암 대사의 기초

2016

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.1600200

Fundamentals of cancer metabolism

<Fundamentals of cancer metabolism>

종양은 악성 세포의 생체 에너지, 생합성 및 산화 환원 요구를 충족하기 위해 영양소 획득 및 대사 경로를 재 프로그래밍합니다. 

 

궁극적으로 효과적인 대사 요법은 각 경로가 암세포에 이점을 제공하는 종양 진행 단계를 정의해야합니다. 

일부 활동은 초기 종양이 영양 제한을 ​​경험하기 시작함에 따라 종양 형성 초기에 필수적이됩니다 . ( 6 ) 

다른 경우에는 변경된 경로가 원발성 종양에 없어도되지만 전이에 필수적 일 수 있습니다. ( 7 , 8). 

새로운 치료 표적은 배양 세포와 같은 간단한 실험 모델에서 지정되기 때문에 생물학적으로 정확한 종양 시작 및 진행 모델에서 상황 별 역할을 정의하는 것이 필수적입니다.

암의 대사 재 프로그래밍 및 상호 대사

변경된 대사 활동은 영양이 풍부한 상태에서 동화 성장을 지원하고,

영양 제한 기간 동안 세포 생존을 지원하는 이화 작용,

종양 유전자 활성화,

종양 억제자 손실 및

기타 스트레스의 대사 효과를 상쇄하기위한 산화 환원 항상성 시스템의 강화를 지원합니다 (

"대사 재 프로그래밍"과 "암 대사 재 프로그래밍"을 구별하는 것이 중요합니다.

우리는 대사 재 프로그래밍이라는 용어를 사용하여 종양 형성 돌연변이 및 / 또는 기타 요인의 결과로 양성 조직에 비해 종양 세포에서 활성이 강화되거나 억제되는 기존의 대사 경로를 설명 할 것을 제안합니다. 

 

암에서 재 프로그래밍 된 대사 경로의 고전적인 예는 Warburg 효과 또는 호기성 해당 과정입니다 ( 11 ). 

당분해는 정상 조직의 저산소증에 대한 생리적 반응이지만 1920 년대 Otto Warburg는 종양 절편과 복수 암 세포가 구성 적으로 포도당을 흡수하고 산소 가용성에 관계없이 젖산을 생성한다는 사실을 관찰했습니다.

해당 과정 플럭스의 증가는 해당 과정 중간체가 증식하는 세포의 대사 요구를 충족시키는 보조 경로를 공급할 수 있도록 합니다. ( 11 ) 

당분해 중간체는 마찬가지로, 트리 카르 복실 산 (TCA) 사이클 중간체는 고분자 합성을위한 전구체로서 사용된다 ( 13). 

생합성 경로에서 이들의 활용은 중간 풀이 유지되도록 탄소가 순환에 재 공급되어야합니다. 

 

정상 세포는 성장 인자에 의한 자극시 포스파티딜 이노시톨 3- 키나제 (PI3K) 및 그 하류 경로 AKT 및 포유류의 라파 마이신 표적 (mTOR)을 활성화하여 저산소증의 활성화를 통한 해당 작용 플럭스 및 지방산 합성 증가와 관련된 강력한 동화 프로그램을 촉진합니다.{유도 성 인자 -1 (HIF-1) 및 스테롤 조절 요소 결합 단백질 (SREBP)}

 

종양 세포는 PI3K-AKT-mTOR 네트워크가 성장 인자에 의한 외부 자극에 대한 의존성을 최소화하면서 높은 수준의 신호 전달을 달성 할 수 있도록하는 돌연변이를 매우 자주 포함합니다 ( 17 ). 

가장 잘 특성화 된 종양 유전자 및 종양 억제 인자 중 다수는 PI3K-AKT-mTOR 네트워크에 상주하며,이 경로의 비정상적인 활성화는 다양한 암에서 가장 빈번한 변화 중 하나입니다.

그림 1 암 대사를 조절하는 신호 전달 경로.

 

종양 세포는 뉴클레오티드, 단백질 및 지질 합성을 초래하는 동화 성장 프로그램을 유도하는 mTORC1의 비정상적인 활성화를 가지고 있습니다. 

p53과 같은 종양 억제제의 손실 또는 MYC와 같은 종양 유전자의 활성화는 대사 유전자의 전사 조절을 통해 동화 작용을 더욱 촉진합니다. 

대사는 활성 산소 종 (ROS), 아세틸 화 및 메틸화를 조절하여 신호를 제어합니다. 

 

PPP, 오탄당 인산 경로; G6P, 글루코스 -6- 포스페이트; 3-PG, 3- 포스 포 글리세 레이트; ATP, 아데노신 5'- 트리 포스페이트; mTORC1, mTOR 복합체 1; α-KG, α- 케 토글 루타 레이트; RTK, 수용체 티로신 키나아제.

 

 

암에서 일반적으로 탈 조절되는 또 다른 경로는 염색체 전위, 유전자 증폭 및 단일 뉴클레오티드 다형성에 의한 MYC의 기능 획득입니다. 

MYC는 해당 작용, 지방산 합성, 글루 타미노 분해, 세린 대사 및 미토콘드리아 대사에 관여하는 수송 체 및 효소를 포함하여 동화 성장을 지원하는 많은 유전자의 발현을 증가시킵니다 . ( 18 ) 

폐암, 결장암 및 췌장암에서 자주 돌연변이되는 Kras와 같은 종양 유전자는 PI3K 및 MYC 경로의 생리적 기능을 선택하여 종양 형성을 촉진합니다. 

 

종양 유전자 외에도 p53 전사 인자와 같은 종양 억제제는 신진 대사를 조절할 수 있습니다 . ( 19 )

p53 단백질 암호화 유전자 TP53(종양 단백질 p53)은 모든 인간 암의 50 %에서 돌연변이되거나 결실됩니다. 

p53의 종양 억제 기능은 DNA 복구, 세포주기 정지, 노화 및 세포 사멸의 실행에 기인합니다. 

그러나 최근 연구에 따르면 p53 종양 억제 작용은 이러한 표준 p53 활동과 무관 할 수 있지만 오히려 신진 대사 및 산화 스트레스 조절에 의존 할 수 있습니다 ( 20 , 21 ).

