? Acetyl-L-Carnitine

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아세틸-L-카르니틴(ALC)은 지방산 산화를 위한 것으로 사용자가 원하지 않는 체지방을 태울 수 있도록 도와줍니다. 

지방산은 신체가 사용하는 주요 에너지원 중 하나이며 산화는 에너지를 생성하기 위해 분해되는 과정입니다. 

지방산은 미토콘드리아 내부 막을 통과할 수 없으며(에너지로 연소됨) L-카르니틴의 핵심 역할은 지방산을 미토콘드라 막을 가로질러 운반하여 지방을 산화시키는 것입니다.
 
L-카르니틴은 에너지 생산에 중요한 역할을 합니다. 체중 감소와 지방 연소에 도움이 됩니다. 장쇄 지방산을 미토콘드라로 운반하여 에너지를 대사하고 생성합니다. 뇌의 세포 에너지를 향상시킵니다. 정신 능력을 향상시킵니다. 노화의 영향을 늦추는 데 도움이 됩니다. 우울증의 증상을 감소시킵니다. 백내장 예방에 도움이 됩니다.
 고도 에너지 요구가 있는 모든 신체 기능 을 지원하는 데 사용됩니다 .

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383518302799#bib10

2018

Acetyl-l-carnitine is an anti-angiogenic agent targeting the VEGFR2 and CXCR4 pathways

Highlights

•

ALCAR targets VEGF/VEGFR2 axis and its downstream signaling intermediates.

•

ALCAR blocks endothelial cell migration/invasion acting on CXCR4/CXCL12 and CCL2.

•

ALCAR downregulates inflammatory induced angiogenesis by inhibiting NF-κB and ICAM-1.

•

ALCAR decrease endothelial cells and macrophage recruitment in vivo.

 

Abstract

카르니틴 은 세포의 에너지 교환에 중요한 역할을 하며 미토콘드리아 내막 을 가로지르는 지방산의 수송에 관여합니다 ..

l- 아세틸카르니틴(ALCAR)은 생체이용률이 더 높고 지방 연소 에너자이저 보충제로 간주되는 카르니틴의 아세트산 에스테르입니다. 

우리는 이전에 전립선암 (PCa) 환자의 혈청 샘플에서 3개의 카르니틴 계열 구성원이 유의하게 감소되어 PCa에 대한 카르니틴의 잠재적인 보호 역할을 시사한다는 것을 발견했습니다. 

여러 연구에서 암에 대한 카르니틴의 유익한 효과를 지지하지만 종양 신생 에 대한 카르니틴의 활성을 조사한 연구는 없습니다 .

우리는 ALCAR이 "혈관 예방" 화합물로 작용하는지 여부를 조사하고 관련된 분자 메커니즘을 연구했습니다. 

우리는 ALCAR이 시험관 내 및 생체 내 에서 자극된 내피 세포 및 대식세포 침윤 을 감소시켜 염증성 혈관신생을 제한할 수 있음을 발견했습니다 . 

분자적으로, 우리는 ALCAR이 VEGF, VEGFR2, CXCL12, CXCR4 및 FAK 경로를 하향 조절한다는 것을 보여줍니다 . 

ALCAR은 NF-κB 및 ICAM-1 의 활성화를 차단하고 단핵구 세포주의 내피 세포에 대한 부착을 감소시켰다 . 

이것은 ALCAR이 항혈관신생 및 항염증 특성을 갖고 있으며 암 혈관예방을 위한 매력적인 후보가 될 수 있음을 보여주는 첫 번째 연구 입니다.

 

1 . 소개

혈관신생 은 생리학적 및 병리학적 조건 모두에서 중요한 혈관 조정자 역할을 하는 기존 혈관으로부터 새로운 혈관을 형성하는 것을 특징으로 하는 과정입니다[ 22 , 24 , 41 , 82 ]. 

내인성 pro- angiogenic factor 와 anti-angiogenic factor 사이의 엄격한 생리학적 균형 은 내피 세포 성장과 혈관 신생을 조절합니다 [ 29 ]. 

종양 혈관신생은 성장하는 종양에 산소와 영양분을 전달하는 데 필수적이며 멀리 떨어진 장기로 퍼질 수 있는 길을 제공합니다[ 22 , 29 ]. 

혈관신생을 억제하여 암을 예방하기 위한 접근법에 대한 관심이 증가하여 혈관 예방의 개념으로 이어집니다[ 6 ]. 

현재 임상적으로 사용되는 항혈관신생제 는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 경로를 표적으로 합니다[ 47 ]. 

그러나 임상적으로 사용되는 항혈관신생 약물의 대부분은 일부 환자에게만 효과가 있으며 일반적으로 재발이 발생하며 독성이 없는 것은 아닙니다[ 80]. 

따라서 이러한 단점을 극복할 수 있는 새로운 항혈관신생 화합물의 동정이 시급하다. 

지난 수십 년 동안, 항증식성, 항염증성, 항산화제 및 세포자멸사 활성을 고려할 때 암을 예방하거나 늦추는 능력에 대해 탐구된 다양한 식이 유래 화합물(기능식품)에 대한 많은 노력이 있었습니다.

이들 제제 중 다수는 또한 혈관신생을 억제함으로써 종양 진행을 차단하는 것으로 관찰되었습니다

이들 제제의 주요 특징은 낮은 독성과 장기간 투여에 대한 높은 내약성으로 대표된다.

