암에서 변경된 에너지 대사

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.4161/cbt.22958

Altered energy metabolism in cancer

<Altered energy metabolism in cancer: a unique opportunity for therapeutic intervention>

 

Otto Warburg 박사의 초기 관찰에 따르면 악성 종양 세포와 인접한 정상 세포 사이에 근본적으로 대사 적 차이가 존재한다는 것이 밝혀졌습니다. 

 

Hanahan과 Weinberg는 최근 지난 10 년 동안 이루어진 암 연구의 괄목할만한 진전을 통합함으로써 2000 년에 발간 된 암의 특징에 대한 리뷰를 업데이트했습니다.

그 중 하나는“에너지 대사의 재 프로그래밍”입니다. 

Warburg 효과와 암

Warburg 박사는 종양이 산소가있는 경우에도 정상 조직에 비해 포도당 흡수율과 젖산 생성률이 비정상적으로 높았다 고보고했습니다 (Warburg 효과).

Glycolysis는 낮은 효율로 ATP를 생성하지만 산화 적 인산화보다 빠른 속도로 생성됩니다. 

이 빠른 ATP 생산 속도는 암세포의 빠른 증식을 돕는 것으로 생각됩니다. 

ATP를 제공하는 것 외에도 높은 해당 속도는 지질, 뉴클레오티드, NADPH 및 아미노산과 같은 중요한 분자의 생합성을 증가시켜 암세포의 성장에 유리할 수 있습니다.

젖산 및 H + 와 같은 해당 과정의 다른 대사 산물 은 세포 외 환경의 일관된 산성화를 일으켜 암 침입을 촉진합니다 .

비정상적으로 높은 호기성 해당 과정은 이제 암의 특징으로 간주됩니다. 

암 치료 표적으로서의 당분 해 경로

표준 모델에서 포도당은 먼저 포도당 수송 체 (GLUT)를 통해 세포로 흡수 된 후 헥소 키나제 II (HKII)에 의해 인산화되어 포도당 -6- 인산이됩니다. 

 

포도당 -6- 인산은 포도당 -6- 인산 이성화 효소에 의해 과당 -6- 인산으로 전환되어 해당 과정으로 진행되거나 포도당 -6- 인산 탈수소 효소 (G6PDH)에 의해 5 탄당 인산 경로 (PPP)로 전환되어 참여할 수 있습니다. 뉴클레오티드 합성에서. PPP의 산화성 분지는 또한 산화 스트레스와 싸우는 데 사용되는 NADPH를 생성합니다.

 

해당 과정에서 HKII의 하류에 위치한 Phosphofructokinase-1 (PFK-1)은 fructose-6-phosphate를 fructose-1,6-bisphosphate로 전환합니다. 

 

Fructose-1,6-bisphosphate는 glyceraldehyde-3-phosphate로 전환되어 해당 과정을 진행하거나 지질 합성에 중요한 dihydroxyacetone phosphate로 전환됩니다. 

 

해당 과정에서 글리 세르 알데히드 -3- 포스페이트는 G3PDH에 의해 글리세 레이트 -2- 포스페이트로 전환되고 글리세 레이트 -2- 포스페이트는에 놀라 제에 의해 포스 포에 놀 피루 베이트로 전환된다. 

 

피루 베이트 키나아제 (PK)는 포스 포에 놀 피루 베이트가 ATP의 방출과 함께 피루 베이트로 전환되는 해당 과정의 ATP 생성 단계를 촉매합니다. 

 

해당 과정 아래에서 락 테이트 탈수소 효소 -A (LDH-A)는 피루 베이트를 락 테이트로 전환하고 NADH에서 NAD + 를 생성 합니다. NAD +해당 과정을 통한 지속적인 플럭스에 필요합니다 ( 그림 1 ).

 

그림 1. 암세포에서 포도당 대사의 도식 표현. 

 

암세포는 해당 경로에 관여하는 주요 수송 체와 효소 (빨간색 글꼴로 표시)를 조절하여 포도당의 흡수와 신진 대사를 증가시킵니다. 

주요 발암 경로는 녹색으로 표시되고 주요 종양 억제 경로는 보라색으로 표시됩니다. 