 

많은 종양의 두드러진 특징은 종양 세포 증식률이 종종 새로운 혈관 형성 (혈관 형성) 속도를 초과하기 때문에 0 ~ 2 % O 2 범위의 저산소 환경 (저산소증)에 존재한다는 것 입니다. ( 22 ) 

저산소증에 대한 대사 적응은 HIF-1에 의해 조정되며, 이는 해당 흐름 증가에 관여하는 대사 유전자를 유도합니다 ( 23 ). 

일부 종양은

(i) mTORC1의과 활성화,

(ii) 폰 히펠-린다 우의 손실,

(iii) ROS의 축적,

(iv) 숙신산 탈수소효소(SDH) 또는 푸마르산 수화효소(FH) 각각의 암 특이적 돌연변이로 인한 TCA 회로 대사산물 숙신산 또는 푸마르산의 축적

을 포함한 다양한 메커니즘을 통해 정상 산소 상태에서 HIF-1의 구성 적 활성화를 나타냅니다. 

 

PI3K-AKT-mTOR 신호 전달 경로의 조절 완화, 종양 억제 인자의 손실 및 종양 유전자의 활성화의 조합에 의해 종양 형성을 지원하는 대사 경로의 강력한 조정 된 유도는 대사 효소 자체에서 돌연변이 또는 증폭을 갖는 필요성을 완화합니다. 

따라서 유전 적 돌연변이를 통한 대사 효소 조절 완화의 예는 드뭅니다.

한 가지 예는 유방암과 흑색 종의 일부에서 증폭으로 인한 PHGDH (phosphoglycerate dehydrogenase)의 발현 증가입니다. ( 25 , 26). 

PHGDH는 세린 생합성 경로의 첫 번째 단계에서 해당 중간체 3- 포스 포 글리세 레이트의 3- 포스 포 히드 록시피 루 베이트로의 전환을 촉매합니다.

이 효소가 높은 세포에서 PHGDH를 침묵시켜 세린 생합성을 억제하면 성장이 억제되고 효소는 기능 분석에서 발암 특성을 나타냅니다 ( 25 , 26 ).

 

oncometabolites가 기존의 대사 네트워크 밖에서 효과를 발휘한다는 원칙은 oncometabolites라고 합리적으로 불릴 수있는 다른 두 분자 인 fumarate와 succinate에도 적용됩니다 ( 28 ). 

둘 다 몸 전체에서 발견되는 TCA주기 중간체이지만 일부 종양은 각각 FH 또는 SDH 복합체에서 기능 상실 돌연변이의 결과로 엄청난 수준의 푸마 레이트 및 / 또는 숙시 네이트를 축적합니다 ( 49 – 51 ). 

 

IDH1 / IDH2, SDH 및 FH의 PHGDH 과발현 및 돌연변이는 모두 후성 유전학을 제어하는 ​​대사 산물 수준을 변경합니다 ( 54 ). 

 

푸마르산과 같은 일부 대사 산물은 글루타티온, 단백질 및 펩타이드의 설 프히 드릴 그룹에 공유 결합하여 기능을 변경하고 종양 대사 산물이 악성 표현형을 촉진하거나 영속시키는 또 다른 메커니즘을 설명합니다 

생체 에너지

암세포가 미토콘드리아 기능 장애로 인해 주변 산소가있는 상태에서 포도당을 흡수하고 상당한 양의 젖산을 생성한다는 Otto Warburg의 가설은 암세포가 ATP의 주요 공급원으로 해당 과정에 의존한다는 오해를 불러 일으켰습니다.

오늘날 암세포는 종양 유전자의 활성화, 종양 억제 인자의 손실 및 PI3K 경로의 상향 조절로 인해 호기성 해당 과정을 나타내며, 높은 해당 속도의 한 가지 장점은 동화 경로에 대한 전구체의 가용성입니다

 

그럼에도 불구하고, 많은 연구에서 대다수의 종양 세포가 포도당 산화를 통해 에너지를 생산할 수 있는 능력이 있음이 입증되었습니다.(즉, 포도당 유래 탄소가 TCA 회로에 들어가 CO2로 산화되어 산화적 인산화를 통해 ATP를 생성하는 과정 ). 

또한, pyruvate kinase의 활성을 억제하여 해당 ATP 생산을 제한하는 것은 종양 형성을 예방하지 못하는데, 이는 해당 작용의 주요 역할이 ATP를 공급하는 것이 아님을 시사합니다..

 

더욱이, 미토콘드리아 대사는 암세포 증식과 종양 형성에 필요합니다 ( 63 – 65 ). 

따라서 높은 당분 해 속도에도 불구하고 대부분의 암세포는 미토콘드리아 호흡에 관련된 효소 (예 : SDH 및 FH)에서 돌연변이가있는 종양을 제외하고는 미토콘드리아 기능을 통해 ATP의 대부분을 생성합니다

그럼에도 불구하고 FH 또는 SDH에 돌연변이가있는 세포는 세포 증식에 ​​필요한 TCA주기 중간체 및 ROS를 제공하기 위해 대사 적으로 재배 선함으로써 미토콘드리아 대사에 여전히 의존합니다 ( 55 , 67 – 70 ).

 

해당 과정에서 파생 된 피루 베이트 외에도, 지방산과 아미노산은 암세포에서 미토콘드리아 ATP 생산을 유지하기 위해 TCA주기에 기질을 공급할 수 있습니다 ( 그림 2 ). 

미토콘드리아에서 지방산의 분해 (β- 산화)는 아세틸 -CoA와 환원 상태의 NADH 및 FADH 2 를 생성하며, 이는 ETC에서 미토콘드리아 ATP를 생성하는 데 사용됩니다. 

 

아미노산 글루타민은 글루타메이트를 생성하고이어서 α- 케 토글 루타 레이트를 생성하여 글루타민 분해라고하는 일련의 생화학 적 반응을 통해 TCA 순환에 연료를 공급할 수 있습니다 ( 71 ). 

또한, 또한 췌장암 환자의 혈장에서 상승된 BCAA인 이소류신, 발린 및 류신은 TCA 회로에 들어가는 아세틸-CoA 및 기타 유기 분자로 전환될 수 있습니다. 

 

TCA주기에 대한 다중 입력에 의해 제공되는 신진 대사 유연성은 암세포가 종양의 진화 동안 변화하는 미세 환경에서 사용할 수있는 연료에 적절하게 반응 할 수 있도록합니다 ( 9 ). 

국소 종양 미세 환경과 발암 성 병변의 조합은 종양 성장을 유지하기 위해 미토콘드리아가 사용하는 연료를 지시 할 가능성이 높습니다.