 

카르니틴 (β-히드록시 -γ - N- 트리메틸아미노부티르산)은 자연적으로 발생하는 4차 암모늄 화합물 이며 그 유도체인 아세틸 -1- 카르니틴 및 프로피오닐 -1- 카르니틴은 미토콘드리아 내 지질 에너지 대사에 필수적이며, 장쇄 아실-CoA 는 β-산화 효소가 있는 미토콘드리아 기질로 이동합니다 . 

카르니틴의 다른 역할에는 분지쇄 아미노산 대사의 완충 ,

과량의 아실기 제거 및

과산화소체 지방산 산화가 있습니다

낮은 혈장 카르니틴 수치는 영양실조로 인한 암 환자에게서 발견되었습니다[ 64 ]. 

임상적으로, l- 카르니틴(LC) 및 그 유도체(아세틸-LC, 프로피오닐-LC)는 소모성 및 화학요법으로 유발된 말초 신경병증 을 퇴치하기 위해 연구 중입니다 [ 21 , 68 ].

 

대사체학 접근법을 통해 우리는 이전에 PCa 환자의 혈청 샘플에서 카르니틴 계열의 3개 분자(데카노일 -1- 카르니틴, 옥타노일 -1- 카르니틴 및 5-시스-테트라데 세노일 카르니틴)가 개인의 것과 비교하여 유의하게 감소되었음을 발견했습니다.

BPH와 함께 PCa에 대한 카르니틴의 잠재적인 보호 역할을 제안합니다[ 3 ]. 

여러 실험 모델에서 카르니틴 보충은 히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC)를 억제하여 종양 성장을 늦추는 것으로 나타났습니다 [ 39 ]. 

더욱 억제 카르니틴 팔미 토일 (CPT1A 및 CPT1C)은 또한 종양 성장 [억제 결과 (55) , (67), 73 , 79 ]. 

알려진 혈관신생 억제제인 커큐민을 섭취한 비만 마우스 는 향상된 카르니틴 CPT1 활성을 보였습니다[ 28 ]. 또한 카르니틴은 결장암 모델 에서 커큐민과 상승 작용을 나타냈습니다 [ 56 ].

혈관신생의 중요한 조절자로서 지방산 산화(FAO)의 핵심 역할을 고려하여[ 69 , 79 ], 우리는 카르니틴이 시험관내 및 생체내 에서 항혈관신생 및 혈관예방 특성 을 발휘할 수 있는지 여부 와 관련된 잠재적 분자 경로를 조사했습니다. 

혈관신생과 염증은 함께 연결된 암의 두 가지 숙주 유래 특징입니다[ 36 ]. 

여기에서 우리는 ALCAR 이 정상 산소, 저산소 및 염증 환경 에서 사이토카인 활성화 인간 제대 정맥 내피 세포 (HUVEC)에 대한 주요 기능 활동을 제한함으로써 염증성 혈관신생을 표적으로 하는지 여부를 처음으로 조사했습니다 . 

ALCAR 은 pTyr397-FAK, pTyr416-Src, p-38 MAPK 및 p-Ser1248-PLCγ1과 같은  주요 다운스트림 단백질 키나제 와 함께 혈관신생을 유의하게 억제했으며 VEGF 및 VEGFR2를 하향조절 했습니다. 

종양 미세환경 내에서 CXCL12와 그 수용체의 상호작용은 종양 혈관신생의 잠재적 표적을 나타냅니다[ 42]. 

우리는 ALCAR이 내피 세포의 이동 및 침입에 영향을 미치고 CXCL12/CXCR4 축을 억제한다는 것을 발견했습니다. 

우리는 또한 ALCAR이 내피 세포 단층에 대한 대식세포(THP-1)의 TNF-α 유도 부착을 감소시키고 NF-κB 활성화를 방해하여 염증성 혈관신생을 억제하고 ICAM-1 의 발현을 감소시킨다는 것을 발견했습니다 . 

3 . 결과

3.1 . ALCAR은 시험관 내에서 모세관과 같은 튜브 형성 을 억제합니다

두 가지 ALCAR 농도, 1 및 10mM을 선택했습니다. 선택된 농도는 다른 전임상 연구 [ 52 , 60 ] 및 여러 임상 시험과 일치합니다. 

3.2 . ALCAR은 저산소 상태에서 산화 스트레스를 감소시킵니다.

ALCAR 및 기타 카르니틴 아실 에스테르는

막 단백질을 아세틸화하고

세포막에서 장쇄 아실 -CoA를 제거하고 자유 라디칼을 제거함으로써

산화 손상으로부터 효과적으로 보호합니다.

우리는 72시간 후 저산소 조건에서 미토콘드리아 유래 ROS 생성을 약화시키는 ALCAR의 잠재적 역할을 테스트했습니다.

우리는 ALCAR이 부분적인 산소 감소(1%) 하에서 HUVE 세포(보충 그림 3)의 미토콘드리아에서 과산화물 생성을 크게 감소시켰으며, 이는 염증 및 내피 기능 장애를 예방하는 보호 역할과 관련될 수 있습니다.

3.3 . ALCAR은 CXCR4/CXCL12 축을 억제하여 HUVEC 마이그레이션 및 침입을 차단합니다.