PPP의 산화성 분지는 뉴클레오타이드 합성에 필요하며 디 하이드 록시 아세톤 포스페이트 경로는 지질 합성에 중요합니다.

 

해당 과정에 대한 암세포의 증가 된 의존성은 암세포를 선택적으로 죽이기위한 많은 매력적인 잠재적 인 치료 표적을 제공합니다. 

불행히도 암세포와 정상 증식 세포 모두 Warburg 효과를 나타냅니다. 

따라서 정상 조직을 아끼면서 암 대사를 구체적으로 표적으로 삼는 것은 어렵습니다. 

GLUT1, HKII, PK, LDH-A 및 G6PD와 같은 여러 후보는 암에서 과발현되기 때문에 현재 표적화에 관심의 초점입니다.

 

GLUT1은 많은 종류의 암에서 지배적 인 포도당 수송 체로 보입니다. 8 , 9 플로레 틴에 의한 포도당 수송 체의 억제는 암세포를 화학 요법 약물에 우선적으로 감작시킬 수 있습니다 10 ( 표 1 ).

표 1 (1)의

표 1. 암 대사 경로 및 작용 방식을 표적으로하는 선택적 잠재적 약물 / 화합물 요약표

 

약물 / 화합물                                     분자 표적                               행동 방식

플로레 틴	GLUT1	포도당 섭취 차단
파 센틴	GLUT1	포도당 섭취 차단
2- 데 옥시 글루코스	헥소 키나제	해당 흐름을 차단
3- 브로 모피 루 베이트	헥소 키나제	해당 흐름을 차단
클로 트리 마졸	헥소 키나제	해당 흐름을 차단
요오도 아세테이트	G3PDH	해당 흐름을 차단
불화	에 놀라 제	해당 흐름을 차단
FX11	젖산 탈수소 효소	대사 흐름 차단
디클로로 아세테이트	피루 베이트 탈수소 효소 키나제	산화 적 인산화 촉진
PKM2 억제제	피루 베이트 키나제 2	저산소증 암세포에서 ATP 생성을 방지합니다.
PKM2 활성화 제	피루 베이트 키나제 2	산소화 된 암세포에서 산화 적 세포 손상을 촉진
부 티오 닌 S'R'- 술폭 시민	G6PD	산화 적 PPP 경로 억제
6- 아미노 니코틴 아미드	G6PD	산화 적 PPP 경로 억제
클로로퀸	자가 포식	간질 연료 공급 차단
메트포르민	에너지 감지 경로 (AMPK)	지방 분해 및 산화 적 인산화 억제
C93	FASN	지방산 합성 억제
FAS31	FASN	지방산 합성 억제
로테 논	미토콘드리아 호흡 복합체 I	산화 적 인산화 억제
α-TOS	미토콘드리아 호흡 복합체 II	활성 산소 종 생성
벤질 이소 티오 시아 네이트	미토콘드리아 호흡 복합체 Ш	활성 산소 종 생성
올리고 마이신	미토콘드리아 호흡 복합체 IV	ATP 합성 억제
레스베라트롤	미토콘드리아 호흡 복합체 IV	ATP 합성 억제
L- 아스파 라기 나제	글루타민 섭취	혈중 글루타민 수치 고갈
L-γ- 글루 타밀 -p- 니트로 아닐리드 (GPNA)	SLC1A5 (Myc의 대상)	글루타민 흡수를 억제하고 mTOR 활성화를 억제합니다.
968	글 루타 미나 제	Rho GTPases 억제
아민 옥시 아세트산 (AOA)	글루타민 아미노 전이 효소	transamination을 억제합니다

 

 

HKII는 해당 과정의 첫 번째 단계를 촉매하는 주요 해당 효소입니다. 

Wolf와 동료들은 최근에 악성 신경교 종이 HKII 발현 상승을 보인다는 것을 발견했습니다. 악성 신경 교종 세포에서 HKII의 고갈은 ROS의 생성을 자극하고 세포 사멸을 증가시킵니다.

