있는 무독성 대사 경로 억제제를 개발할 수 있습니까?

영양소는 에너지 생산에만 필요한 것은 아닙니다. 

세포는 단백질, 막, 손상된 세포 소기관과 같은 구성 요소를 지속적으로 재활용하고 새로운 상황에 적응하기 위해 구성 요소를 개조하며 이 과정에서 새로운 빌딩 블록이 필요할 수 있습니다. 

증식을 유도한 세포의 경우 빠른 성장을 위해서는 풍부한 영양소가 필요합니다. 

따라서 암세포는 충분한 양분의 공급을 필요로 합니다. 

암세포의 대사가 '특이하다'는 사실은 거의 한 세기 동안 알려져 왔습니다.

암세포는 포도당을 열렬히 소비하지만 충분한 산소가 있는 경우에도 산화적 인산화(호흡)에 소량만 사용하기 때문입니다.1 

대신 암세포는 해당과정을 이용하는데, 이는 ATP를 덜 생산하고 호흡을 통해 ATP를 얻을 수 없는 저산소 조직에서 발생할 수 있습니다. 

이러한 현상을 '바르부르크 효과(Warburg effect)'라고 설명하기 위해 여러 이론이 제안되었습니다. 

그 중 종양 저산소증에 대한 적응과 미토콘드리아 돌연변이로 인한 호흡 불능이 해당 표현형으로의 전환에 책임이 있을 수 있습니다. 

그러나 최근 몇 년 동안의 연구에 따르면 해당 전환은 종양 유전자에 의해 촉진되고 종양 억제 인자에 의해 억제되어 본질적으로 발암 변환과 관련이 있음을 나타냅니다. 2 ,

실제로, 대사 재프로그래밍은 발암성 돌연변이뿐만 아니라 형질전환되지 않은 조직의 증식과도 관련이 있습니다. 

해당 전환 및 기타 대사 변화는 활성화된 T 림프구와 같이 증식하도록 유도된 정상 세포에서도 발생합니다. 

이로부터 수많은 질문이 제기됩니다.

비암성이지만 증식하는 조직의 대사와 다른 종양 세포의 일반적인 대사 프로파일이 있습니까? 

정상 조직에 영향을 미치지 않으면서 암세포의 대사 특성을 이용할 수 있습니까? 

세포 증식 및 종양 발생은 대사 재프로그래밍과 연결됩니다

증식하는 세포는 포도당과 글루타민의 흡수가 증가합니다. 

포도당은 해당과정을 통해 자주 대사됩니다. 

그 산물인 피루브산은 크렙스 회로에 들어가거나 젖산으로 배설됩니다. 

이 단계에서 피루브산을 젖산으로 전환하는 것은 해당과정을 위해 NAD + 를 재생하는 데 필요하며 나중에 논의할 종양 발생과 관련이 있습니다( 그림 1 ). 

 

포도당은 아미노산과 함께 오탄당 인산 경로를 통해 핵산을 생산하는 데에도 사용됩니다. 

해당 중간체는 세포를 성장시켜 지방산과 비필수 아미노산을 생산하는 데 사용됩니다. 

증가된 해당과정과 지질 생합성은 급성 자극 동안 활성화된 T 세포와 성장 인자에 노출된 세포를 포함하여 모든 고도로 증식하는 세포에 공통적인 특징입니다.

실제로, 암세포와 마찬가지로 이들 세포는 높은 증식 속도를 지원해야 하므로 거대분자의 효율적인 생합성이 필요합니다. 

결과적으로, 증식을 증가시키는 신호는 또한 새로운 대사 요구에 필요한 적응을 유도해야 합니다.

증식하는 세포의 대사. 

 

증식하는 세포는 해당과정을 통해 피루브산으로 전환되는 포도당을 필요로 합니다. 

피루브산은 구연산염의 형태로 크렙스(TCA) 회로에 들어가는 아세틸-CoA로 전환됩니다. 