그림 2 영양이 풍부하고 영양이 부족한 상태에서 대사 경로.

 

고형 종양 내의 영양소에 대한 접근성은 혈관계에 대한 근접성에 의해 조절됩니다. 

혈관계에 인접한 세포는 영양분과 산소를 ​​사용하여 증식을 지원하는 동화 경로에 연료를 공급합니다. 

그러나 혈관계에서 멀리 떨어진 세포는 영양소와 산소에 대한 접근성이 떨어지고 지방산과 BCAA의 산화뿐만 아니라 세포 생존력을 지원하기위한 거대 분자 분해를 통한 거대 분자 분해를 포함한 대체 형태의 대사에 관여 할 수 있습니다.

 

 

고형 종양은 관류의 상당한 이질성을 포함하여 많은 종양 세포가 영양소와 산소가 부족한 환경에 상주합니다. 

따라서 암세포는 생존을 위해 미토콘드리아 기능을 유지하기 위해 여러 메커니즘을 조정했습니다. 

예를 들어, 미토콘드리아 ETC는 0.5 %의 낮은 산소 수준에서 최적으로 기능 할 수 있습니다 ( 73 ). 

더욱이 저산소 종양 세포 (<2 % O 2 )는 산화성 ATP 생성을위한 연료로 글루타민을 계속 순환하고 사용할 수 있습니다 ( 74 – 76 ). 

또한, 아세틸 -CoA 로의 피루 베이트 산화가 저산소증 또는 ETC 손상으로 인해 손상되면 글루타민은 아세틸 -CoA를 생합성 전구체로 제공하여 종양 성장을 유지할 수 있습니다 ( 69 , 78 , 79 ).

 

종양 세포가 영양소가 부족 해지면 ATP에 대한 수요를 줄임으로써 미세 환경에 적응합니다. 

ATP 가용성의 결과적인 증가는 적절한 ATP / ADP (adenosine 5'-diphosphate) 비율을 유지하여 불리한 생물학적 반응을 유도합니다. 

아래에서 더 자세히 논의되는 단백 동화 키나아제 mTOR는 에너지 적으로 요구되는 종양 세포의 성장을 유도합니다. 

이 키나아제는 아미노산과 산소 수준이 감소 할 때 억제됩니다 ( 80 ). 

또한, 감소 된 mTOR 활동은 자가 포식 플럭스를 증가시킵니다.

 

발암 성 Kras 또는 Braf 기반 비소 세포 성 폐암 (NSCLC) 세포에서 autophagy는 미토콘드리아 기능을 유지하기 위해 세포 내 글루타민 공급을 제공합니다 ( 81 , 82). 

저산소 종양 미세 환경에서 살아 남기 위해 암세포는 Na / K 의존성 아데노신 트리 포스파타제를 실행하는 것과 같이 매우 까다로운 ATP 의존성 프로세스를 줄임으로써 ATP에 대한 수요를 줄입니다. 

ATP 수요 감소가 ATP/ADP 비율을 유지하기에 충분하지 않은 경우, ADP의 증가는 2개의 ADP 분자를 아데노신 5'-일인산(AMP) 및 ATP로 전환함으로써 ATP 수준의 감소를 완충하는 포스포트랜스퍼라제 효소인 아데닐산 키나제를 활성화합니다. 

 

영양소가 부족한 동안 AMP가 증가하면 AMP 키나아제 (AMPK)가 활성화되어 지방산 산화와 같은 이화 작용 경로를 활성화하여 ATP 생성을 자극 합니다. ( 84 ) 

대사 스트레스 조건에서 특정 Ras 유도 암세포는 ATP 생산을 지원하기 위해 지질을 청소합니다

난소 암 세포는 이웃 지방 세포의 지방산을 사용하여 미토콘드리아 ATP 생산을 촉진합니다 . ( 86 ) 

따라서 암세포가 영양소와 산소가 부족한 환경에서 생존력을 유지하기 위해 ATP / ADP 비율을 유지하는 여러 메커니즘이 있습니다.

거대 분자의 생합성

생합성 또는 단백 동화 경로는 세포가 복제 세포 분열 및 종양 성장에 필요한 거대 분자를 생산할 수 있도록하기 때문에 암 대사의 필수 측면입니다. 

일반적인 주제로, 이러한 경로는 세포 외 공간에서 간단한 영양소(설탕, 필수 아미노산 등)를 획득한 후 해당과정, PPP, TCA 회로 및 비필수 아미노산 합성과 같은 핵심 대사 경로를 통해 생합성 중간체로 전환되는 과정을,

그리고 마지막으로 ATP 의존적 과정을 통해 더 크고 더 복잡한 분자의 조립을 포함합니다. ( 그림 3). 

 

암 대사에서 가장 일반적으로 연구되는 세 가지 거대 분자 부류는 단백질, 지질 및 핵산으로, 각각 포유류 세포 건조 질량의 약 60, 15 및 5 %를 구성합니다. 

증거는 세 가지 클래스 모두의 생합성이 세포 성장을 제어하고 종양 형성 돌연변이, 특히 PI3K-mTOR 신호를 통해 암에서 활성화되는 동일한 신호 전달 경로의 통제하에 있음을 나타냅니다.

그림 3 성장을 촉진하는 단백 동화 경로.

 

포도당 대사는 세포 성장을 지원하는 헥소사민 경로, PPP 및 단일 탄소 대사를 포함한 보조 경로를 공급할 수있는 해당 중간체를 생성합니다.

 

옥살로 아세테이트 (OAA) 및 시트레이트와 같은 미토콘드리아 TCA주기 중간체는 각각 뉴클레오티드 및 지질 합성을위한 세포질 아스 파르 테이트 및 아세틸 -CoA를 생성하는 데 사용됩니다.

 

미토콘드리아는 또한 H 2 O 2 및 산화 환원 신호 전달 및 아세틸 화를위한 아세틸 -CoA를 생성합니다. NADPH는 단백 동화 반응을 유도하고 항산화 능력을 유지하는 데 사용됩니다. 

NADPH의 세포질 공급원에는 산화성 PPP, IDH1 및 MTHFD1을 포함한 단일 탄소 대사로부터의 효소가 포함됩니다. 

NADPH의 미토콘드리아 공급원에는 MTHFD2, MTHF2L 및 IDH2가 포함됩니다. 