세포외 기질 에 대한 접착 , 이동 및 침습은 종양 유발 신생혈관 형성의 핵심 단계입니다 . 

따라서, 10mM의 ALCAR 은  FBS를 화학유인물질 로 사용하여  콜라겐 IV( 그림 2B)에 대한  HUVEC 이동( P = 0.0201) 및 매트릭스 층을 통한 침입( P < 0.0001)을 유의하게 방해했습니다 .,

우리는 PECAM-1 의 상당한 하향 조절 , FAK 전사 수준 및 P-셀렉틴 의 하향 조절 경향을 관찰했습니다.

CXCR4 및 그 리간드인 CXCL12는 혈관신생 촉진 이동성 표현형의 핵심 조절자로 알려져 있습니다.

ALCAR에 의해 유의하게 하향 조절되었습니다 . 

ALCAR 의해 단핵 세포에 간접적으로 염증이 혈관 신생을 유지하기 위해 내피 세포에 작용하는 CCL2 에 작용하여 억제되었다.

3.4 . ALCAR은 내피 세포에서 VEGF 및 VEGFR2 합성을 억제합니다

VEGF/VEGFR2 상호작용은 혈관신생의 주요 조절자로 작용합니다[ 14 , 29 ]. 우리 는 ALCAR의 항혈관신생 활성 이 유전자 발현과 단백질 수준 모두에서 이 축을 표적으로 할 수 있는지 여부를 조사했습니다 . 

정량적 RT-PCR 은 ALCAR 처리가 내피 세포에서 용량 의존적 방식으로 VEGFR2 및 VEGF mRNA를 감소시켰다는 것을 나타내었다( 도 3A ). 

내피 VEGF/VEGFR2 신호 전달 네트워크는 내피 세포 증식, 이동, 생존 및 새로운 혈관 형성으로 이어지는 혈관신생의 주요 조절자를 나타냅니다.

다운스트림 경로 및 VEGFR2 신호 전달 중간체 pTyr416-Src, p-38  MAPK 및 p-Ser1248-PLCγ1도 1 및 10mM에서 ALCAR에 의해 억제되었습니다( 그림 3).NS). 

종합하면, 우리의 결과는 ALCAR이 여러 혈관신생 관련 경로를 표적으로 하고 VEGF 및 VEGR2 신호전달에 직접적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.

3.5 . ALCAR은 저산소증 유발 내피 세포 형태 형성 및 VEGF를 억제합니다

산소 가용성은 조직 미세 환경 내에서 성장 인자 및 염증 매개체 의 합성 및 분비를 조절하는 다양한 분자 스위치를 유발 합니다 . 

저산소 반응의 중심 매개체인 저산소증 유도 인자 (HIF-1α)는 여러 혈관 신생 관련 유전자를 조절하며 VEGF는 주요 표적 유전자 중 하나입니다[65,78]. 

저산소증 이후종양에 존재하고 VEGF/VEGFR 경로의 주요 조절자이므로, 우리는 저산소 환경에서 모세관 유사 구조의 형성 및 VEGF 발현에 대한 ALCAR의 효과를 평가했습니다.

HIF-1α 경향을 반영하는 VEGF 단백질 수준의 하향 조절을 동반한 반면, VEGFR2 조절은 저산소증에 의존하지 않는 것으로 보이지만(그림 4), ALCAR에 의해 하향 조절되었습니다.

3.6 . ALCAR은 TNF-α에 의한 NF-κB 신호 전달 경로의 활성화를 억제합니다

염증과 혈관신생은 종양 급증 및 진행에 기여하는 밀접하게 관련된 사건이며 NF-κB 활성화는 혈관신생의 마스터 염증 조절제로 간주됩니다[ 36 ]. 

NF-κB의 활성화는 차례로 p65-p50 이종이량체 와 세포질 및 비활성 복합체를 형성 하고 NF-κB 소단위체의 핵 국소화를 차단할 수 있는 억제제 카파 B(IκB-α)의 분해를 필요로 합니다 . 

우리는 TNF-α로 활성화된 내피 세포에 대한 NF-κB 신호 전달에 대한 ALCAR 전처리의 효과를 조사했습니다.,

우리는 ALCAR 전처리 후 TNF-α 노출이 내피 세포 생존, 이동 및 침습에 중요한 VEGF, VEGFR2 및 CXCR4의 발현을 하향 조절한다는 것을 발견했습니다.

우리는 또한 ALCAR이 백혈구 모집 을 조절함으로써 염증성 자극에 작용하는 혈관신생에 영향을 미칠 수 있는지 여부를 조사했습니다 .

우리는 HUVE 세포를 10mM ALCAR로 전처리한 결과 내피 세포층 에  부착된 THP-1 세포의 수가 현저히 감소( P = 0.0013) 되었음을 발견했습니다 

3.7 . ALCAR은 생체 내 염증성 혈관 신생 을 억제합니다

우리는 ALCAR이 생체 내에서 혈관 신생 및 염증성 혈관 신생을 억제하는 데 효과적인지 여부를 조사했습니다 .

결과는 ALCAR이 VEGF 및 TNF-α(VTH) 유도 내피 세포 및 대식세포의 생체 내 모집을 제한할 수 있음을 보여주었으며, 이는 시험관 내에서 관찰된 결과를 확인시켜줍니다.