또는 구연산염은 지질 합성에 사용되는 세포질로 다시 내보내집니다. 

포도당은 또한 오탄당 인산 경로를 통해 리보스를 생성하기 위한 탄소 공급원으로 사용될 수 있습니다. 

그런 다음 리보스-5-인산은 RNA와 DNA를 만드는 데 사용됩니다. 

또한, 피루브산과 같은 해당과정 중간체는 알라닌과 같은 비필수 아미노산을 생산하는 데 사용됩니다. 

세포는 또한 다른 아미노산과 단백질을 만들기 위해 글루타민과 같은 아미노산을 필요로 합니다.

 '폐기물'은 젖산(대부분 해당과정에서)과 암모니아(이화작용에서 아미노산으로)의 형태로 분비됩니다.

 

성장 인자는 Ras 를 활성화 하여 증식 신호를 변환합니다. 

당연히 이 단백질은 매우 자주 돌연변이되어 암에서 과활성화됩니다. 

Ras는 PI3K/Akt 및 MAPK 경로와 같은 여러 이펙터 경로의 활성화를 매개합니다.

성장 인자에 의해 활성화되는 PI3K/Akt 경로는 여러 가지 방법을 통해 해당 작용을 증가시킵니다.

Akt는 포도당 수송체 GLUT1의 증가된 발현과 막 국소화를 촉진하고, 포스포프룩토키나제 활성 및 헥소키나제 1 및 2와 미토콘드리아의 결합을 자극합니다.

Akt의 하류인 포유류의 라파마이신 키나아제 표적(mTOR)은 수많은 대사 경로를 자극합니다.

PI3K/Akt/mTOR 및 MAPK 경로는 특히 ACL(ATP 시트레이트 분해효소) 및 FAS(지방산 합성효소)와 같은 여러 핵심 효소의 SREBP 의존적 전사를 통해 지질 생합성에 관여합니다( 그림 2 ).

증식 및 암세포의 대사를 조절하는 신호 전달 경로. 

 

성장 인자는 Ras 및 PI3K를 통한 대사에 영향을 미칩니다. 

PI3K/Akt와 MAPK는 모두 해당 작용을 증가시킵니다. 

그들은 또한 지방 생성을 촉진하는 전사 인자 SREBP의 상향 조절을 유도합니다. 

PI3K/Akt의 다운스트림인 mTOR는 또한 고도로 증식하는 세포에서 관찰되는 대사 스위치에서 중심 역할을 합니다.

이는 단백질 번역, 해당 과정(HIF-1 의존 및 독립 경로를 통해) 및 전사 인자 SREBP 및 Myc를 통한 지방 생성을 활성화합니다. 

Myc는 또한 글루타메이트 합성의 상향 조절을 통해 암세포의 글루타민 중독과 관련된 주요 종양 유전자입니다. 

또한 해당 작용과 젖산 생산을 증가시켜 바르부르크 효과에 기여합니다. 

종양에서 종종 손상되는 AMPK 활성화는 영양소가 부족할 때 세포가 대사를 이화작용으로 전환하도록 합니다.. 

p53은 특히 글루타메이트 합성의 상향 조절과 지방산 합성 및 해당 분해의 억제를 통해 여러 단계에서 대사를 조절합니다

암세포의 포도당 대사. 

 

해당 분해는 9개의 특정 효소에 의해 구동되는 일련의 대사 과정으로, 1몰의 포도당이 2몰의 피루브산, 2몰의 NADH로 분해되어 2ATP의 순 이득을 얻습니다. 

표시된 대로 여러 중간체가 Pentose Phosphate Pathway에 연료를 공급하거나 아미노산 생산을 유발할 수 있습니다. 

이러한 중간체의 축적은 PKM2의 속도 제한 활성에 의해 유리합니다. 