 

HK2, 헥소 키나제 2; G6PDH, 글루코스 -6- 포스페이트 탈수소 효소; GAPDH, 글리 세르 알데히드 -3- 포스페이트 탈수소 효소; LDH, 젖산 탈수소 효소; ACLY, ATP 시트 레이트 리아제; GLS, 글 루타 미나 제; SHMT, 세린 하이드 록시 메틸 트랜스퍼 라제; MTHFD2, 메틸렌 테트라 하이드로 폴 레이트 데 하이드로게나 제 2; MTHFD2L, MTHFD2- 유사; ACSS2, 아실 -CoA 합성 효소 단쇄 패밀리 구성원 2; THF, 테트라 하이드로 폴 레이트.

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성장 인자 신호 전달의 영향을받는 암 세포 및 기타 세포는 세포 외 공간에서 아미노산을 획득 할 수있는 표면 수송 체를 발현합니다 . ( 87 ) 

이것은 단백질 합성에 필요한 원료를 세포에 제공 할뿐만 아니라 mTOR 신호 시스템, 특히 mTORC1의 활성을 유지할 수 있도록합니다. 

mTORC1은 아미노산의 존재에 의해 자극 된 번역과 리보솜 생물 발생에 미치는 영향을 통하여 단백질 합성을 활성화한다 ( 80). 

 

대부분의 비 필수 아미노산은 아미노기를 글루타메이트에서 케 토산으로 옮기는 트랜스 아미 노화 반응을 통해 생성됩니다. 

증식하는 암 세포는 글루타민을 흡수하고 다양한 탈 아미드 화 및 트랜스 아미드 화 반응을 통해 글루타민산으로 전환하며, 특히 미토콘드리아 아미도 하이드롤라제, 글루타미나아제는 이러한 효소는 비 필수 아미노산 합성에 사용할 수있는 큰 세포 내 글루타메이트 풀을 생성합니다. 

글루타민 흡수 및 글루타미나제 활성은 모두 mTORC1에 의해 자극되어 트랜스 아미 노화 반응 및 / 또는 TCA주기의 유지를위한 글루타메이트를 제공하며, 이는 또한 아미노산 합성에 기여합니다.

또한 세포 내 글루타민 공급이 세포의 수요를 초과하면 글루타민을 필수 아미노산과 교환하여 수출하여 mTORC1 및 단백질 합성을 자극 할 수 있습니다 ( 88 ). 

따라서, 글루타민과 필수 아미노산이 풍부한 성장 조건은 단백질 합성의 mTORC1 매개 활성화를 가능하게합니다.

 

영양소가 부족할 때 세포는 거대 분자를 분해하고 세포 내 대사 중간체의 주요 풀을 재 공급하기 위해 여러 이화 경로에 접근 할 수 있습니다. 

단백질 분해 경로는 암세포에 아미노산을 공급하는 메커니즘으로 광범위하게 특성화되었습니다. 

세포 내 단백질 및 기타 거대 분자는 단백질과 세포 기관이 리소좀으로 전달되고 분해되는 고도로 조절된 과정 인자가 포식을 통해 재활용 될 수 있습니다 . ( 89 ) 

 

Autophagy는 영양소 또는 성장 인자가 부족한 동안 필수적인 생존 경로이며

그러나 자가 포식은 단백질 분해를 통해 아미노산을 공급하기 때문에 순 단백질 합성의 원천이 아닙니다. 또한 mTORC1에 의해 강력하게 억제됩니다. 

Macropinocytosis는 세포가 단백질 및 세포 외 환경의 다른 구성 요소를 내재화하고 세포 내 경로를 통해 분해를 위해 전달합니다. 

영양소가 고갈되는 조건에서 macropinocytosis는 질소와 탄소를 모두 중앙 대사 경로에 공급합니다 .

autophagy와 같은 세포 외 단백질 분해가 mTORC1에 의해 억제됩니다.

세포 외 아미노산을 사용할 수 있고 mTORC1이 활성된 상황에서 단백질 분해 경로를 억제하면 단백질 합성 속도를 최대화하는 데 도움이 될 수 있습니다.

 

종양 세포는 막 생합성, 지질 화 반응 및 세포 신호 전달을위한 지방산을 빠르게 생성합니다. 

지방산 합성은 아세틸 -CoA의 공급원과 세포질 NADPH 형태의 환원력을 필요로합니다. 

따라서 효과적인 지방산 합성은 탄소 및 산화 환원 대사의 다른 경로와의 통합을 필요로합니다. 

대부분의 배양 세포에서 포도당은 지방산 합성을위한 가장 탁월한 아세틸 -CoA 공급원입니다

 

글루타민과 아세테이트는 저산소증 또는 미토콘드리아 기능 장애로 인해 포도당 유래 아세틸 -CoA에 대한 접근이 손상되었을 때 대체 탄소원을 제공하는 것으로 입증되었습니다.

 

류신 분해는 또한 일부 세포주에서 아세틸 -CoA를 공급할 수 있습니다

동위 원소 추적 실험은 최근 지방산 합성에 사용되는 대부분의 NADPH가 PPP에서 발생한다고 제안했습니다 

 

지방산 합성에 관여하는 유전자의 전사는 SREBP-1 전사 인자에 의해 조절됩니다 . 

SREBP-1은 아세틸 -CoA를 지방산으로 전환하는 데 필요한 효소뿐만 아니라 PPP의 효소와 아세테이트와 글루타민을 아세틸 -CoA로 전환하는 데 필요한 경로를 조절합니다 . 

따라서 이 전사 인자는 지방산 합성을 촉진하거나 촉진하는 단백질을 코딩하는 유전자를 조절합니다.

지질이 풍부한 상태에서 SREBP-1의 전사 활성은 소포체에서 격리되어 억제됩니다. 

 

구성 적으로 높은 지방산 합성 률을 가진 암세포에서 추가 메커니즘은 SREBP-1을 전사 활성 상태로 유지하는 데 도움이됩니다. 

mTORC1 신호는 이펙터 S6 키나아제 (S6K)를 통해 SREBP-1 및 관련 단백질 SREBP-2를 포함하는 전사 프로그램을 활성화하여 스테롤 생합성에서 유전자의 전사를 조절합니다 ( 103 ). 

SREBP-1과 SREBP-2는 모두 mTORC1 매개 세포 증식에 ​​필요합니다. 

mTORC1에 의한 SREBP 활성화 메카니즘은 불완전하게 이해되고 있다.

