대사 재 프로그래밍 : Warburg조차 예상하지 못한 암 특징

 

 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610812000785

Metabolic Reprogramming: A Cancer Hallmark Even Warburg Did Not Anticipate

<Metabolic Reprogramming-A Cancer Hallmark Even Warburg Did Not Anticipate>

암 대사는 초기 생화학 자들이 원시적이고 비효율적이라고 생각하는 호기성 해당 과정 과 오랫동안 동일시되어 왔습니다 . 

이러한 초기 신념에도 불구하고, 암세포의 대사 신호는 손상된 미토콘드리아에 대한 수동적 반응이 아니라 단백 동화 성장을 지원하는 데 필요한 종양 유전자 주도 대사 재 프로그래밍의 결과입니다. 

최근의 증거는 대사 산물 자체가 세포 신호 를 변경 하고 세포 분화를 차단 함으로써 발암 성일 수 있음을 시사합니다 . 

더 이상 암과 관련된 대사 변화를 세포 증식 및 생존 신호에 대한 간접적 인 반응으로 볼 수 없습니다. 

우리는 변화된 신진 대사가 암의 핵심 특징에 도달했다고 주장합니다.

본문

Otto Warburg는 증식하는 복수 종양 세포 가 산소가 풍부한 조건에서도 포도당 탄소의 대부분을 젖산염으로 전환 한다는 것을 발견했습니다 . 

그러나 Warburg의 원래 가설과는 달리 손상된 미토콘드리아는 대부분의 종양 세포에서 나타나는 호기성 해당 과정 의 근원이 아닙니다 . 

대부분의 종양 미토콘드리아는 산화 적 인산화 를 수행하는 능력에 결함이 없습니다 . 

대신, 증식하는 세포에서 미토콘드리아 대사 는 거대 분자 합성 의 문제를 해결하도록 재 프로그래밍됩니다 . 

이 가능성은 Warburg와 그의 동시대 사람들에 의해 고려되지 않았습니다.

 

단백 동화 대사가 형질 전환되지 않은 세포에서 성장 인자 신호 전달 에 의해 지시되는 복잡한 규제 제어하에 있다는 것이 분명해졌습니다 . 

 

우리는 proto-oncogenes 및 종양 억제제에 의한 활성 대사 재 프로그래밍을 기반으로 증식 성 세포 대사가 정지 세포 대사와 어떻게 다른지 논의함으로써이 검토를 시작합니다. 

이러한 재 프로그래밍의 대부분은 기능적 생합성 세포 기관으로 미토콘드리아를 활용하는 데 달려 있습니다. 

그런 다음 변경된 신진 대사가 종양 형성 과정에서 선택되는 주요 기능이라는 아이디어를 더욱 발전시킵니다. 

최근의 발전은 암의 변화된 신진 대사가 성장하고 분열하는 세포의 증가 된 단백 동화 요구 사항을 충족시키기 위해 적응을 넘어 확장된다는 것을 보여주었습니다. 

암세포 대사의 변화는 세포 분화 상태 에도 영향을 미칠 수 있으며 , 경우에 따라 이러한 변화는 대사 효소 자체의 발암 성 변화로 인해 발생 합니다.

정지된 세포 대 증식 세포 : 둘 다 미토콘드리아를 사용하지만 끝이 다릅니다.

대부분의 증식하지 않고 분화 된 세포는 완전성을 유지하기 위해 산화 적 인산화를 통한 ATP 생산의 효율성에 의존합니다. 

결과적으로 이러한 세포는 해당과정을 통해 포도당을 피루브산으로 대사한 다음 미토콘드리아의 트리카르복실산(TCA) 회로를 통해 이 피루브산의 대부분을 CO2로 완전히 산화시킵니다. 여기서 산소는 ATP 생산을 촉진하는 전기화학적 구배를 생성하는 전자 수송 사슬의 최종 수용체입니다

TCA주기에 대한 해명과 세포가 ATP 생산을 극대화하여 스스로를 유지하는 방법은 지난 세기의 위대한 발견 중 하나였습니다.

 

그림 1 . 정지된 세포 와 증식 세포의 대사 : 둘 다 미토콘드리아를 사용합니다

 

(A) 지시적 성장 인자 신호 가 없으면 다세포 유기체의 세포 는 자신을 유지하기 위해 충분한 영양분을 섭취하는 능력이 부족합니다. Neglected 된 세포는 충분한 산소를 사용할 수 있다고 가정하고 TCA주기를 통해자가 포식을 수행하고 아미노산과 지질을 분해합니다. 이 산화 적 대사는 ATP 생산을 극대화합니다.