암세포에서 피루브산은 추가로 젖산으로 전환되어 NADH로부터 NAD+를 생성합니다.

Pyruvate는 TCA 주기를 공급하기 위해 미토콘드리아 기질로 가져올 수 있습니다.. 

이 단계는 PDH(피루브산 탈수소효소)를 비활성화할 수 있는 PDK(피루브산 탈수소효소 키나제)에 의해 제어되므로 피루브산이 아세틸-CoA로 전환되고 TCA 회로의 추가 공급이 제한됩니다.

 

 • 운반체: Glut: 포도당 운반체; MCT: 모노카르복실레이트 수송체. • 해당 중간체: G6P: 포도당-6-인산, F6P: 과당-6-인산; F1,6BP: 과당-1,6-이인산; F2,6BP: 과당-2,6-이인산; DHAP: 디히드록시아세톤 포스페이트; GA3P: 글리세르알데히드-3-포스페이트; 1,3-BPG: 1,3-비스포스포글리세레이트; 3-PGA: 3-포스포글리세레이트; 2-PG: 2-포스포글리세레이트; PEP: 포스포에놀피루베이트; • 효소: HK: 헥소키나제; PGI: 포스포글루코이소머라제; PFK: 포스포프룩토키나제; TPI: 트리오스 포스페이트 이소머라제; GAPDH: 글리세르알데히드 3-포스페이트 탈수소효소; PGK: 포스포글리세레이트 키나제; PGAM: 포스포글리세레이트 뮤타제; ENO1: 에놀라제 1; PK: 피루베이트 키나제; LDH: 젖산 탈수소효소. • 화학 억제제는 굵게 표시됩니다. 2DG: 2-데옥시-글루코스; LND: 로니다민; 3BrPA: 3-브로모피루베이트, KA: 코닝산; TLN-232는 PK를 표적으로 하는 합성 고리형 헵타펩티드입니다. DCA: 디클로로아세테이트

PKM2에 의한 해당과정 조절

암세포의 높은 증식률은 암세포가 더 많은 에너지를 생산하지만 더 많은 거대분자를 생산하도록 합니다. 

Pyruvate kinase(PK)는 이러한 맥락에서 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다. 

ATP 생성과 함께 phosphoenolpyruvate를 pyruvate로 전환하는 해당 경로의 최종 효소입니다( 그림 3 ). 2개의 서로 다른 유전자에서 파생된 4가지 형태의 PK(L, R, M1 및 M2)가 있습니다.

PKM2는 암 세포에서 PK의 주된 형태이기 때문에 암과 관련하여 특히 중요합니다. 

PKM1은 빠른 기질 전환으로 구성적으로 활성인 반면, PKM2는 세포 요구에 따라 높은 활성 상태에서 낮은 활성 상태로 전환할 수 있습니다.

PKM2의 낮은 활성은 생합성 경로에 대한 해당 중간체의 사용을 촉진하기 때문에 암세포에 유용합니다. 

mTOR는 PKM2를 상향 조절하며, 이 효과는 나중에 논의할 것처럼 암세포 대사를 재프로그래밍하는 전사 인자인 저산소증 유도 인자(HIF)-1α를 통해 매개되는 것으로 설명되었습니다.

반대로, PKM2는 직접 결합을 통해 HIF-1의 전사 활성을 촉진하는 것으로 나타났습니다.

전체적으로 이것은 PKM2의 역설적 낮은 pro-glycolytic 활성이 HIF-1 전사 활성의 증가에 의해 보상될 수 있음을 시사하며, 이는 여러 수준에서 해당 작용을 촉진할 것입니다.

 

최근에, 매우 흥미로운 보고서는 암세포가 덜 효율적인 PK 동형의 발현으로부터 이익을 얻는 또 다른 이유를 확립했습니다. 27 

위에서 언급한 바와 같이, 암세포는 PKM2를 발현함으로써 세포에서 피루베이트 키나제의 기질인 포스포에놀피루베이트(PEP)를 포함한 여러 중간체를 축적할 것입니다( 그림 3).