 

지방산과 지질 모두 세포 외 공간에서 획득하여 막 생합성을 공급할 수 있습니다. 

PI3K 신호는 지방산 흡수를 활성화하고 지방산 산화를 억제하여 성장 인자의 제어하에 증식하는 세포에서 지방 생성을 최대화합니다 ( 106 ). 

지질 흡수는 생합성에 대한 종양 유전자 기반 요구를 충족하는 능력이 손상되는 대사 스트레스 조건에서 더욱 중요해질 수 있습니다.

더욱이, 구성 적 mTORC1 신호를 갖는 암세포에서 저산소증은 단백질 생합성을 지원하는 소포체의 완전성을 유지하기 위해 세포 외 불포화 지방산에 대한 접근에 대한 의존 상태를 유도합니다 ( 107 ). 

특히, SREBP-1은 저밀도 지단백 수용체 (LDLR)의 발현을 담당하는 전사 인자로 처음 확인되었으며 , 이는 강화 된 de novo 지방 생성이 세포 외 공간에서 지질의 강화 된 수입과 동시에 발생 함을 의미합니다. 

 

mTORC1이 아닌 EGFR-PI3K 신호 전달 축의 억제는 발암 성 EGFR이있는 신경 교종 세포에서 SREBP-1의 핵 전좌를 억제하여 신경 교종 세포에서 SREBP-1 활성화의 대체 mTORC1 독립 모드를 시사합니다 ( 109 ). 

 

퓨린 및 피리 미딘 뉴클레오타이드는 RNA 및 DNA 합성에 필요합니다. 

뉴클레오타이드의 새로운 생합성은 복잡하며 조정 된 방식으로 여러 경로에서 입력해야합니다. 

샨화환원 밸런스

NADPH는 여러 항산화 방어 시스템을 유지하는 데 필요합니다.

세포질에는 산화 PPP, 말산 효소 1, IDH1 및 1 탄소 대사를 포함하여 NADPH 생성의 여러 소스가 있습니다. 

부분적으로 미토콘드리아에서 NADPH 생성은 1 탄소 대사와 IDH2에 의해 조절됩니다.

 

역사적으로 ROS는 세포 호흡과 단백질 접힘의 치명적인 대사 부산물로 여겨져 왔습니다. 

그러나 지난 20 년 동안의 연구는 이전에 세포 신호 전달에서 ROS의 과소 평가 된 역할을 밝혀 냈습니다. 

낮은 수준의 ROS, 특히 H 2 O 2 는 단백질의 시스테인 잔기를 가역적으로 산화시켜 세포 증식과 대사 스트레스에 대한 세포 적응을 긍정적으로 조절할 수 있습니다. ( 119 ) 

그러나 H 2 O 2 수준이 증가함에 따라 세포 사멸 신호 경로가 시작되고 H 2 O 2OH ·로 전환되어 DNA, 단백질, 지질을 직접 손상시킬 수 있습니다. 

 

암세포는 정상 세포에 비해 공간적으로 국한된 미토콘드리아 및 NADPH oxidases (NOXs) 의존성 ROS 생성 속도가 증가합니다.

이를 통해 종양 형성에 필요한 신호 전달 경로 [PI3K 및 미토 겐 활성화 단백질 키나제 / 세포 외 신호 조절 키나제 (MAPK / ERK)] 및 전사 인자 [HIF 및 핵 인자 κB (NF-κB)]의 근위 활성화가 가능합니다. 

 

암세포 특이 적 증가 된 공간적으로 국소화 된 ROS 생성 속도는 종양성 병변과 종양 미세 환경의 조합 때문입니다.

예를 들어, 종양 유전자의 활성화, PI3K 신호 전달 경로 유도 및 저산소증 (저산소 수준)은 암세포에서 미토콘드리아 및 NOX의 ROS 생성 속도를 증가시킵니다 ( 120 –122 ). 

따라서 미토콘드리아 표적 항산화 제와 NOX 억제제는 암세포 증식, HIF의 저산소 활성화, 종양 발생 및 전이를 예방할 수 있습니다 ( 64 , 123 – 125 ).

 

종양 형성을 촉진하기 위해 신호 전달 경로와 전사 인자를 활성화하는 암세포에서 증가 된 국부 ROS는 항산화 단백질의 발현 증가에 의해 세포 손상을 일으키는 ROS 수준에 도달하지 않도록 완충되어야합니다 

따라서 암세포는 정상 세포보다 높은 수준의 ROS 소거 효소를 가지고있어 c-Jun N-terminal kinase (JNK) 및 p38 MAPK와 같은 ROS 매개 활성화 경로와 지질, 단백질 및 DNA의 산화를 방지합니다.

 

암세포가 항산화 능력을 증가시키는 한 가지 메커니즘은 (NRF2)를 활성화하는 것입니다.

NRF2는 세포질 NADPH 수준을 증가시키는 효소를 활성화하는 데 중요한 역할을합니다. 

NRF2는 또한 세린 생합성 경로를 조절하여 미토콘드리아에서 NADPH를 생성하는데, 이는 저산소 상태에서 산화 환원 균형에 중요합니다 ( 129 , 130 ). 

따라서 암세포에서 NRF2를 비활성화하거나 항산화 단백질을 비활성화하면 과도한 양의 ROS가 축적되어 독성을 시작하고 종양 형성을 감소시킬 수 있습니다.

 

종양 형성 및 전이 동안 산화 환원 항상성이 필요합니다 ( 그림 4 ). 

산화 환원 균형의 새로운 모델은 종양이 시작됨에 따라 암세포의 대사 활성이 증가하여 ROS 생성이 증가하고 암세포 증식, 생존 및 대사 적응을 지원하는 신호 전달 경로의 후속 활성화가 발생한다는 것 입니다.

따라서 ROS의 독성 수준을 방지하기 위해 종양 세포는 암 진행을 허용하는 항산화 능력을 증가시킵니다.

가혹한 종양 미세 환경은 저산소증으로 인해 ROS 수준을 증가시키고 낮은 포도당 수준은 세포질 산화 PPP를 통한 흐름을 제한하여 세포질 NADPH 수준을 감소시킵니다. 