 

(B) 지시적 성장 인자 신호를받는 세포는 영양소, 특히 포도당과 글루타민의 섭취를 증가 시키도록 지시됩니다. 

증가 된 영양소 섭취 는 주로 지질, 단백질 및 뉴클레오타이드 합성 (바이오 매스) 과 같은 세포 성장에 필요한 동화 작용을 지원할 수 있습니다 . 

과도한 탄소는 젖산으로 분비됩니다. 

증식하는 세포는 또한 ATP 소비를 증가시키면서 ATP 생산을 감소시키는 전략을 사용할 수 있습니다. 

이러한 전략은 해당 흐름을 유지하는 데 필요한 ADP : ATP 비율을 유지합니다. 

 

녹색 화살표는 대사 경로 를 나타내고 검은 색 화살표는 신호를 나타냅니다.

변경된 대사는 성장 인자 신호에 대한 직접적인 반응입니다

전통적인 암 모델은 세포 증식과 관련된 변경된 대사가 세포주기 및 증식 신호에 대한 2 차 반응으로 발생한다고 가정합니다. 이 모델에서 전사 및 번역을 유지하기위한 자유 에너지에 대한 요구는 ATP : ADP 비율을 감소시켜 속도 제한 대사 효소에 대한 후속 알로 스테 릭 효과 로 이어 집니다 ( 그림 2A ). 전통적인 알로 스테 릭 조절은 확실히 증식하는 세포에서 발생하지만, 대체 모델을 뒷받침하는 강력한 증거가 현재 존재합니다. 이 공급 기반 모델에서 대사 플럭스 의 변화는 ATP 및 초기 생화학 자들이 연구 한 기타 메커니즘의 변화와는 무관하게 성장 인자 신호에 대한 1 차 반응에서 발생합니다 ( 그림 2).비). 거대 분자 합성을 향한 세포 대사의 재 프로그래밍은 세포 가 전체 바이오 매스를 두 배로 늘린 다음 분열하여 두 개의 딸 세포를 생산할 수 있도록 충분한 뉴클레오티드 , 단백질 및 지질 을 공급하는 데 중요합니다 . 분화 된 세포의 이화 대사와는 대조적으로, 세포 성장과 증식에 근본적인이 동화 대사는 ATP 수율을 최대화하는 데 초점을 맞추지 않습니다. ATP보다 증식하는 세포는 환원성 생합성 반응을위한 세포질 NADPH뿐만 아니라 감소 된 탄소와 감소 된 질소를 훨씬 더 많이 필요로합니다.

그림 2 . 신진 대사는 성장 인자 신호에 대한 직접적인 반응입니다, 간접적 인 반응이 아닙니다

 

(A) 증식하는 세포 에서 대사가 어떻게 변경되는지에 대한 전통적인 수요 기반 모델 . 

성장 인자 신호에 대한 반응으로 증가 된 전사 및 번역은 자유 에너지를 소비하고 ATP : ADP 비율을 감소시킵니다. 

이것은 더 많은 ATP를 생산할 목적으로 해당 과정 과 TCA주기를 통해 포도당 탄소의 흐름을 향상 시킵니다 .

 

(B) 증식하는 세포에서 대사가 어떻게 변화하는지에 대한 공급 기반 모델. 

성장 인자 신호는 영양소 섭취 와 신진 대사를 직접적으로 재 프로그래밍 합니다. 

해당 과정과 성장 인자 신호에 대한 반응으로 미토콘드리아를 통한 증가 된 영양 유속은 바이오 매스 생산에 사용됩니다 . 

대사는 또한 ATP 가용성과 무관 한 메커니즘을 통해 전사 및 번역에 영향을 미칩니다.

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증식하는 세포가 미토콘드리아 산화 적 인산화를 통해 ATP 생산을 최대화하지 않는다는 인식은 증식하는 세포, 특히 암세포가 미토콘드리아를 사용하지 않는다는 계속적인 오해에 기여했습니다. 

사실, 대부분의 암세포와 증식하는 정상 세포는 여전히 산화 적 인산화를 통해 ATP의 상당 부분을 유도합니다. 

그러나 증식하는 세포에서는 정지된 세포와 달리 ATP의 산화적 인산화 의존적 생산이 동화 전구체 합성에 미토콘드리아 효소를 사용하는과정에서 이차적 반응으로 나타납니다.

PI3K / Akt / mTORC1 활성화 : 미토콘드리아를 재 프로그래밍하여 단백 동화 대사 및 종양 형성을 유도

PI3K / Akt 경로의 활성화는 아마도 자발적인 인간 암에서 가장 흔한 병변 일 것입니다. 

