암 치료를 위해 암 대사를 표적으로하는 새로운 역할

https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1010428320965284

The emerging role of targeting cancer metabolism for cancer therapy - Pegah Farhadi, Reza Yarani, Sadat Dokaneheifard, Kamran Ma

<The emerging role of targeting cancer metabolism for cancer therapy>

요약

신체의 주요 소비 영양소 인 포도당은 암세포에서 다른 운명에 직면 해 있습니다. 

당분 해, 산화 적 인산화 및 오탄당 인산 경로는 다른 포도당 유래 대사 산물을 생성하므로 세포의 생체 에너지에 다르게 영향을 미칩니다. 

호기성 해당 과정 및 기타 암 특이 대사 변화에 대한 종양 세포의 의존성은 정상 세포와 구별되는 암 세포 인 암 특징이라고 알려져 있습니다. 

따라서 이러한 종양 특성은 암 치료의 표적으로 각광을 받고 있습니다. 5-lipoxygenase와 함께 글루타민, 세린 및 지방산 산화는 암 치료에 많은 관심을 끌고있는 주요 경로입니다. 

소개

암 대사는 1920 년대 오토 바르 부르크에 의해 처음으로 설명되었습니다. (2) , (3) 

암은 글루코스 소비의 주된 경로는 아데노신 삼인산 미토콘드리아에서 발생 트라이 카복실산 사이클 (TCA 사이클)보다 훨씬 빠른 과정 (ATP)를 생산하는 락트산로 변환된다. 

그러나,이 경로는 낮은 생산량을 가지고있어 더 많은 포도당 소비와 여러 다른 대사 산물을 초래합니다.

이 암 특징은 암세포가 면역 공격을 우회하여 악성 종양을 증식하고 유지하는 탈출구입니다. 

암세포는 대사 요구에 따라 5 탄당 인산 경로 (PPP)를 사용하여 감소 된 형태의 니코틴 아미드 아데닌 디 뉴클레오티드 인산염 (NADPH), 환원 반응의 전자 공여체, 제한된 상황에서 암세포에 필수적인 성분을 제공합니다. 9 

암 대사에서 글루타티온, 탄소 및 질소 공급 원인 글루타민은이 경우에 중요합니다. 

당분 해

 

그림 1. Glycolytic 경로와 그 억제제.

 

세포는 포도당을 흡수하고 반응의 흐름을 만들어 포도당을 두 가지 운명을 가진 피루 베이트로 변환합니다. TCA주기에 들어가거나 젖산으로 전환됩니다. 

여기에서 우리는 헥소 키나제 (HK), 포도당 수송 체 (GLUT) 및 모노 카복실 레이트 수송 체 (MCT)의 억제제를 볼 수 있습니다.

G-6-P : 글루코스 -6- 포스페이트; F-6-P : 과당 -6- 포스페이트; G-3-P : 글리 세르 알데히드 -3- 포스페이트; PEP : 포스 포에 놀 피루 베이트; PFK : 포스 포프 럭 토키나 제; 2-DG : 2- 데 옥시 글루코스; 3-BP : 3- 브로 모피 루 베이트.

 

표 1. 암 대사 경로의 표적 및 억제제.

 

효소 외에도 트랜스 포터는 암 치료를위한 다른 적절한 잠재적 표적이 될 수 있습니다. 

이름에서 알 수 있듯이 포도당 수송 체 (GLUT)는 암세포에 필수적이므로 정상적인 생물학적 활동이 중단되면 세포의 영양 공급원이 감소 할 수 있습니다. 이는

Silibinin과 Cytochalasin B는 정상 세포에 대한 부작용이 적은 두 가지 효과적인 GLUT 억제제입니다. 22 , 23

 

해당 과정에서의 PFKFB3

해당 과정에서 중요한 효소는 과당 -6- 포스페이트 (F-6-P)에서 비가 역적 인산화를 만드는 포스 포프 럭 토키나 제 (PFK)입니다. 이 효소는 PFK-1과 같은 두 가지 유형으로 나뉩니다. 그 과발현은 형질 전환 된 세포에서 발견되고 다른 원 발암 31 과 PFK-2는 유방암과 결장암과 같은 고형 종양에서 발현됩니다. .