도 10 . HUVE 세포에서 ALCAR에 의해 조절되는 항혈관신생 신호 전달 경로 의 도식적 제시 . 

 

ALCAR에 의한 혈관신생 억제를 위한 제안된 메커니즘 : 

i ) VEGF/VEGFR2 매개 신호전달 경로의 억제를 통한 ; 

ii ) HIF-1α 및 VEGF의 하향 조절을 통해 및 

iii ) NF-κB의 활성화를 차단하고 ICAM의 하향 조절을 통해 ; 

iv) CXCR4의 하향조절에 의해 . 

Arrows indicate regulations by ALCAR treatment observed in our experiments.

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https://academic.oup.com/jn/article/135/6/1510/4663835?login=true

인간 결장암 세포의 미토콘드리아로의 카르니틴 의존성 지방산 흡수 증가는 세포자멸사를 유도합니다 

요약

카르니틴 의존성 지방산은 미토콘드리아로 유입되고 β-산화는 종양 세포에서 손상된 것으로 보입니다. 

현재 연구에서 우리는 L- 카르니틴 과 함께 팔미토일 카르니틴 의 공급 이 가속화된 지방산 산화의 결과로 HT-29 인간 결장암 세포에서 세포자멸사를 강력하게 유도한다는 것을 보여줍니다 . 

 

외인성 카르니틴이 실제로 미토콘드리아로의 지방산 흡수를 향상시킬 수 있다는 것은 형광 팔미트산 유사체의 유입 증가로 입증되었습니다. 

 

HT-29 세포와 대조적으로, 형질전환되지 않은 인간 결장세포는 외인성 팔미토일카르니틴/카르니틴에 반응하지 않았고 세포자멸사도 관찰되지 않았습니다. 

결론적으로, 우리 연구는 인간 결장암 세포에서 제한된 미토콘드리아 지방산 수입이 높은 비율의 미토콘드리아 O 2 -· 생산을 방지하고 세포자멸사로부터 결장암 세포를 보호하지만 외인성 카르니틴 공급에 의해 극복될 수 있다는 증거를 제공합니다.

 

종양 세포는 포도당 수송 속도 증가,

피루브산 산화 속도 감소,

젖산 생산 증가,

글리세롤-3-인산 및 말레이트-아스파르트산 셔틀의 활동 감소와

관련된 높은 해당 분해 속도를 특징으로 하는 변경된 대사를 가지고 있습니다. ,

증가된 글리세롤 및 지방산 회전율 및 감소된 지방산 산화율. 이 모든 것은 세포가 미토콘드리아 산화를 위해 피루브산과 지방산을 사용하는 능력을 제한하며, 이는 차례로 DNA 복제 및 높은 생합성 활성 단계에서 산화 스트레스를 최소화하는 것으로 생각됩니다( 2 ). 

우리는 이전에 HT-29 인간 결장암 세포의 아폽토시스 속도가 증가된 미토콘드리아 O 2 -·젖산 또는 피루브산이 미토콘드리아로 흡수되고 산화 대사를 위한 기질 가용성이 증가할 때 생산 속도가 증가합니다( 3 ). 

여기에서 우리는 미토콘드리아 β-산화를 위한 지방산의 증가된 공급이 세포자멸사 를 유도하는 O 2 -· 의 생성을 유도할 수 있는지 여부를 조사했습니다 .

 

HT-29 세포가 100μmol/L 팔미토일카르니틴과 2mmol/L 카르니틴(PC/C)의 조합에 노출되었을 때, 카스파제-3 유사 활성은 대조군 세포에 비해 700% 증가했습니다

논의

포도당과 지방산 분해로 인한 아세틸-CoA의 감소된 미토콘드리아 산화는 암세포 대사의 특징입니다

낮은 미토콘드리아 호흡은 또한 ROS 부담을 감소시키기 때문에 종양 세포는 산화 스트레스로부터 특히 잘 보호되는 것으로 보입니다( 2 ). 

따라서 정상 표현형으로 암세포 대사를 재지정하는 것은 증가된 ROS 생성에 의한 특정 세포자멸사 유도를 초래할 수 있습니다. 

우리는 최근에 HT-29 인간 결장암 세포에서 젖산염/피루브산 미토콘드리아로의 흡수가 증가하고 산화 대사에 대한 기질 이용 가능성이 특히 향상되면 미토콘드리아 O2-· 생성이 급격히 가속화되고 차례로 세포가 세포 사멸을 겪는다는 것을 입증했습니다.

현재의 연구에서 우리는 미토콘드리아 β-산화를 위한 지방산의 증가된 전달이 결장암 세포에서 유사하게 세포자멸사를 유도할 수 있는지 여부를 조사했습니다. PC와 C의 조합을 세포에 제공하는 것은 실제로 형질전환된 결장 세포주에서가 아닌 형질전환된 결장 세포주에서 아폽토시스를 개시하였다. 흥미롭게도 PC나 C 단독으로는 HT-29 세포에서 세포 사멸을 유도할 수 없었습니다. 외인성 지방산이 없는 경우 C는 미토콘드리아로의 흡수를 위한 FFA의 내인성 생산 부족 또는 불충분으로 인한 영향이 없는 것으로 보입니다. NCOL-1 세포는 HT-29 세포와 달리 형광 지방산의 미토콘드리아 흡수율이 본질적으로 더 높기 때문에 카르니틴의 충분한 가용성을 시사합니다.10 ), HT-29 세포는 이 항포트 반응을 위한 효율적인 유리 카르니틴이 결핍되어 있는 것으로 보인다. 실제로, 인간 결장 종양 세포는 낮은 수준의 유리 카르니틴을 갖는 것으로 나타났습니다( 1 , 11 ). 또한, 유리 카르니틴 및 카르니틴 에스테르의 농도 비율도 건강한 대조군과 비교하여 암 환자에서 변경된 것으로 나타났으며( 12 , 13 ), 이는 카르니틴 가용성과 관련된 암 관련 대사 기능 장애를 시사합니다.