활성화 된 PI3K / Akt는 포도당 흡수 및 해당 과정 을 향상 시킵니다 (  2004 ).

그러나 PI3K / Akt 경로는 기능적 미토콘드리아 대사에 의존하는 생합성 경로 로 포도당 탄소 흐름을 촉진 합니다 ( 그림 3 ).

Akt는 ACL을 인산화 및 활성화함으로써 TCA주기에서 아세틸 -CoA 생산으로의 미토콘드리아 시트 레이트의 전환을 촉진합니다 (  2005 ). 

RNAi 녹다운 또는 ACL의 약리학 적 억제는 포도당 흡수가 증가하는 세포의 시험관 내 증식을 감소시키는 데 특히 효과적입니다. 

ACL 녹다운은 또한 생체 내에서 Akt- 유도 종양 발생을 감소시킬 수 있습니다 (  2005 ). 

ACL의 구연산염 분해는 또한 구연산염의 세포질 축적을 방지하는 데 중추적입니다. 

구연산염은 해당 과정의 주요 음성 알로 스테 릭 조절제입니다 ( Stryer, 1995 ). 

종합하면, 이러한 발견은 미토콘드리아 구연산염 대사의 재 프로그래밍이 PI3K / Akt 발암 활성의 핵심 측면임을 입증합니다.

그림 3 . 고전적인 Oncogenes의 변경은 직접적으로 세포 대사를 재 프로그래밍하여 영양소 섭취 와 생합성 을 증가시킵니다

 

수용체 티로신 키나제(RTK) 활성화의 다운스트림 PI3K/Akt 신호는 전달체 GLUT1을 통한 포도당 흡수를 증가시키고 해당 과정을 통한 플럭스를 증가시킵니다.

해당 대사의 분지는 뉴클레오티드 및 아미노산 합성에 기여합니다.

Akt는 또한 ATP-시트레이트 리아제(ACL)를 활성화하여 지질 합성을 위해 미토콘드리아 유래 시트레이트를 아세틸-CoA로 전환하는 것을 촉진합니다.

미토콘드리아 시트레이트는 피루브산 탈수소효소(PDH)에 의해 생성된 포도당 유래 아세틸-CoA가 시트레이트 합성효소(CS)의 활성을 통해 글루타민 유래 옥살로아세테이트(OAA)와 축합될 때 합성될 수 있습니다. mTORC1은 단백질 합성과 미토콘드리아 대사를 촉진합니다.

Myc는 효소 글루타미나제(GLS)의 발현을 촉진하여 글루타민 흡수와 글루타민의 미토콘드리아 탄소원으로의 전환을 증가시킵니다.

Myc는 또한 미토콘드리아 생합성을 촉진합니다.

또한 Myc는 직접적인 전사 조절과 미토콘드리아 대사산물 전구체의 합성 증가를 통해 뉴클레오티드 및 아미노산 합성을 촉진합니다.

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PI3K / Akt의 하류 인 잘 특성화 된 세포 성장 조절제 mTORC1은 또한 미토콘드리아 대사와 관련된 많은 효과를 가지고 있습니다. 

mTORC1은 단백질 합성 을 향상시키는 것으로 가장 잘 알려져 있습니다.

대부분의 암은 외인성 공급보다는 합성에 의존합니다. 

이것은 다음을 제외한 대부분의 종양과 일치합니다.

소아 백혈병 은 L-asparaginase의 정맥 내 사용을 통해 아스파라긴의 혈액 고갈 효과에 내성이 있습니다

마지막으로, SREBP-매개 드 노보지방 형성mTORC1에 의한 증식의 중요한 구성 요소입니다

위에서 논의한 바와 같이, 포유류 세포의 새로운 지방 생성은 미토콘드리아 시트 레이트 생산에 의존합니다.

미토콘드리아로의 탄소 플럭스의 HIF-1 매개 억제는 항 증식 성일 수 있습니다

mTORC1 활성화의 다른 주요 목표 인 저산소증 유발 인자 1 (HIF-1)이 mTORC1에 의한 증식에 중요하지 않다는 것을 발견했습니다. 

이것은 암세포의 강화 된 해당 작용 특성을 촉진하는 HIF-1의 자주 인용되는 능력에 비추어 놀랍게 보일 수 있습니다. 