산화 적 인산화

산화 적 인산화 (OXPHOS)는 유방암과 위암과 같은 암에서 일반적으로 하향 조절되는 방식으로 관찰되는 과정으로 해당 과정이 첫 단어를 능가합니다. 

OXPHOS 활동의 완화는 미토콘드리아 DNA의 돌연변이와 그 DNA 함량 감소에 기인 할 수 있습니다.

그러나 최근 연구에 따르면 림프종, 백혈병, 자궁 내막 암종, 췌장 관 선암 및 흑색 종의 아형과 같은 일부 암에서 OXPHOS 상향 조절이 나타났습니다.  

OXPHOS는 산소가 최종 수용체 인 ETC라고하는 미토콘드리아의 내부 막에서 단백질 복합체 (I–IV) 사이의 전자 수송을 통해 ATP를 생성합니다.

더욱이, ETC 복합체, 특히 복합체 I에서 단백질의 억제는 매력적인 치료 표적으로 간주됩니다. 

다량의 활성 산소 종 (ROS)을 생성하는 억제제는 ETC 복합체를 방해합니다.

Metformin은 방사선 반응 개선 효과와 저산소증 감소와 함께 다양한 유형의 종양 54 , 55 에서 중요한 종양 성장 억제제 중 하나입니다 .

산소 소비율을 감소시키는 미토콘드리아 호흡 사슬 복합체 1의 선택적 억제제로보고되었습니다.

실제로, 복합 1 억제는 미토콘드리아 OXPHOS 감소 및 ATP 고갈을 초래할 수있는 여러 암세포에서보고되었으며, 결국 아데노신 모노 포스페이트 활성화 단백질 키나아제 (AMPK) 매개 이화 경로 활성화 및 그 메커니즘 조절을 통한 동화 진행 억제로 이어질 수 있습니다.

암세포에서 낮은 농도의 메트포민은 비효율적입니다.

게다가 ATP를 고갈시켜 췌장암에서 metformin과 2-DG의 병용 치료 효과의 뛰어난 결과는 해당 과정과 OXPHOS 경로의 차단이 유망한 암 치료법을 제시 함을 시사합니다.

Oxymatrine, myricetin, capsaicin 및 casticin은 암세포에서 높은 수준의 ROS 손상 미토콘드리아 막 관통을 생성하여 항 종양 역할을합니다.

또한 tamoxifen, α-tocopheryl succinate (α-TOS), 3BP는 ROS 유도를 통한 암세포 파괴 측면에서 ETC 복합체를 표적으로 삼고 있습니다.

Carboxyamidotriazole (CAI), ME344 및 fenofibrate는 복합체 I를 표적으로하는 다른 억제제입니다.

로니 다민 효과에 의한 복합체 II 파괴로 인해 많은 종양에서 성장이 지연됩니다.

Atovaquone은 암세포에서 복합 III 억제제로 작용하여 산소 소비율을 감소시킵니다.

여기서, 복합체 IV는 종양 저산소증을 줄이고 종양에서 방사선 민감도를 개선함으로써 삼산화 비소, 하이드로 코르티손 및 산화 질소의 작용의 목표가 될 수 있습니다.

PDK

PDK는 피루 베이트 탈수소 효소 복합체 (PDC)의 억제제로 작용하는 미토콘드리아의 산화 적 인산화에서 중요한 효소입니다. 

PDC는 피루 베이트를 아세틸 -CoA로 산화 탈 카복실 화하여 해당 작용과 OXPHOS의 상호 연결 능력을 가진 미토콘드리아의 내부 막에 자리 잡은 복합체입니다.

Krebs주기의 두드러진 기질 인 아세틸 -CoA의 양이 감소하는 것은 미토콘드리아 호흡을 중단시키는 이러한 키나제의 억제 효과의 결과입니다. 

따라서 암 대사에서 PDK의 중요한 역할은 분명합니다 ( 그림 2). 72 P

다양한 조직 및 암 세포에서 PDK1의 과발현에 PDK의 다른 표현이보고되었다, (75)는 

이에 따라 이 키나제는 암 치료에 매력적인 대상이 될 수 있습니다. 