아실카르니틴의 미토콘드리아 흡수를 향상시켜 β-산화를 위한 기질을 제공하는 것 외에도, 카르니틴 보충은 또한 포도당 산화를 증가시킬 수 있습니다. 

이것은 아세틸기를 세포질로 전달하고 유리 CoA를 기질로 전달하는 카르니틴/아세틸-트랜스퍼라제를 통해 미토콘드리아 아세틸-CoA 풀에서 아세틸 부분을 제거함으로써 달성할 수 있습니다. 

미토콘드리아 아세틸-CoA의 카르니틴 의존적 제거는 피루브산 탈수소효소의 억제를 해제하고 유리 미토콘드리아 CoA와 함께 피루브산 이용을 가능하게 하여 산화율을 증가시킵니다. 

이러한 메커니즘은 심장( 14 )과 말초 조직( 15 ) 에서 증가된 포도당 산화에 대한 카르니틴의 효과에 대해 제안되었습니다.). 그러나 우리는 카르니틴과 포도당(배지 제공)의 존재하에서 미토콘드리아 O 2 -· 의 증가된 생성 이나 세포 사멸의 징후를 관찰하지 않았기 때문에 카르니틴이 결장암 세포에서 포도당 산화 속도에 유의하게 영향을 미칠 것 같지 않습니다. .

 

플라본(Flavone)과 μ-리포산(μ-lipoic acid)은 이러한 세포자멸사 유도의 선택성을 나타내는 다른 2가지 화합물이며, 두 제제 모두 미토콘드리아 ROS 생성이 사망 유도 효과에 중요한 것으로 나타났습니다( 16 , 17 ). 또한, 두 화합물 모두 미토콘드리아 ROS 생성이 항세포자멸사 단백질 bcl-X의 하향조절과 엄격하게 연관되어 있는 것으로 나타났습니다

 

결론적으로, 우리의 연구는 형질전환된 결장세포가 본질적으로 낮은 수준의 카르니틴과 관련될 수 있는 미토콘드리아로의 지방산 흡수 능력이 매우 낮다는 증거를 제공합니다. 

지방산과 카르니틴이 모두 공급되면 지방산의 효율적인 흡수가 발생할 수 있습니다. 그런 다음 미토콘드리아 O 2 - 생성 의 동반 증가와 함께 β-산화를 겪으며 , 이는 세포의 낮은 항산화 능력으로 인해 세포자멸사 프로그램을 시작합니다. 

특히 생체 내에서 세포 배양 모델에 표시된 것과 유사한 효과가 혈관 형성 부족으로 인해 산소 공급 및 ROS 생성이 제한되는 고형 종양에서도 발생하는지 여부를 평가하기 위해 추가 연구가 필요합니다.

 

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https://www.koreascience.or.kr/article/JAKO201918440611028.page

L-carnitine에 의한 인간대장암세포주 증식억제 및 산화적손상 기전 규명(국내논문)

암세포의 특징 중 하나는 무한 증식할 수 있다는 것인데, 제한적이지 않은 세포 증식은 일반적인 조직 세포
들의 순수한 기능을 방해할 뿐만 아니라 다른 조직에 전이되어 증식할 수 있다3). 

암 환자에서, 특정 암세포의 전이는 치료가 어려울 뿐 아니라 예후가 좋지 못하기 때문에 암세포의 증식 억제가 항암 기전 연구에 있어서 가장 중요한 과제가 될 수 있다. 

암세포에서 세포사멸(apoptosis)이 억제되거나 세포주기에 결함이 생기면 세포는 제거되지 못하고 증식하게 된다. 

따라서, 암세포에서 세포사멸이나 죽음을 유도하는 생물학적 기전 혹은 약물들을 개발하는 것이 중요하다.
본 논문의 저자들은 이미 이전 연구에서 동물의 근육 조직에서 많이 발견되는 생리활성물질들을 조사하여 그 중 Lcarnosine이 NF-κB/STAT1 신호전달체계를 억제함으로써 대장암세포주의 세포주기억제 및 세포사멸을 유도한다는 것을 밝혔고, 또 다른 생리활성물질인 coenzyme-Q10이 대장암세포주에서 nitric oxide (NO)의 발생을 증가시킴으로써 세포사멸을 유도하는 단백질 BAX를 증가시키고 세포사멸 을 억제하는 단백 Bcl-2를 억제하여 세포의 생존률을 감소시킨다는 것을 밝힌 바 있다4). 

따라서, 본 논문의 저자들은 동물의 근육 조직에 많이 존재하는 생리활성물질들의 항암 효능 대하여 주목하게 되었고, 그 중 비타민 B 복합체로 많이 알려져 있는 L-carnitine에 대하여 관심을 갖게되었다.