HKII를 치료 표적으로 고려하는 또 다른 이유는이 효소가 porin이라는 미토콘드리아 막 단백질에 가역적으로 결합되어 해당 효소를 조절하는 HKII 활성을 유지하는 역할을 할뿐만 아니라 내인성 세포 사멸 캐스케이드 동안 사이토 크롬 c 방출을 방지하기 때문입니다. .

3- 브로 모피 루 베이트 (3-BrPA) 및 클로 트리 마졸과 같은 일부 약물은 미토콘드리아에서 HKII 분리를 유도하고, 미토콘드리아 결합 HKII의 활성을 폐지하며, ATP 수준의 급격한 감소로 암세포 사멸을 유도 할 수 있습니다 ( 표 1 ).

 

PK는 ATP의 방출과 함께 포스포 에놀피루 베이트를 피루 베이트로 전환합니다. 

PK에는 PKM1 및 PKM2의 두 가지 스플 라이스 변형이 있습니다. 

PKM1은 많은 정상 세포에서 발견되는 반면 종양은 더 높은 수준의 PKM2를 발현합니다.

PKM2의 높은 발현과 활성으로 인해이 효소는 암 치료의 매력적인 표적으로 간주됩니다. 

그러나 최근 연구에 따르면 세포 산화 스트레스에 의한 PKM2 활성 억제는 해당 중간체의 축적을 촉진하고 다른 생합성 경로 (예 : PPP 경로)를 공급하여 종양 진행을 초래합니다.

한편, 골드버그 연구팀은 RNAi에 의해 PKM2 발현을 녹다운이 시험관 아폽토시스 증가시키고 생체 내에서 종양 퇴행을 유발한다는 것을 증명하였습니다.

이러한 역설적 인 결과는 다양한 정도의 저산소증에 대한 다양한 세포 반응으로 설명 될 수 있습니다. 

중등도의 저산소 상태에서 PKM2는 산화되어 활성을 억제하고 PPP 경로를 촉진하며 세포 NADPH의 생성을 향상시킵니다. 

이것은 비정상적으로 높은 수준의 ROS 및 산화 세포 손상의 축적을 방지합니다. 

심한 저산소 상태에서는 산화 적 인산화가 제한되고 암세포는 ATP 생성을위한 PKM2 활성에 의존하게됩니다. 

따라서 PKM2 억제제는 중증 저산소 암 세포에서 ATP 생성을 방지하는 반면 PKM2 활성제는 중등도 저산소 암 세포에서 산화 세포 손상을 촉진합니다. 

따라서 PKM2 억제제 및 활성화 제의 치료 적 이점은 상황 및 종양 유형에 따라 다릅니다.

 

젖산 과잉 생산은 진행성 암의 또 다른 중요한 특징입니다. 

암 치료의 첫 번째 대사 표적은 피루 베이트를 젖산으로 전환하고 NADH를 NAD + 로 전환하는 효소 인 LDH-A였습니다 . 

지속적인 해당 과정을 촉진하는 것 외에도 젖산의 과잉 생산은 전이, 종양 재발 및 낮은 생존과 관련된 산성 종양 미세 환경을 초래합니다. 

 

위에서 언급 한 후보 표적 외에도 암 치료에 잠재적으로 관련이있는 해당 경로에 다른 분자가 있습니다.

예를 들어, 대사 불가능한 포도당 유사 체인 2-deoxyglucose (2-DG)는 건강한 세포를 해치지 않고 ABT-263 / 737 (Bcl-2 계열의 분자 길항제)의 효능을 향상시킬 수 있습니다.

G3PDH의 억제제 인 Iodoacetate는 췌장암에서 세포 괴사를 증가시킵니다. 

피루 베이트 탈수소 효소 키나제 1 (PDK1)의 억제제 인 디클로로 아세테이트 (DCA)는 대사를 해당 과정에서 포도당 산화로 이동시켜 암세포에서 ROS의 미토콘드리아 생산을 증가시킵니다.

 

NADPH가 산화 스트레스와 싸우는 데 중요하다는 점을 감안할 때 PPP를 억제하는 것도 매력적인 표적이 될 수 있습니다. 