이것은 PK 독립적인 방식으로 피루베이트를 생산하는 효율적인 수단을 제공했습니다. 

암세포가 이 PK 독립적인 경로를 사용하는 주요 이점 중 하나는 ATP 자체가 해당과정의 상류 단계를 억제할 수 있기 때문에 PK에 의해 ATP를 생성하지 못한다는 것입니다. 

따라서 암세포는 덜 효율적인 PK 동형을 사용하여 ATP 생산과 빠른 암세포 분열에 필요한 동화 과정 사이의 해리를 허용하는 이 대체 경로를 활성화할 것입니다.

저산소증과 암 대사

세포가 저산소증에 적응하도록 하는 한 가지 주요 메커니즘은 전사 인자 HIF-1의 안정화를 통해 매개됩니다. 

주어진 세포 유형 내에서 HIF-1은 여러 해당 효소, 포도당 수송체, 젖산 탈수소효소 A 등을 포함한 수백 가지 유전자의 발현을 제어합니다.

HIF-1α가 안정화된 상태(저산소 상태이지만 종양 억제 단백질의 돌연변이 비활성화 후)에서 해당 과정을 수행하는 종양 세포의 능력이 증가합니다. 

또한 HIF-1은 미토콘드리아 피루브산 탈수소효소 복합체의 음성 조절자인 PDK1(피루브산 탈수소효소 키나제 1)을 활성화하여 TCA 회로에서 사용되는 피루브산의 흐름을 감소시킵니다( 그림 3 ). 

 

최근 PDK 억제제인 ​​디클로로아세테이트(DCA)는 치료 옵션이 제한된 매우 공격적인 원발성 뇌종양인 교모세포종으로 고통받는 5명의 환자에게 투여되었습니다. 30이 연구는 DCA가 내약성이 있음을 입증했으며 또한 환자의 치료 반응을 개선할 수 있음을 나타냈습니다. 

그러나 상대적으로 오래된 두 연구에서 이 약물의 신경 독성이 보고되어 이 약물의 사용이 선택된 환자에게만 제한되어야 함을 시사한다는 점에 유의하는 것이 중요합니다.

젖산

우리가 논의한 바와 같이, 형질전환된 세포는 산화적 인산화를 통해 대사하는 대신 유입되는 포도당의 상당 부분을 젖산으로 전환하여 산성 미세 환경을 생성합니다. 

이소시트레이트 탈수소효소(IDH1/2) 및 종양대사산물 생산

이소시트레이트 탈수소효소(IDH1 및 IDH2) 유전자의 돌연변이는 종양 형성과 관련이 있습니다.

IDH1 및 IDH2는 각각 세포질과 미토콘드리아에서 작용하여 세포 호흡에 필수적인 TCA 회로의 비가역적 단계 중 하나를 제어하는 ​​동종이량체 효소입니다. 

이러한 효소는 이소시트레이트를 α-케토글루타레이트(α-KG)로 전환하여 부산물로 이산화탄소, NADH 및 NADPH를 생성합니다.

흥미롭게도 IDH1/2 돌연변이가 있는 신경교종 및 급성 골수성 백혈병(AML) 환자에서 이 대사 산물이 100배 증가하여 임상 바이오마커로 사용될 수 있음을 시사합니다.

포도당 대사에 의한 세포 사멸 조절. 

 

영양소 가용성은 항세포자멸사 Bcl-2 계열 구성원 Mcl-1, pro-apoptotic BH3-only proteins (Puma, Bim, Noxa and Bad) and c-FLIP을 조절함으로써 미토콘드리아 경로를 통해 사멸시키는 자극과, 사멸 수용체에 의해 유도된 세포 사멸을 조절합니다.