이러한 영양소가 부족한 상태의 세포는 AMPK를 활성화하여 PPP 의존 NADPH를 자극하고 높은 수준의 NADPH를 필요로하는 지질 합성과 같은 단백 동화 경로를 감소시켜 NADPH 수준을 증가시킵니다

 

ROS 의존적 신호 전달과 증가 된 미토콘드리아 호흡은 종양 전이에도 필요합니다 . ( 124 , 136 ) 

그러나 종양 세포가 기질에서 분리되면 세포 손상을 유발하고 생존 및 성장을 위해 적응적 ROS 완화 경로의 활성화를 필요로 하는 높은 수준의 ROS에 직면합니다. 

항산화 단백질을 상향 조절하고 NADPH를 생성하는 대사 경로를 통해 유동을 증가시키는 능력은 먼 전이를 일으킬 수 있습니다. ( 8 ) 

이러한 발견은 암세포에서 항산화 능력을 비활성화하여 ROS 수준을 높이는 것이 전이 예방에 도움이 될 수 있음을 시사합니다.

그림 4 암세포는 산화 환원 균형을 유지합니다.

 

암세포는 종양 유전자의 활성화와 증식 및 생존을 지원하는 신호 전달 경로를 촉진하는 종양 억제 물질의 손실로 인해 ROS 생성 속도가 증가했습니다. 

그러나 암세포는 NRF2 의존성 유전자의 유도를 통해 항산화 능력을 증가시키고 포도당이 풍부한 상태에서 PPP를 사용하여 NADPH를 생성함으로써 손상을 유발하는 수준까지 ROS의 축적을 방지합니다. 

세포가 혈관계 접근성이 제한되어 저산소증과 낮은 포도당에 직면함에 따라 ROS 수준이 더욱 증가하여 항산화 능력을 높이기 위해 NADPH 생산을 향상시키기 위해 AMPK 및 단일 탄소 대사가 필요합니다. 

매트릭스 부착의 상실과 먼 부위로의 전파를 위해 암세포가 혈액으로 빠져 나가면 ROS 수준이 추가로 증가하여 세포 사멸을 방지하기 위해 항산화 방어를 추가로 강화해야합니다.

암 치료를위한 대사 표적화

암 치료를위한 좋은 대사 표적을 결정할 때 고려해야 할 몇 가지 사항이 있습니다. 

첫째, 일부 대사 효소의 억제는 정상 조직의 생리적 기능으로 인해 전신 독성이 될 수 있습니다 . ( 139 ) 

이러한 경로를 치료 적으로 표적화하는 가능성은 경로의 전반적인 차단이 허용 될 수 있는지 여부에 달려 있습니다.

면역 세포 및 줄기 세포와 같은 정상적인 증식 세포도 암 세포와 유사한 방식으로 신진 대사를 재 프로그래밍합니다. ( 140 , 141). 

대사 억제제는 적응 면역 체계를 방해해서는 안됩니다.

따라서 정상 세포에서 대사 효소 억제의 독성 효과를 밝히는 것이 중요합니다. 

이러한 문제를 피하기위한 한 가지 접근 방식은 암세포에 특이적인 조절이 해제 된 경로에서 대사 효소를 표적으로 삼는 것입니다.

 

떠오르는 주제는 암세포가 대사 가소성을 나타내며 종양 형성 및 전이 과정에서 대사 프로필을 변경할 수 있다는 것입니다.

따라서, 암세포는 대체 단백질 동형체를 발현하거나 보상 경로를 상향 조절함으로써 특정 대사 경로의 억제에 대한 내성을 개발할 수 있다고 생각할 수 있습니다. 

따라서 합리적 암 치료 전략은 여러 대사 경로를 동시에 표적으로하거나 특정 대사 경로를 발암 성 또는 신호 전달 경로에 대한 치료와 조합하여 포함해야합니다. 

여기에서는 해당, 1탄소, 미토콘드리아 및 산화환원 대사

(glycolytic, one-carbon, mitochondrial, and redox metabolism)에서 몇 가지 유망한 대사 표적을 강조합니다

 

당분 해는 많은 종양이 인접한 정상 조직에 비해 포도당 흡수가 크게 증가한다는 임상 관찰을 감안할 때 암 치료의 초기 매력적인 표적이었습니다 . ( 112 ) 

피루 베이트 (해당 분해의 최종 산물)를 락 테이트로 전환하는 대사 효소 인 LDH-A가 종양 유전자 MYC의 첫 번째 대사 표적으로 확인되었습니다 ( 142 ). 

LDH-A의 유전 적 또는 약리학 적 억제는 이종 이식 모델에서 MYC- 유도 종양을 감소시키는 것으로 나타났습니다 ( 143 , 144 ). 

따라서, 특히 MYC 돌연변이 암 세포에서 LDH-A의 증가 된 발현은 매력적인 표적이 될 수 있습니다. 

 

또 다른 잠재적 치료 표적은 해당 단백질 HK2입니다. 

그러나 적응 면역 체계에 대한 LDH-A 및 HK2의 효과는 현재 알려져 있지 않습니다.

젖산염은 세포 독성 T 세포를 억제하는 것으로 나타났습니다. 

따라서 LDH-A 억제는 면역 체크 포인트 억제제와 협력하여 종양 세포를 특이 적으로 공격하는 숙주 염증성 T 세포를 방출 할 수 있습니다 ( 147 ). 

젖산염은 또한 종양 형성을 촉진하기 위해 대 식세포를 재 프로그래밍 할 수 있습니다 ( 148 ). 

따라서, 이러한 단백질을 과발현하는 고도의 당 분해성 종양에서 LDH-A 또는 HK2를 표적으로하는 것이 효과적 일 수 있습니다.

 

또 다른 잠재적 포도당 의존적 표적은 de novo serine 합성 경로의 효소 인 PHGDH입니다. 

 

새로운 합성 또는 세린의 외인성 흡수는 SHMT2가 미토콘드리아로 들어가 글리신으로 전환하여 엽산 중간체를 생성 할 수 있습니다 ( 101 , 150 ). 

많은 암 유형에서 SHMT2 발현이 증가하고 불량한 예후와 관련이 있습니다. 

또한, 전사 인자 MYC 및 HIF는 생존을 촉진하기 위해 저산소 상태에서 SHMT2를 유도합니다

현재, 단일 탄소 대사 경로에서 PHGDH, SHMT2 또는 기타 효소를 표적으로 하는 것이 전신 독성을 일으키지 않고 유전적으로 조작된 PDX 또는 동계 암 모델에서 종양 진행을 지연시키거나 퇴행시키는 데 효과적인지 여부는 알려져 있지 않습니다. 