2DG 와 6 - AN (6 aminonicotinamide, G6PDH 다른 유망한 억제제)의 조합은 크게 암세포 (GSH) 함량 글루타치온을 감소시키고 인간 신경 교종 및 편평 암종 세포주에서의 방사선에 의한 손상 향상시키는 것으로 밝혀졌다 (24) ( 표 1 ).

 

또한 AMP-activated protein kinase (AMPK), hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) 와 같은 종양 세포에서 산화 적 인산화 (OXPHOS)에서 해당 과정으로의 대사 전환에 관여하는 많은 종양 유전자가 알려져 있습니다 .

Myc,PI3K / Akt / mTOR, 및 랫트 육종 바이러스 종양 유전자 동족체 (RAS). 이러한 종양 유전자의 표적화는 해당 경로를 억제하여 암세포를 선택적으로 죽일 수 있습니다 ( 그림 1 ).

 

이소 시트 레이트 탈수소 효소- IDH는 트리 카르 복실 산 회로 또는 크렙스 회로의 핵심 역할을하며 이소 시트 레이트의 산화 적 탈 카르 복 실화를 촉매하여 α- 케 토글 루타 레이트 (α-KG)를 생성합니다. 

연구자들은 돌연변이 IDH1이 α-KG 수준을 감소시킬 수 있지만 종양에서 흔히 볼 수있는 상태 인 저산소증 유발 인자 (HIF) 상향 조절을 유발할 수 있음을 발견했습니다.

다른 연구자들은 돌연변이 IDH1을 세포에 삽입하여 높은 수준의 단일 대사 산물 인 2- 하이드 록시 글루 타타 레이트 (2HG)를 발견했습니다. 이 대사 산물은 잠재적으로 미토콘드리아를 무력화시키고 암세포를 호기성 해당 과정으로 밀어내는 것으로 생각되었습니다.

따라서 IDH1 경로는 암, 특히 IDH1 돌연변이를 가장 일반적으로 보유하는 뇌 교 모세포종 또는 급성 골수성 백혈병과 같은 암에 대한 새로운 치료 표적을 나타냅니다.

 

해당 과정에 대한 암세포의 증가 된 의존성은 암 치료에서 매력적인 치료 전략을 제공하지만, 일부 임상 시험에서는 해당 과정 억제제의 사용이 특정 유형의 종양에 적합하지 않을 수 있다고보고했습니다. 

Moreno-Sanchez와 동료들은 폐, 유선, 자궁 경부, 난소 및 피부에있는 일부 종양이 해당 과정에 의존하지 않고 대신 미토콘드리아 산화 적 인산화에 의존한다고보고했습니다.

이것은 해당 경로를 표적으로 한 전략이 미토콘드리아 기능 결함이있는 암세포 또는 해당 과정이 ATP의 주요 공급 원인 경우 저산소 상태에서만 유용 할 수 있음을 시사합니다.

미토콘드리아 산화 적 인산화 및 치료 적 개입

미토콘드리아는 세포 대사에서 이중 역할을 수행하는 중요한 세포 소기관입니다. 단백 동화 세포 증식 동안 그들은 세포의 "힘 중심"입니다. 

그러나 스트레스가 많은 상황에서 미토콘드리아는 pro-apoptotic protein의 cytosol 로의 전위를 조절하여 apoptosis의 고유 경로를 제어합니다.

 

그의 초기 관찰에서 영감을 얻은 Warburg는 종양에서 미토콘드리아 호흡에 결함이 생기고 ATP 생산에 대한 해당 작용에 대한 의존도가 증가한다는 가설을 세웠습니다.

그러나 이러한 견해는 최근 몇 년간 논란이되어 수정이 필요할 수 있습니다. 

해당 과정은 암의 가장 잘 알려진 대사 표현형이지만 모든 인간 암의 독특한 특징은 아닙니다. 

사실, 당 분해성이 높은 종양 세포에서는 미토콘드리아 산화 대사의 결함이 발견되지 않습니다.

 

Fogal과 동료들은 적절한 OXPHOS가 없으면 높은 수준의 해당 과정이 유방암 성장에 도움이되지 않을 수 있다고보고했습니다.