L-carnitine은 라이신과 메티오닌에 의하여 생성되는 효소로 동물의 골격근 또는 심근을 포함하는 다양한 조직에 존재한다5. 

이는 지방 분해 과정에 있어 지방산을 미토콘드리아로 옮기고 지방산을 분해함으로써 에너지를 생성해내는
물질로 근육 조직을 강화하는데 효과적이다6).

 

더불어, Lcarnitine은 골다공증에서 칼슘과 같은 역할을 하여 뼈를 강화하는 기능이 있다고 밝혀진 바 있고11), 제 2형 당뇨 질환환자에서 포도당을 처리 기능을 높임으로써 치료적 효능을 가지고 있다는 연구 보고가 있다12). 

이미 L-carnitine은 암환자의 영양 불균형을 줄이고 몸무게를 회복하는 효과가 있음이 밝혀졌으며, 특히 최근 다양한 암 질병 연구에서 Lcarnitine이 암 억제적 효능을 가지고 있다는 것에 주목해왔다13). 그러나, 대장암에서는 L-carnitine에 대한 연구가 충분하지 않으며 관련 기전에 대하여 밝혀진 바가 없기 때문에
본 연구에서는 대장암에서 L-carnitine의 효과 및 기전을 규명하고자 흔히 대장암 in vitro 연구에서 사용되는 대표적인대장암세포주, HCT116을 이용하여 연구를 진행하였다.

 

L-carnitine은 세포 내 활성산소종 (ROS)를 높은 수준으로 증가시켜 세포 증식을 억제하였다. 또한, 세포 증식과 죽음에 관련한 단백질 ERK1/2와 p38을 유의적으로 활성화 시킨다는 것을 입증하였다. 

 

본 연구 결과는 L-carnitine이 대장암세포주의 증식을 억제 할 수 있고 이는 대장암의 치료에 있어 잠재적인 치료 물질이 될 수 있음을 시사하며 이 과정에 관여하는 신호전달기전을 조사하여 항암의 치료기전에서 활성산소종이나 ERK1/2, p38 단백질의 활성화의 중요성을 제시하였다.

 

30 mM, 40 mM 농도의 L-carnitine이 대장암 세포주의 생존률을 각각 대략 70%, 90% 감소시키는 것
으로 나타났다.

24시간뿐만 아니라 48시간 처치 시에도 그러하였다

 

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https://fh.srbiau.ac.ir/article_12859.html

The effect of L-carnitine on colorectal cancer: A review on current evidence

 

L-카르니틴은 장에서 흡수되어 특정 운반체에 의해 다른 조직으로 전달됩니다(18).

L carnitine과 그 단쇄 유도체는 지방 대사에 필수적인 보조인자이며 세포 에너지 생산에 필요한 요소입니다.

카르니틴은 미토콘드리아의 내부 막을 가로질러 장쇄 지방산을 전달합니다. 이 지방산은 전달된 후 베타 산화 반응에 들어갑니다(21, 22).

L-카르니틴은 강력한 항산화제이기도 하며 포유동물 조직에서 활성 산소종을 흡수하므로 항암 특성이 있을 수 있습니다(??????).

카르니틴은 또한 세포 호흡과 세포 사멸을 증가시키고 암세포의 증식을 감소시키며 다양한 메커니즘에 의해 염증을 감소시킬 수 있습니다(19, 25-27).

이와 관련하여 Elmirini et al.
(28)은 아세틸-카르니틴과 부티레이트가 시험관 내에서 결장암 세포의 성장을 억제하는 항암 특성을 잠재적으로 가지고 있음을 보여주었습니다. 

Discussion 

Roy et al. (25) 그들의 연구에서 또한 항-세포사멸 단백질 Bcl-X1의 발현이 부티레이트로 처리된 Caco-2 세포에서 변하는 것을 관찰했습니다.

부티레이트와 카르니틴의 조합에 반응하여 Bak 및 Bax 단백질 양의 변화도 관찰되었습니다.

Wenzel et al. (26)은 그들의 연구에서 암세포 대사의 가장 중요한 특징 중 하나는 특별한 지역 환경에 대한 적응이라고 말했습니다.

저산소 상태와 낮은 산소 장력에 적응하는 것조차도 종양 진행을 향한 중요한 단계가 될 것입니다.

종양 특이적 대사 변경에 대한 가장 중요한 것은 대사 경로 효소에 영향을 미치는 일부 유전적 변경이 종양 세포 성장을 직접적으로 촉진한다는 것입니다.

대부분의 종양의 공통적인 특징은 해당과정을 통해 에너지원으로 포도당을 혐기성으로 사용하여 낮은 수준의 지방산 산화를 초래하여 완전한 기질 산화가 없기 때문에 낮은 에너지 수율을 초래한다는 것입니다.

이러한 적응은 빠르게 성장하는 암세포에서 ROS 생성을 최소화하고 산화적 인산화 동안 생성되는 산소 라디칼에 의해 손상되는 DNA와 단백질을 보호합니다.

HT-29 인간 결장암 세포에서 미토콘드리아로의 해당과정의 최종 산물인 피루브산과 젖산의 손상된 수송은 기질 산화를 방지합니다.