PDK의 주요 억제제로 알려진 디클로로 아세테이트 (DCA)는 고용량의 독성 효과 외에도 세포 대사를 재 형성하고 미토콘드리아 기능을 재 활성화하는 것과 같은 항암 특성을 가지고 있습니다. 

그림 2. 피루 베이트 탈수소 효소 키나제 (PDK)에 대한 디 콜로 아세테이트 (DCA) 및 그 유도체의 억제 효과.

PDC : 피루 베이트 탈수소 효소 복합체.

PPP

PPP는 HK에 의한 포도당 인산화의 결과 인 G-6-P를 통한 포도당 소비를위한 또 다른 방법입니다. 

이 경로는 세포의 ATP 생산 과정에서 생성 된 ROS를 중화시키는 데 필요한 분자 인 NADPH의 주요 공급원 중 하나입니다.

글루코스 -6- 포스페이트 탈수소 효소 (G6PD)는 정상 세포에 비해 암세포에서 더 많은 발현을 보이는 PPP의 산화 단계에서 최초이자 핵심 효소입니다.

이 경로는 유망한 치료 표적이지만 효과적인 억제제는 제한적입니다.

Dehydroepiandrosterone (DHEA)이 in vivo G6PD 억제제로 도입되었습니다. 

그러나 그 효과는 즉시 스테로이드 호르몬으로 전환되기 때문에 불분명합니다.

Polydatin (3,4 ', 5-trihydroxystilbene-3-β-d-glucoside)은 암종 세포에서 ROS 축적과 세포 사멸을 유도하고 종양 성장을 제한하는 G6PD 억제제로 최근 사용 된 천연 분자입니다

흥미롭게도 G6PD 결핍은 경미한 빈혈과 같은 장애를 유발합니다. 따라서 G6PD 결핍이 암 발병을 극복하는 데 도움이된다면이 질문을 우리 마음에 떠 올립니다. 

그림 3. 5 탄당 인산 경로 (PPP)의 개략도. 

 

PPP는 해당 과정의 첫 번째 대사 산물 인 G-6-P에서 분기되며, 최종적으로 종결되어 뉴클레오티드, NADPH, F-6-P 및 G-3-P를 생성합니다. 

여기에서는 G6PD에 대한 Polydatin, 6PGD에 대한 6-AN의 억제 효과를 보여줍니다.

 

G-6-P : 글루코스 -6- 포스페이트; F-6-P : 과당 -6- 포스페이트; G-3-P : 글리 세르 알데히드 -3- 포스페이트; G6PD : 글루코스 -6- 포스페이트 탈수소 효소; 6PGD : 6- 포스 포 글루코 네이트 탈수소 효소; R-5-P : 리보스 -5- 포스페이트.

글루타민

글루타민은 암세포의 성장과 증식을위한 두 번째 영양원입니다. 

글루타민은 퓨린 및 피리 미딘 뉴클레오타이드, 비 필수 아미노산 및 글루코사민 -6- 포스페이트를 만드는 데 사용되는 질소와 탄소의 공급원입니다.

또한 글루타민은 α- 케 토글 루타 레이트 (α-KG)를 통해 TCA 사이클의 연료로 간주되어 ATP 생산을 초래합니다.

또한 글루타민은 NADPH를 생성하고 글루타티온을 생합성하여 산화 스트레스를 감소 시키며, 96 세포의 항산화 메커니즘에 중요한 역할을합니다.

글루타민은 또한 에너지 생성, 산화 환원 항상성 및 세포 내 신호 전달을 조절할 수 있습니다.

 

세포에 들어가는 글루타민은 다음과 같이 다른 운명을 가지고 있습니다.

(1) CAD (carbamoyl-phosphate synthetase 2, aspartate transcarbamylase, dihydroorotase)의 효과에 의해 뉴클레오티드 합성에 사용될 수 있거나

(2) 글루타메이트 탈수소 효소의 보조 활성제로 사용되는 세포로 류신을 수입하기 위해 외부로 내보낼 수 있습니다.