Jessie와 동료들은 활성화 된 Ras의 도입이 종양 형성을 촉진 할뿐만 아니라 기초자가 포식을 상향 조절하여 미토콘드리아 기능을 유지하고 영양 제한 기간 동안 트리 카르 복실 산 (TCA)주기에 필요한 에너지 기질을 제공한다는 것을 보여주었습니다.

이러한 연구는 특정 상황에서 암세포가 세포 ATP 요구를 충족시키기 위해 미토콘드리아 산화 적 인산화에 의존 할 것임을 시사합니다.

 

최근 일부 연구에서는 상피암 세포에서 분비되는 과산화수소가 인접한 종양 기질에서 산화 스트레스를 유발할 수 있음을 보여주었습니다. 

이 산화 스트레스는 종양 간질에서자가 포식, 미토 파지 및 해당 과정을 유도합니다.

 

L- 락 테이트는 해당 종양 기질에서 유래 한 인접 암세포로 전달되어 미토콘드리아 산화 적 인산화를 통해 에너지 생산에 사용될 수 있습니다 . 38 , 40 ( 도 2 ). 

 

마찬가지로 Pierre는 저산소 종양 세포에서 생성 된 젖산염이 산소화 된 종양 세포의 산화 대사를 촉진하는 탁월한 기질이라고보고했습니다. 

이러한 관찰은 해당 작용 및 산화성 종양 세포가 에너지 대사 산물에 대한 접근을 상호 조절한다는 것을 의미합니다.

 

또한 기아는 지방 세포에서 지질 저장을 동원하여 케톤체를 형성하며, 이는 인접한 상피암 세포 의 미토콘드리아 산화 적 인산화를 촉진 할 수 있습니다(그림 2). 

따라서 젖산 및 케톤과 같은 종양 기질 대사 산물은 고 에너지 대사 산물로 작용하여 종양 성장을 촉진 할 수 있습니다. 

 

이러한 관점을 뒷받침하기 위해 Nieman과 동료들의 최근 연구에 따르면 지방 세포의 지방 분해가 유리 지방산의 방출로 이어진다는 사실이 입증되었습니다. 

 

난소 암 세포는 미토콘드리아에서 유리 지방산 흡수와 β- 산화가 증가한 것으로 나타 났으며, 이는 난소 암 전이를 촉진하고 빠른 종양 성장을위한 에너지를 제공했습니다 (그림 2).). 

이 연구는 지방 세포와 암세포 사이의 대사 결합이 또한 종양 성장에 유리할 수 있으며 이것이 지방 세포에서 암세포로의 지질 수송에 의해 차단 될 수 있음을 시사합니다.

 

따라서 간질-상피 대사 결합과 미토콘드리아는 암 치료 및 예방을위한 새로운 치료 적 개입을 고안하기위한 유망한 후보 표적입니다. 

예를 들어, 클로로퀸은자가 포식을 억제하고 간질 연료 공급을 차단하여 간질에서 암세포로 이동하는 고 에너지 대사 산물을 방지합니다.

 

메트포민, 항 당뇨병 성 시약은 지방 세포에서 지질 분해 및 산화 적 인산화 억제 모두 암세포가 종양 기질에서 추출한 에너지가 풍부한 대사 산물을 사용하는 것을 방지합니다. 

 

미토콘드리아 호흡 복합체 I 억제제 인 로테 논 또는 불라 타신은 다양한 암 세포주에서 세포 사멸을 유도합니다.

복합 II 억제제 인 α-TOS (α- 토코 페릴 숙시 네이트, 비타민 E 유사체)는 전자 누출을 일으켜 종양 세포에 세포 독성 인 활성 산소 종 (ROS)을 생성합니다.

Complex Ш 억제제 인 Benzylisothiocyanate는 ROS를 생성하고 유방암, 간 및 폐 고형 종양에서 세포 사멸을 유도합니다.

복합 IV 및 ATP 합성 억제제 인 Resveratrol 또는 Oligmycin은 피부, 신경 모세포종 및 림프 모세포 암 모델에서 항 종양 작용을 나타냅니다. 47 ,50 (표 1).