이들 세포를 플라본에 노출시키면 미토콘드리아로의 피루브산 흡수가 증가하여 결과적으로 ATP 생산이 증가합니다.

세포 사멸 과정에서 미토콘드리아에서 O2가 증가하고 미토콘드리아로 지방산 흡수가 증가하면 미토콘드리아 O2 생산이 증가하고 세포 사멸이 나타납니다.

Wenzel et al. (27) HT-29 세포를 플라본에 노출시키면 미토콘드리아의 유리 카르니틴 수준이 증가하고, 이는 차례로 미토콘드리아로의 PC 흡수 및 그 산화를 증가시키는 것으로 나타났습니다.

그들의 데이터는 또한 플라본이 미토콘드리아 막의 모노-카르복실레이트 수송체뿐만 아니라 유기 양이온 수송체와 같은 유리 카르니틴 수송체도 활성화한다는 것을 시사합니다.

HT-29 및 NCOL-1 세포주 모두에서 지방산 산화는 필연적으로 미토콘드리아 O2 생성을 유발합니다. 이 세대는 NCOL-1 세포의 더 높은 항산화 능력으로 인해 보상될 수 있지만 NCOL-1 세포의 항산화 능력이 감소하면 기질 산화가 증가하여 세포 사멸을 유도합니다.

Wenzel et al. 그들의 연구에서 플라본은 미토콘드리아로의 지방산 유입을 가속화하는 것 외에도(유리 카르니틴의 양을 증가시킴으로써) 내인성 트리글리세리드에서 유리 지방산의 방출을 증가시킬 수 있다고 밝혔습니다. 카르니틴은 플라본으로 처리된 세포에서 세포자멸사를 촉진합니다. 그러나 플라본에 노출된 세포에서 세포자멸사를 유도하기 위해 외부 지방산을 제공하는 것이 이러한 세포에 카르니틴을 제공하는 것보다 훨씬 더 효과적이었습니다. 이것은 베타 산화를 위한 유리 지방산의 이용 가능성이(availability of free fatty acids for beta-oxidation) 산화 대사를 위한 아세틸-CoA 생산의 양을 제한함을 시사합니다.

아실-카르니틴은 아세틸-CoA 대 CoA의 비율을 증가시키는 아세틸-코엔자임 A 조절과 관련이 있습니다(30, 31). 아실-카르니틴은 또한 핵 단백질 아세틸화를 위한 아세틸기를 제공합니다(30).

 

커큐민 치료에 카르니틴을 추가함으로써 살아있는 세포가 감소하고 죽은 세포 수가 동시에 증가한다는 것을 관찰했습니다.

시험관 아폽토시스 분석에서 그들은 LC가 커큐민 치료에 결장암 세포를 민감하게 할 수 있는 큰 잠재력을 가지고 있음을 발견했습니다.

유도된 결장 병변의 여러 단계에서 단일 카르니틴과 아실-카르니틴은 커큐민과 같거나 그 이상의 효과를 보였습니다.

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https://cancerres.aacrjournals.org/content/79/13_Supplement/5086.short

Acetyl-L-carnitine(ALCAR)은 전립선암 세포에서 혈관신생, 이동 및 대식세포 모집을 억제합니다

대사체학 접근법을 통해 우리는 이전에 전립선암(PCa) 환자의 혈청 샘플에서 3개의 카르니틴 계열 구성원이 유의하게 감소되어 PCa에 대한 카르니틴의 잠재적인 보호 역할을 시사한다는 것을 발견했습니다. 

아세틸-L-카르니틴(ALCAR)은 생체이용률이 높은 카르니틴의 아세트산 에스테르이며 미토콘드리아 내부 막을 가로질러 지방산의 수송에 관여합니다. 

우리는 ALCAR이 시험관 내에서 혈관 신생 을 감소시킬 수 있음을 보여주었습니다.,

VEGF/VEGFR2 및 CXCR4/CXCL12 축에 작용합니다. 

우리는 또한 ALCAR 이 마트리겔 플러그에서 내피 세포와 대식세포 모집을 감소시켜 생체 내에서 염증성 혈관신생 을 억제한다는 것을 발견했습니다 .

PCa 세포에 대한 ALCAR의 효과는 시험관 내에서 조사 되었습니다.

우리는 ALCAR이 PCa 세포(PC3, Du-145, LNcap)에서 세포자멸사를 감소시키고 접착, 이동 및 침입과 같은 중요한 종양형성 단계를 억제한다는 것을 발견했습니다. 

우리는 분자 수준에서 기능적 분석 결과를 확인했으며 ALCAR이 악성 이동성/공격성 표현형의 핵심 조절자인 CXCR4/CXCL12 축을 차단한다는 것을 발견했습니다. 

우리의 출판된 논문에 따르면, 우리는 PCa 세포주에서 VEGF와 CXCL8 생산을 낮추는 것으로 밝혀진 ALCAR의 항혈관신생 및 항염증 특성을 확인했습니다. 

또한, 우리는 PCa 세포에서 CCL2, IL-6 및 TNFα와 같은 대식세포 모집과 관련된 염증 관련 케모카인/사이토카인의 발현이 현저히 감소한다는 것을 발견했습니다. 

우리의 결과는 ALCAR의 혈관/화학 예방 및 항염증 특성을 강조하고 ALCAR이 PCa 진행/전이를 억제하는 다중 및 중첩 작용 메커니즘의 식별을 허용합니다. 