그러나 암세포의 동화작용을 지원하는 데 있어 단일 탄소 대사의 중요성과 암세포에서의 상향 조절을 고려할 때 이 경로는 생체 내 종양 진행에 필요할 가능성이 높습니다

 

미토콘드리아 대사는 부분적으로 항 당뇨제 메트포민이 항암제라는 사실이 밝혀지면서 암 치료의 핵심 표적으로 부상했습니다 . ( 153 ) 

생화학 자들은 메트포르민이 미토콘드리아 복합체 I를 가역적으로 억제한다는 것을 인식했습니다

최근 연구에 따르면 메트포르민은 미토콘드리아 ETC 복합체 I를 억제하여 항암제 역할을합니다 ( 161 ). 

현재 당뇨병에 사용되는 용량보다 높은 용량의 메트포르민은 독성을 유발하지 않고 더 효과적 일 수 있습니다. 

메트포르민의 놀라운 안전성 프로파일은 간과 신장과 같은 소수의 조직에만 존재하는 유기 양이온 수송체(OCT)에 의한 흡수 때문입니다( 163 ). 

특정 종양 세포는 또한 OCT를 발현하여 메트포르민의 흡수를 허용합니다( 164). 그러나 OCT가 없는 경우 종양은 메트포르민을 축적하여 미토콘드리아 복합체 I을 억제하지 않을 것입니다.

메트포르민을 항암제로 사용하는 진행 중인 임상 시험은 OCT의 발현 수준을 평가하여 가장 높은 발현을 보이는 종양을 식별해야 합니다.

메트포르민. 더욱이, 임상 시험에 사용되는 메트포르민의 현재 항당뇨병 투여가 종양에서 미토콘드리아 복합체 I을 억제하는 데 필요한 수준까지 메트포르민 축적을 허용하는지 여부는 분명하지 않습니다.

 

특정 종양에서 미토콘드리아 대사를 억제하는 또 다른 잠재적 인 치료 전략은자가 포식 또는 글루타미나제 억제제를 사용하는 것입니다.

일부 종양은자가 포식이없는 경우에도 TCA주기 대사를 지원하기 위해 글루타민을 사용하는 것에 중독되어 있습니다. 

따라서 글루타미나제 억제제는 이러한 모델에서 종양 부담을 줄일 수 있습니다. ( 4 , 75 , 170). 

대안적인 접근법은 아세테이트 대사를 표적으로하는 것입니다. 

미토콘드리아의 주요 기능은 세포에 아세틸 -CoA를 제공하는 것이지만, 암세포는 또한 아세테이트를 사용하여 대사 스트레스 (저산소증 또는 영양 부족) 동안 세포 성장과 생존을 지원할 수 있습니다

아세테이트를 아세틸 -CoA로 전환시키는 세포질 효소 (ACCS2)는 정상적인 발달에 없어서는 안될 것입니다.

따라서 ACCS2는 아세테이트 대사의 유망한 표적입니다. 

자가포식, 아세테이트 대사 및 주요 대사 중간체를 공급하는 경로의 억제제로 대사를 표적화하는 것은 일부 상황에서 효과적일 수 있습니다.

 

미토콘드리아 억제제는 단일 약제로서 효과적인 암 치료법이 될 가능성이 낮기 때문에 병용 요법이 최선의 접근법 일 가능성이 높습니다. 

예를 들어, 포도당 흡수와 해당 작용을 감소시키는 메트포르민을 임상 PI3K 억제제와 함께 사용하는 것은 세포 내 ATP의 두 공급원을 손상시키는 한 가지 접근 방식입니다..

KRAS, BRAF 및 NOTCH1과 같은 종양 유전자에 대한 표적 치료법은 대부분의 암세포를 죽이지 만 궁극적으로 미토콘드리아 대사를 손상시키는 억제제에 대한 증가 된 민감성을 나타내는 내성 세포를 생성합니다

암을 유발하는 세포는 또한 미토콘드리아 억제제에 대한 민감도가 증가하여 미토콘드리아 대사를 억제하면 종양 재발을 억제 할 수 있다는 추가 증거가 추가됩니다

 

또한 종양 형성 및 전이 중에 발생하는 증가 된 ROS 생산의 균형을 맞추기 위해 암세포는 항산화 능력을 증가시킵니다 ( 126 ).

따라서 추가적인 치료적 접근은 산화 환원 대사를 표적으로 하는 것입니다. 즉, 암세포의 항산화 능력을 선택적으로 비활성화하여 ROS 수준을 높이고 암세포 사멸을 유도하는 것입니다. 

다수의 항산화 방어 시스템을 유지하려면 환원된 NADPH가 필요합니다.

세포질에는 산화성 PPP, 말산 효소 1, IDH1 및 단일 탄소 대사를 포함하여 NADPH 생성의 여러 소스가 있습니다. (oxidative PPP, malic enzyme 1, IDH1, and one-carbon metabolism).

대조적으로, 미토콘드리아에서 NADPH 생성은 부분적으로 단일 탄소 대사와 IDH2에 의해 조절됩니다. 

이러한 NADPH 생성 시스템의 대부분은 정상적인 세포 생존 및 기능에 중요합니다. 

그럼에도 불구하고 잠재적인 치료 표적이 될 수있는 두 가지 NADPH 생성 시스템이 있습니다. 

 

특정 종양은 세포질 NADPH의 주요 공급원으로서이 G6PDH, NADP 변환 산화 PPP에 의존합니다.

따라서이 경로를 비활성화하고 산화 스트레스를 유도하고 종양 성장을 감소시키는 것이 치료법 일 수 있습니다.

NADPH를 생성할 수 있는 미토콘드리아 one carbon 대사 단백질 MTHFD2가 19가지 다른 암 유형에서 고도로 발현되지만 정상적인 성인 증식 세포에서는 발현되지 않는 것으로 확인했습니다( 152). 암세포에서 MTHFD2의 손실은 ROS 수준을 증가시키고 세포를 시험관 내 산화제 유도 세포 사멸에 민감하게 만듭니다

 

NADPH 수치를 고갈시키고 ROS를 증가시키는 흥미로운 접근법은 고용량의 비타민 C (아스 코르 베이트)를 투여하는 것입니다.