 

그림 2. 암세포에서 미토콘드리아 산화 적 인산화. 종양

 

기질에서 파생 된 일부 에너지가 풍부한 대사 산물 (노란색으로 표시된 L- 락 테이트, 케톤 및 지방산)은 인접한 암세포로 전달되어 미토콘드리아 산화 적 인산화를 통해 에너지 생산에 사용될 수 있습니다.

암 치료를위한 표적 글루타민 대사

Eagle은 많은 세포주가 다른 어떤 아미노산보다 10 배 더 높은 비율의 글루타민을 소비하고 이러한 세포주가 존재하지 않는 경우 증식하거나 생존력을 유지할 수 없음을 관찰했습니다.

후속 실험은 글루타민이 산화성 미토콘드리아 대사에 관여한다는 것을 보여주었습니다.

 

산화되기 위해 글루타민은 먼저 아미드기를 잃어 글루타미나제 (GLS)에 의해 글루타메이트를 형성 한 다음 아민기를 잃어 글루타메이트 탈수소 효소에 의해 α- 케 토글 루타 레이트를 형성합니다. 

 

일부 암세포는 미토콘드리아에서 α- 케토글루타레이트를 산화시켜 50 % 이상의 ATP를 생성합니다. 

예를 들어 림프종 세포에서 포도당이 없거나 저산소 상태에서도 글루타민은 ATP 생산을위한 미토콘드리아 TCA주기를 완전히 유지할 수 있습니다.

TCA주기에서 글루타민이 산화되는 동안 글루타민 대사는 미토콘드리아 ROS 생성에 기여합니다. 

ROS 산화 스트레스와 싸우기 위해 글루타민은 효소 글루타티온 시스테인리가제 (GCL)에 의해 GSH로 직접 전환 될 수 있습니다. 

환원 된 형태의 GSH는 항산화 역할을하며 세포 산화 환원 항상성을 조절하는 데 핵심적인 역할을합니다.그림 3 ). 54

 

그림 3. 암세포의 글루타민 대사. 

 

높은 처리량의 글루타민 흡수는 막 생산을위한 비 필수 아미노산과 지방산의 생합성을 위해 많은 양의 탄소와 질소로 암세포 성장과 증식을 공급합니다. 

글루 타미노 분해 (옥 살로 아세테이트 및 글루타메이트)에서 파생 된 탄소 전구체는 아미노산 생합성 및 젖산을위한 탄소 기질 역할을합니다. 

글루타메이트는 비 필수 아미노산 (NEAA), 뉴클레오타이드 및 α- 케 토글 루타 레이트를 생성하기 위해 이러한 탄소 기질에 아민 그룹을 제공합니다. 

글루타민은 항산화 역할을하는 GSH로 직접 전환 될 수 있으며 세포 산화 환원 항상성을 조절하는 데 핵심적인 역할을합니다.

ATP 생산 외에도 글루타민은 옥 살로 아세테이트의 주요 공급원을 제공합니다 ( 그림 3 ). 

옥살로 아세테이트는 아세틸 -coA와 응축되어 지방산 합성의 전구체 역할을하는 시트 레이트를 형성하는 기질입니다.

지방산은 고도로 증식하는 암세포에서 막 생산을 위해 β- 산화 또는 지질 합성을 통한 에너지 생산에 사용됩니다. 

지방산 합성에는 암에서 과발현되는 하나의 핵심 효소 인 지방산 합성 효소 (FASN)가 포함됩니다.

FASN 억제제로 종양 세포를 치료하면 소 폐암 및 마우스 흑색 종 모델의 성장을 효과적으로 억제합니다.

 

탄소원으로서 글루타민의 역할은 시트레이트 생산에 기여함으로써 글루타민 의존성 암세포에 중요한 미토콘드리아 막 잠재력을 유지하기위한 전구체를 미토콘드리아에 제공합니다. 

글루타민 탄소는 또한 젖산으로 전환되어 세포에서 분비됩니다. 

글루타민을 젖산으로 전환하려면 말산을 탈 카르복실화하고 증식하는 세포의 요구를 충족시키기 위해 NADPH를 생성하는 말산 효소가 필요합니다 ( 그림 3 ). 58

 

글루타민은 또한 옥살로아세테이트, NADPH의 생산 및 미토콘드리아에 탄소 공급 이외의 수단으로 거대 분자 합성에 기여합니다.