그러나 HIF-1 활성화는 부분적으로 PDH 활성을 억제하기 위해 피루 베이트 데 하이드로게나 제 키나제 1 (PDK1) 의 발현을 촉진함으로써 포도당 탄소의 미토콘드리아 대사를 억제하는 추가 효과가 있습니다

피루 베이트를 젖산으로 전환함으로써 HIF-1은 지질 합성에 중요한 미토콘드리아 구연산염으로의 포도당 탄소 통합을 차단합니다  

이 블록 은 조혈 및 신장 세포에서 관찰 된 HIF-1 의 항 증식 효과 와 관련이 있으며 ( Lum et al., 2007 ) 일부 암에서 종양 억제 자로 작용하는 HIF-1의 최근 유전 적 증거와 일치합니다 

 

정상 조직에 비해 포도당 유래 피루 베이트가 미토콘드리아로 유입되는 흐름이 감소하는 암이 있습니다. 

그러나이 리뷰에서 나중에 논의 할 바와 같이 이러한 암은 여전히 ​​미토콘드리아 대사 흐름에 의존합니다. 

포도당과 글루타민의 산화 대사 대신에 이 암은 글루타민 탄소로부터 환원성 및 카르복실화 생합성 반응을 우선적으로 수행합니다.

Myc 활성화는 또한 미토콘드리아 대사에 영향을 미칩니다

PI3K, Akt 및 mTORC1과 마찬가지로 Myc 전사 인자는 해당 과정을 강화하는 것 이상의 중요한 대사 역할을합니다.

발암 성 Myc는 또한 글루타민을 글루타민으로 탈 아미 데이트시키는 글 루타 미나 제 (GLS) 의 발현을 향상시킴으로써 글루타민의 미토콘드리아 이용을 촉진하는 것으로 나타났습니다 . 

발암 성 Myc를 발현하는 세포는 글루타민에 중독되어 글루타민이 배양 배지에서 제거 될 때 세포 사멸을 겪습니다 . 

질소 기증자로서의 글루타민의 역할은 이러한 세포의 증식에 중요하지만, 그들의 생존력은 미토콘드리아 대사를위한 탄소원 인 글루타민에 달려 있습니다.

이러한 데이터는 재 프로그래밍 된 글루타민 대사가 Myc 기반 악성 종양의 성장과 생존에 중요하다는 추가 증거를 제공합니다. 

원암 유전자와 종양 억제제가 대사 조절의 구성 요소로서 진화에서 발생 했는가?

Did Proto-Oncogenes and Tumor Suppressors Arise in Evolution as Components of Metabolic Regulation?

현재까지의 증거의 무게는 세포 대사의 재 프로그래밍이 원 종양 유전자 및 종양 억제 인자의 돌연변이로 인한 형질 전환의 기본적이고 근본적인 측면이라는 개념을 뒷받침합니다. 

증식 성 대사는 미토콘드리아의 재 프로그래밍에 크게 의존하여 분해 역할이 아닌 합성 역할을합니다. 

 

이 가설과 일치하여 종양 억제 인자 p53의 활성화는 포도당 고갈 후 세포 생존에 중요한 것으로 나타났습니다 

후속 보고서는 p53의 대사 스트레스 반응을 지방산 산화 증가 와 연관 시켰다

종양에서 p53의 손실은 해당 중간체에서 해당 과정과 동화 합성을 향상시킬 수 있습니다 (

그러나 미토콘드리아 대사는 p53 손실로 인한 대사 재 프로그래밍을 통해 세포에서 계속 중요합니다. 

Yun et al. (2009) 는 결장암 세포에서 포도당 을 박탈 하면 Ras에서 활성화 돌연변이가 자라는 속도가 증가 한다는 것을 보여주었습니다 . 

살아남은 클론은 수송 체 GLUT1 의 상향 조절로 인해 제한된 포도당에 더 잘 대처할 수있었습니다 . 

대사 효소는 동화 성장을 지원하는 이소 폼에 대안으로 스 플라이 싱 될 수 있습니다.

Metabolic Enzymes Can Be Alternatively Spliced to Isoforms that Support Anabolic Growth

그림 4 . 증식하는 세포 에서 피루 베이트 키나제 M2 발현은 신호 전달 및 미토콘드리아 대사 에 의해 조절되어 고분자 합성 을 촉진한다

 

피루 베이트 키나아제 M2 (PKM2)는 말단 해당 효소 피루 베이트 키나아제 의 덜 활성적인 이소 형입니다 . 

또한 티로신 키나제 신호의 하류에서 독특하게 억제 됩니다. 

세포질에서PKM2 의 감소 된 효소 활성 은상류 해당 과정 중간체의 축적과 동화 경로로의 전환을 촉진합니다. 

이러한 경로에는 뉴클레오타이드 및 아미노산 생성에 기여 하는 세린 합성 경로가 포함됩니다 . 