고용량의 비타민 C는 NADPH 및 GSH 풀을 고갈시키고 결과적으로 ROS 수준을 증가시켜 암세포 사멸을 유도함으로써 발암 성 KRAS 돌연변이를 보유하고 높은 수준의 GLUT1을 발현하는 결장 직장 종양의 종양 발생을 감소시킵니다 

 

중요한 고려 사항은 정상적인 줄기 세포가 ROS 수준에 민감하다는 것입니다.

암세포 내에서 높은 ROS 생성률의 결과로 어떤 항산화 경로가 상향 조절 될 수 있는지 확인하는 것이 중요합니다. 

많은 암 유형은 산화 환원 균형을 유지하기 위해 NRF2 경로를 사용합니다. 

따라서,이 경로를 표적으로하는 것은 실행 가능한 치료 기회를 제공 할 수 있습니다 ( 128 ). 

또한, 슈퍼 옥사이드 디스뮤타제 1 (SOD1)은 NSCLC에서 과발현되며, 그 억제는 인간 NSCLC 세포를 죽이고 NSCLC의 마우스 모델에서 종양 부담을 감소시킵니다 ( 183). 

NRF2 및 SOD1 경로의 단기 억제는 암세포를 죽이는 효과적인 방법이 될 수 있습니다.

 

그림 5 암세포에서 해당 과정과 산화 적 인산화의 관계.

 

( A ) 암세포 대사에 대한 일반적인 견해는 정상 조직의 포도당 산화에서 해당 과정으로의 전환을 유발하고 암에서 산화 적 인산화 (OxPhos)를 억제합니다. 

( B ) 인간과 생쥐의 온전한 종양의 대사 활성 분석은 스위치를(끄고 켜는 것) 반대합니다. 

오히려 종양은 주변 조직에 비해 해당 과정과 포도당 산화를 동시에 향상시키는 것으로 보입니다.

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결론 및 현재의 과제

연구에서 몇 가지 공통된 주제가 나타났습니다 ( Box 1). 

첫째, 대사 재 프로그래밍은 악성 세포의 생물학, 특히 기존의 대사 경로를 사용하여 에너지를 생성하고 생합성 전구체를 합성하며 산화 환원 균형을 유지함으로써 생존 및 성장하는 능력에 필수적입니다. 

 

둘째, 대사 적 재 프로그래밍은 종양 유전자 및 종양 억제제의 돌연변이의 결과로, PI3K 및 mTORC1 신호 전달 경로와 HIF, MYC 및 SREBP-1을 포함하는 전사 네트워크의 활성화로 이어집니다. 

 

셋째, 대사 산물 수준의 변화는 아세틸 화, 메틸화 및 티올 산화와 같은 번역 후 변형을 통해 세포 신호 전달, 후성 유전학 및 유전자 발현에 영향을 미칠 수 있습니다. 

 

넷째, 종합하면, 배양된 세포에 대한 연구는 자가포식 유도 및 해당과정 및 글루타민분해와 같은 고전적 경로를 보완하는 세포외 지질 및 단백질의 이용과 함께 암에서 동화작용 및 이화작용 경로의 현저한 다양성을 입증했습니다.

우리는 암 대사가 Warburg 효과와 동의어로 간주 될 수있는시기를 종료했습니다.

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주요 원리 및 교훈

 

재 프로그래밍 된 대사 경로는 암세포의 생존과 성장에 필수적입니다.

 

자주 재 프로그래밍되는 활동에는 종양 세포가 풍부한 영양소를 흡수하고 이를 사용하여 ATP를 생성하고, 생합성 전구체 및 거대 분자를 생성하고, 악성과 관련된 스트레스 (예 : 산화 환원 스트레스 및 저산소증)를 견디는 활동이 포함됩니다.

 

새로운 종류의 재 프로그래밍 된 경로에는 암세포가 세포 내부 또는 외부에서 거대 분자를 분해하여 영양소 고갈을 견디도록 허용하는 경로가 포함됩니다 (예 :자가 포식, 거대 피 세포증, 지질 청소).

 

재 프로그래밍은 암세포의 종양 원성 돌연변이에 의해 본질적으로 또는 미세 환경의 영향에 의해 외부 적으로 조절 될 수 있습니다.

 

종양 대사 산물 (예 : 2HG)은 종양 내 유전 적 변화의 결과로 축적되어 악성 형질 전환의 분자 과정에 기여합니다.

 

많은 대사 산물은 신호 전달, 후성 유전학 및 기타 기능에 영향을 미치는 고전적인 대사 네트워크 외부에서 생물학적 효과를 발휘합니다.

 

인간과 생쥐의 살아있는 종양에서 대사를 평가하는 새로운 접근 방식은 대사 재 프로그래밍이 어떻게 조절되는지, 그리고 어떤 변경된 경로가 암 환자의 치료를 개선 할 수 있는지 이해하는 능력을 향상시킬 수 있습니다.

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향후 10 년 동안 몇 가지 문제가 연구를 형성 할 것입니다. 

 

첫째, 위에서 언급 한 연구는 온전한 종양보다는 주로 암세포 주에서 수행되었습니다. 

이러한 간단한 실험 모델은 대사 재 프로그래밍의 분자 메커니즘, 특히 비정상 신호를 변경된 대사 플럭스에 연결하는 분자 메커니즘에 대해 매우 유익했습니다. 

그러나 배양에서 정확한 종양 미세 환경을 모델링하는 것은 어렵습니다 (아마도 불가능합니다).

그리고 대사 표현형은 환자의 단일 고형 종양에서도 일관되지 않습니다 ( 197).

 

둘째, 표적 가능한 종양 특이 적 대사 활동에 대한 가장 최근의 후보는 돌연변이 IDH1 / IDH2의 신형 ​​기능입니다. 

이것은 실제 임상 기회를 위해 치료 창이 충분히 넓을 수있는 다른 대사 변화를 찾는 데 강한 관심을 불러 일으켰습니다. 

 

셋째, 암세포 증식을 지원하는 대사 경로에 대해 많은 것을 배웠지 만 대부분의 고형 종양에서 악성 세포의 대부분을 구성하는 비 증식 종양 세포의 생존을 지원하는 대사에 대해서는 훨씬 덜 알고 있습니다.

 

마지막으로, 우리는 종양과 숙주 사이의 대사 상호 작용에 대해 상대적으로 거의 알지 못합니다.

선진국에서 유행하는 비율에 도달하고 있는 비만과 당뇨병이 암 위험을 증가시킨다는 것은 분명하지만 이러한 연결을 끊는 방법에 대한 통찰력은 부족합니다.