글루타민은 질소 공급원으로도 사용됩니다.

글루타민의 아미 도와 아미노기는 비 필수 아미노산, 뉴클레오타이드 생합성, 헥소사민 및 암모니아의 합성에서 대사 중간체에 기여합니다 ( 그림 3 ). 

 

Yuneva와 동료들은 글루타민이 부족한 Myc 구동 세포를 TCA 중간체로 보충하면 세포 생존력을 구할 수 있지만 증식은 할 수 없다고보고했습니다.

마찬가지로 Meng과 동료들은 글루타민이 부족한 Hep3B 세포를 알라닌이나 아스파라긴과 같은 대체 질소원으로 보충하면 세포 증식을 구제 할 수 있다고보고했습니다.

 

뉴클레오타이드 생합성에서 퓨린과 피리 미딘 모두에 대한 질소 공여자로서 글루타민의 역할은 증식을 지원하는 것과 관련이 있습니다. 

Gaglio와 동료들은 글루타민이 제거 된 배지에서 배양 된 K-Ras 형질 전환 된 섬유 아세포가 세포 증식을 감소시키고 S기로의 진행을 감소 시킨다는 것을 보여 주었다 . 

 

췌장암 세포, 폐암 세포 및 신경아 교종 세포를 포함한 많은 유형의 암 세포가 글루타민 결핍에 민감합니다. 

L-asparaginase의 전임상 검사는 혈중 글루타민 수치를 상당히 고갈시킬 수 있으며 소아 급성 림프 모구 백혈병 (ALL)의 치료에 약간의 성공을 거둘 수 있습니다 ( 표 1 ). 

그러나 L- 아스파 라기 나제 치료는 정신적 혼란 증가 및 응고 병증의 초기 징후와 같은 심각한 독성 및 부작용을 보여주었습니다.

정상 조직을 손상시키지 않는 암에 대한 새로운 글루타민 대사 기반 치료법이 필요합니다. 

 

글루타민 의존성 암세포는 항상 미토콘드리아를 사용하여 미토콘드리아 전자 수송 사슬의 활동을 통해 지질, 단백질 및 뉴클레오타이드의 합성을위한 글루타민으로부터 전구체를 생성합니다. 

따라서 메트포르민에 의한 미토콘드리아 호흡 사슬의 억제는 글루타민 대사를 억제하고 글루타민 의존성 암세포의 성장을 늦출 수 있습니다.

 

종양 유전자 Myc는 글루타민 대사의 여러 단계를 조절하며 Myc의 발현 수준은 전사 프로그램을 통해 증가 된 글루타민 분해와 관련이있는 것으로 입증되었습니다.

글루타민 흡수를 억제하고 글루타민 의존성 mTOR 활성화를 억제 할 수 있습니다 64 ( 표 1 ). 

 

글루타민 대사는 글루타미나제 (GLS), 글루타메이트 탈수소 효소 및 아미노 전이 효소의 세 가지 유형의 효소에 의해 매개됩니다.

활성 Rho GTPases는 변형을 위해 GLS를 증가시킬 수 있습니다.

또 다른 최근 연구에 따르면 글루타민 탈수소 효소가 글루타민 대사에서 속도 제한 단계가 아닐 수 있습니다. 

TCA 회로에 들어가는 글루타민 유래 탄소의 주요 경로는 트랜스 아민화를 통한 것입니다.

따라서 aminotransferase는 암 치료를위한 유망한 표적으로 보인다.

 

글루타민 대사의 한 단계 (예 : 글루타미나제 또는 글루타민 아미노 트랜스퍼라제)의 선택적 억제가 전체 글루타민 대사 사슬의 억제와 관련된 독성없이 항암 효과를 생성 할 수 있음을 시사합니다. 

결론 및 전망

암 대사 조절은 종양 성장 억제를위한 새로운 치료 전략입니다. 

암 대사에 대한 관심이 높아지면서 이미 일련의 새로운 잠재적으로 유용한 치료제가 생성되었습니다. 

그럼에도 불구하고 현재 세대의 약제의 낮은 선택 성과 특이성으로 인해 잠재적 인 어려움과 우려가 있습니다. 