포도당 결핍은 괴사(표시되지 않음), 카스파제-8 매개 -그러나 사멸 수용체 독립적 - 세포자멸사 120 또는 Noxa, Puma, Bad 또는 Bim41에 의해 매개되는 미토콘드리아 세포자살을 유도합니다.

포도당 대사를 억제하여 암세포를 죽입니다

대부분의 종양은 포도당에 크게 의존합니다. 

위에서 논의한 바와 같이, 일단 피루브산이 생성되면, 해당과정을 위해 NAD를 재생 하거나 ( 그림 1 및 3 ), 미토콘드리아로 들어가 크렙스 회로를 지원하기 위해 젖산으로 변환될 수 있습니다 . 

젖산 생산 및 압출뿐만 아니라 pH 조절 시스템은 잠재적으로 암 세포를 죽이거나 증식을 늦추기 위해 표적 이 될 수 있지만 73 

이것이 근육에 잠재적으로 독성이 있을 수도 있습니다. 

앞에서 논의한 흥미로운 접근 방식은 Krebs 주기에서 피루브산의 사용을 촉진하여 젖산 생산을 줄이는 것입니다( 그림 3 ).

아미노산 대사 표적화

생체 에너지 및 거대 분자 합성을 지원하기 위해 포도당을 사용하는 암세포의 능력은 암세포 대사의 유일한 특징이 아닙니다. 

실제로 20세기 중반 Eagle은 외인성 글루타민이 없으면 많은 암세포주가 생존할 수 없다는 것을 관찰하여 일부 암세포의 '글루타민 중독'을 시사했습니다.

글루타민은 포도당에서 합성할 수 있는 비필수 아미노산으로 간주되더라도 여러 주요 대사 효소와 퓨린과 피리미딘의 새로운 합성을 위한 질소 공여자 이며 특히 단백질 번역 mTORC1의 마스터 레귤레이터를 제어하는 ​​능력을 통해 포유류 세포의 동화 성장에 필요한 것으로 보입니다.

마지막으로, 글루타민은 TCA 주기와 미토콘드리아 막 전위의 유지에 필요한 핵심 미토콘드리아 기질이기도 합니다. 

표적 지질 대사

암세포의 또 다른 특징은 지방 생성 속도의 증가입니다. 

새로 합성된 지질은 막 합성, 특히 지질 뗏목 및 지질 변형 신호 분자에 사용됩니다.

최근 관심이 높아지고 있는 분자 중 하나는 SREBP(스테롤 조절 요소 결합 단백질)입니다. PI3K/Akt 및 MAPK 경로의 직접적인 표적인 이 전사 인자는 지방 생성의 주요 효소의 상향 조절을 통해 지질 합성 및 흡수를 조절합니다. 14 , 15 

SREBP 성숙의 특정 억제제인 ​​Betulin은 암세포의 세포독성을 유도합니다. 88

지방산 합성효소(FAS), 아세틸-CoA 카르복실라제(ACC) 또는 ATP 시트르산 분해효소(ACL)와 같은 지방 생성과 관련된 여러 효소가 항종양 요법의 잠재적 표적으로 연구되었습니다.

ACL은 시트르산으로부터 아세틸 coA의 합성을 담당하며, 이의 억제는 콜레스테롤 합성의 억제와 FAS 상류의 지방산 합성의 억제로 이어집니다. 따라서 표적에 핵심 효소로 나타납니다.

 

스타틴은 콜레스테롤 합성의 억제제일 뿐만 아니라 이소프레노이드와 같은 분자의 생성도 억제합니다.

스타틴은 일반적으로 심혈관 질환 치료에 사용됩니다. 흥미롭게도, 역학 연구에 따르면 이들의 사용은 일부 암의 발병률을 감소시키고 더 나아가 화학요법의 효능을 향상시킬 수 있습니다. 92 , 93 

그러나 항암치료에서의 효과에 대해서는 철저히 연구되어야 한다.