미토콘드리아 대사가 과도하면 미토콘드리아의 활성 산소 종 (ROS)이 피드백되어 PKM2 활성을 억제 할 수 있습니다. 

아세틸-CoA 가용성에 따라 달라지는 PKM2의 아세틸화는 또한 PKM2 분해를 촉진하고 더 나아가 해당 과정에서 분기하는 동화작용 합성 경로를 통한 증가된 플럭스에 추가로 기여할 수 있습니다.

증식하는 세포에서 PKM2 발현의 주요 역할은 단백 동화 대사를 촉진하는 것입니다

암에서 대사 효소의 증폭

 

교과서 생화학 적 경로는 종종 증식하는 세포에 적용되지 않습니다

Krebs와 그의 동료들의 연구 이후 거의 인정받지 못한 것은 많은 증식 세포에서 주요 문제는 ATP 수율을 최대화하는 방법이 아니라 탄소의 거대 분자 합성 경로로의 흐름을 최대화하는 방법이라는 것입니다. 

사실, ATP 수준이 높을 때 해당 효소가 억제 될 수 있기 때문에 증식하는 세포의 해당 과정이 ATP 생산이 아닌 ATP 소비율에 의해 제한된다는 것이 1973 년에 처음 입증되었습니다 ( Scholnick et al., 1973 ). 

최근 연구는 ATP 생산을 최소화하거나 ATP 소비를 증가시킴으로써 증식하는 세포가 해당 흐름을 유지하는 방법을 재검토했습니다. 

 

세포 증식을 지원하고 대부분의 교과서에서 찾을 수없는 한 가지 경로는 산화 대사보다는 환원 적 카르 복 실화 를 촉진하는 TCA- 순환 효소의 능력입니다 . 

그림 6 . 저산소증 과 HIF-1 활성화는 글루타민의 환원 대사를 통해 구연산염 합성을위한 대체 경로를 촉진합니다

 

(A) 정상 산소 조건 하에서 증식하는 세포 에서 구연산염은 포도당과 글루타민 모두에서 합성됩니다. 

포도당 탄소는 PDH의 활성을 통해 아세틸 -CoA 를 제공합니다 . 

글루타민 탄소는 NAD +에 의존하는 산화 적 미토콘드리아 대사를 통해 옥살로아세테이트 를 제공합니다 . 

포도당 유래 아세틸 -CoA와 글루타민 유래 옥 살로 아세테이트는 응축되어 시트 레이트 신타 제 (CS) 의 활성을 통해 시트 레이트를 형성 합니다. 

구연산염은 지질 합성 을 위해 세포질로 내보낼 수 있습니다 .

 

(B) 저산소증 및 / 또는 HIF-1 활성화로 증식하는 세포에서 포도당은 미토콘드리아 아세틸 -CoA 및 구연산염 생산으로부터 우회됩니다. 

구연산염은 환원성 카르 복 실화 의 대체 경로를 통해 유지 될 수 있으며 , 이는 IDH2를 통한 글루타민 유래 α- 케 토글 루타 레이트 의 역 플럭스에 의존 할 것 입니다 . 

미토콘드리아의 이러한 역류 는 전자 수용체로서의 산소 부족으로 인해 전자 수송 사슬 의 활동 이 억제 될 때 미토콘드리아로부터의 전자 수출을 촉진 할 것 입니다. 

미토콘드리아 역 플럭스는 미토콘드리아 트랜스하이드로게나제에 의한 NADPH로의 NADH 전환 및 α-케토글루타레이트 카르복실화에서의 NADPH 사용에 의해 달성될 수 있습니다

시트 레이트 / 이소 시트 레이트가 세포질로 내 보내질 때 일부는 IDH1에 의해 산화 방향으로 대사되어 세포질 NADPH를 생성하는 셔틀에 기여할 수 있습니다.

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ATP와 달리 세포질 NADPH는 세포 증식을 제한 할 수 있습니다. 

그것은 지방산과 콜레스테롤 생합성 을위한 reducing equivalents환원 당량을 제공하고 산화 스트레스 를 조절 하는 데 매우 중요합니다 . 

역사적으로, 포도당 -6- 인산 탈수소 효소 (G6PD) 에서 해당 과정에서 분기 되는 산화성 5 탄당 인산 경로 는 주요 NADPH 생성 경로로 간주되어 왔습니다.

또한 세린 합성 (위에서 논의 된 바와 같이) 및 헥 소사 민 경로 ( Wellen et al., 2010). 그러나, 정확히 어떤 대체 NADPH 생성 경로가 가장 중요한지는 명확하지 않습니다.