(3) 글 루타 미나 제 (GLS) 효과에 의해 글루타메이트와 암모늄으로 전환 될 수 있습니다. 

그런 다음이 글루타메이트는 글루타메이트 탈수소 효소를 통해 TCA 순환 중간체 인 α-KG로 변경됩니다.

 

실제로,“글루타민 중독”은 글루타민 공급원이 없을 때 견딜 수없는 일부 암의 특징입니다. ( 그림 4). 

그림 4. 암세포에 들어간 글루타민과 글 루타 미나 제 억제제 (GLS)의 다른 운명.

 

CAD : 카르 바 모일-포스페이트 합성 효소 2, 아스파 테이트 트랜스 카르 바 밀라 제 및 디 히드로 오로 타제; BPTES : 비스 -2- (5- 페닐 아세트 아미도 -1,3,4- 티아 디아 졸 -2- 일) 에틸 설파이드; l-DONL : 6- 디아 조 -5- 옥소 -1- 노르 류신

세린

비 필수 아미노산 인 세린은 암세포에서 가장 많이 사용되는 또 다른 화합물로, 암세포의 주요 공급 원인 포도당에서 세포 내 합성을 통해 제공 될 수 있으며 세포 외 환경에서도 가져올 수 있습니다.

세린은 탄소와 질소를 제공함으로써 분자의 생합성에서 중요하고 직간접적인 역할을하는데, 이는 스핑 고지 질, 인지질, 퓨린 및 티미 딘과 같은 세포 구축에 중요한 역할을합니다.

또한 엽산주기를 통해 산화 환원 항상성을 유지합니다. 

FAO 및 CPT1A 역할

지속 가능한 세포 에너지 항상성은 지방산 대사라고 불리는 에너지 생산 및 에너지 소비 과정에 따라 달라집니다. 

지방산 합성 (FAS)은 세포막 무결성, 에너지 절약 및 신호 중재를 포함한 주요 프로세스로 이어집니다.

트리 메타 지딘 또는 라 놀라 진은 삼작 용성 단백질 (TFP)의 3-KAT를 억제하는 또 다른 예입니다

아보카도에서 추출한 천연 억제제 인 아보카 틴 B는 FAO 억제를 통해 급성 골수성 백혈병 (AML) 세포 성장 및 생존에 영향을 미칩니다.

일반적으로 FAS는 정상 조직에 비해 암세포에서 중요한 기능을하기 때문에이 경로의 새로운 표적화가 고려됩니다.

또한 막의 단백질을 통해 FA를 흡수하면 세포 수요가 발생할 수 있으므로이 경로의 표적화는 암 치료에서 잠재적 인 치료 효과가있는 것으로 보입니다.

5-LOX

고지방 식단은 과체중을 초래하고 잠재적으로 유방암과 결장을 포함한 암을 유발할 수 있습니다.

필수 지방산 인 아라키돈 산은식이 요법에 없어서는 안될 요소입니다. 160 

아라키돈 산은 사이클로 옥 시게나 제 (COX), LOX 및 사이토 크롬 P450과 같은 세 가지 주요 경로를 통해 에이코 사 노이드라는 생체 활성 지질 신호 분자를 생성합니다.

높은 수준의 에이코 사 노이드의 효과는 촉진, 진행, 전이 및 혈관 형성과 같은 다양한 암 단계에서보고되었습니다.

언급 된 세 가지 효소 중 LOX 계열이 암에 관여하는 것은 임상 적으로나 실험적으로보고되었습니다.

산화 스트레스와 ROS는 5-LOX의 발현과 기능에 중요한 영향을 미칩니다.

뇌종양 세포주에서 5-LOX에 대한 보스 웰산 (BAs)의 억제 효과로 세포 자멸 및 성장 제한이보고되었습니다. 

(FOXO1)

FOXO는 전사 인자로서 197 은 세포주기, 증식, 발달, 분화, 세포 사멸,자가 포식 및 종양 억제와 같은 가장 중요한 세포 과정 및 대사에서 중요한 조절 기능을 가지고 있습니다.