암세포 외에도 일부 정상 조직 (뇌, 망막 또는 고환), 줄기 세포 및 면역 세포도 해당 과정, 미토콘드리아 산화 적 인산화 및 글루타민 분해를 나타내는 것으로 알려져 있습니다. 

따라서 대부분의 최신 대사 기반 치료제는 정상 세포에 약간의 독성 효과를 나타냅니다.

 

이러한 노력은 암세포 사멸을 독특하게 유도하는 매우 특이적인 암 대사 표적 제제의 생성으로 이어질 수 있습니다. 

예를 들어, Myc는 암세포가 TCA에 다른 영양소를 공급하는 것을 방지하여 글루타민에 중독됩니다. 

이러한 노력은 암세포 사멸을 독특하게 유도하는 매우 특이적인 암 대사 표적 제제의 생성으로 이어질 수 있습니다. 

따라서 글루타민 중독은 종종 대사 요법에 이용됩니다.

 

둘째, 발암 활성화가 증식을 위해 암세포 대사를 제어하는 ​​방법에 대한 더 나은 이해가 필요합니다. 

주어진 종양의 대사 유형은 활성화 된 종양 유전자 또는 미세 환경 변화로 인해 산화성에서 해당 과정까지 크게 다를 수 있습니다.

예를 들어, 스트레스 환경 하에서 암세포는 에너지 수요 유도 종양 유전자 또는 mitophagy 자식 작용을 이용할 수있다. 

BRAF 또는 KRAS의 일부 돌연변이는 낮은 포도당 조건에서 암세포 성장을 유지할 수 있습니다.

이와 관련하여, 주요 대사 종양 유전자 조절제는 정상 조직을 손상시키지 않고 치료 표적 역할을 할 수 있습니다.

 

셋째, 뇌암 (당분 해 형), 폐암 (OXPHOS 형) 등과 같은 다양한 암 유형의 대사 프로파일의 이질성을 더욱 명확히해야합니다. 

주로 에너지 생산에 사용되는 대사 프로파일이 더 명확 해지면, 해당 종양에서 미토콘드리아 산화 대사의 재 활성화 또는 "OXPHOS"유형 종양에서 미토콘드리아 함량 및 OXPHOS 용량 감소는 잠재적 인 치료 전략으로 간주 될 수 있습니다.

 

넷째, 특정 전달 시스템을 통해 대사 표적 제제를 종양 부위에 전달하면 해당 약물의 항암 효율을 높이고 부작용을 줄일 수 있습니다. 

나노 입자 개입의 성공은 현재 인간 암 세포주 및 마우스 이종 이식 모델의 실험실 테스트로 제한되어 있지만,이 새로운 접근 방식은 임상 암 진단 및 치료를위한 대안 전략을 제공 할 가능성을 보여줍니다.

 

암세포는 대사 적 유연성을 나타내어 주어진 암세포가 생리 학적 필요에 따라 해당 과정과 OXPHOS를 번갈아 가며 사용할 수있는 능력을 제공합니다. 

암세포가 다른 대체 대사 경로의 상향 조절을 통해 하나의 대사 경로의 억제에 대한 내성을 개발할 수 있다는 것이 점점 더 이해되고 있습니다. 

따라서 암세포의 증가 된 대사 유연성을 목표로하는 조합 적 접근법은 탐구 할 가치가 있습니다. 

해당 작용과 OXPHOS를 모두 억제하는 능력으로 인해 다른 유사 약제와 구별되는 후보 경구 약물 인 Bezielle (BZL101)은 진행성 유방암에 대한 초기 임상 시험에서 유망한 효능과 우수한 안전성을 보여주었습니다.

유사하게, 최근 연구에서 2-DG와 메트포르민의 병용은 세포 ATP의 감소와 관련된 상당한 세포 사멸 및 종양 성장 억제를 초래했습니다.

 

이러한 연구는 에너지 경로의 이중 억제에 의한 종양 생체 에너지의 박탈이 인간 종양의 보드 스펙트럼에 대한 효과적인 새로운 치료 접근법 일 수 있음을 나타냅니다.