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L-Carnitine Is an Endogenous HDAC Inhibitor Selectively Inhibiting Cancer Cell Growth In Vivo and In Vitro

 

L-카르니틴(LC)은 일반적으로 지방산으로부터 장쇄 아실기를 시트르산 회로를 통한 ATP 생성을 위해 미토콘드리아 기질로 운반하는 것으로 여겨집니다.

대부분의 암세포가 ATP 생성을 위한 해당과정에 주로 의존한다는 Warburg의 이론에 기초하여, 우리는 LC 치료가 암세포의 세포 대사 장애와 세포 독성을 유발할 것이라고 가정합니다. 

이 연구에서는 인간 간암 HepG2, SMMC-7721 세포주, 1차 배양된 흉선 세포 및 HepG2 종양이 있는 마우스를 사용했습니다.

여기에서 우리는 (1) LC 처리가 생체 내 및 시험관 내에서 암세포 성장을 선택적으로 억제한다는 것을 발견했습니다. 

(2) LC 처리는 p27kip1이 아닌 암세포에서 p21cip1 유전자, mRNA 및 단백질의 발현을 선택적으로 유도함; 

(4) LC는 히스톤 아세틸화를 증가시키고 정상 흉선세포와 암세포 모두에서 아세틸화된 히스톤의 축적을 유도합니다. 

(5) LC는 HDAC의 활성 부위에 결합하여 HDAC I/II 활성을 직접 억제하고 시험관 내에서 히스톤 아세틸화 및 리신-아세틸화 축적을 유도합니다. 

(6) LC 처리는 p21cip1 유전자와 관련된 염색질에서 아세틸화 히스톤의 축적을 유도하지만 ChIP 분석에 의해 검출된 p27kip1은 유도하지 않습니다. 

이러한 데이터는 LC가 아실기를 수송하는 것 외에도 세포에서 내인성 HDAC 억제제로 작용한다는 것을 뒷받침하며, 이는 생리학적 및 병리학적으로 중요합니다.

 

소개

카르니틴은 아미노산 라이신과 메티오닌으로부터 생합성되며 생물학적 활성 형태는 L-카르니틴(LC)입니다. 

일반적으로 카르니틴은 지방산에서 미토콘드리아 기질로 장쇄 아실기를 수송하고, 여기서 β-산화를 통해 아세틸-CoA로 분해되어 시트르산 회로를 통해 사용 가능한 에너지를 얻을 수 있다고 믿어집니다

따라서 LC는 살아있는 세포에서 대사 에너지를 생성하는 데 필요합니다.
대부분의 암세포는 대부분의 정상 세포와 같이 미토콘드리아에서 비교적 낮은 해당 분해 속도에 이어 피루브산의 산화에 의한 것이 아니라 높은 속도의 해당 작용 후 세포질에서 젖산 발효에 의해 주로 에너지를 생성한다는 것이 잘 알려져 있습니다. 

이것은 암세포에 대한 Warburg의 효과로 알려져 있습니다[4,5]. 

빠르게 성장하는 악성 세포는 일반적으로 원래의 정상 조직보다 최대 200배 더 높은 해당 속도를 가지고 있습니다. 

Warburg 효과가 도전받고 더욱 발전되었지만, 이 이론은 종양이 기능 장애 대사를 나타낸다는 가장 자주 인용되는 증거로 남아 있습니다[6].
시트르산 순환이 대부분의 암세포에서 해롭다는 이 이론에 기초하여[7,8], 우리는 LC가 정상 세포가 아닌 암세포에서는 세포 대사 장애를 유발할 것이라고 가정합니다. 

이 연구에서 우리는 암과 정상 세포 모두에서 세포 독성에 대한 LC의 영향을 조사했습니다. 

우리는 LC가 시험관 내와 생체 내에서 암세포 성장을 선택적으로 억제한다는 것을 발견했습니다. 

우리는 LC 매개 세포 독성의 메커니즘을 추가로 조사하고 LC의 생리학적 농도가 HDAC 활성을 직접적으로 억제할 수 있음을 발견했습니다.

 

논의

많은 메커니즘이 HDAC 억제에 의한 세포독성에 관여하는 것으로 보고되었습니다[17,18]. 

HDAC 억제제는 세포 증식을 억제할 뿐만 아니라 억제가 충분히 강하면 세포 사멸을 유도합니다.
p21cip1은 cyclin E/CDK2와 cyclin D/CDK4/6 복합체의 활성을 직접적으로 억제하여 Rb 인산화를 억제하는 cyclin-dependent kinase inhibitor인 것으로 잘 알려져 있다. 

p21cip1은 S기에서 세포 주기 진행의 조절자 역할을 합니다. 

고도로 발현된 p21cip1은 세포 증식을 억제합니다. 

흥미로운 점은 p27kip1 유전자와 mRNA의 발현이 LC 처리 후에도 변하지 않았음에도 불구하고 p27kip1 단백질 수준이 LC 처리에 따라 용량 및 시간 의존적으로 증가했다는 점이다. 

p27 단백질은 p21과 마찬가지로 상대적으로 낮은 투여량과 초기 시점에서 증가했으며, 이는 p27 단백질 축적이 번역 후 수준에서 조절될 수 있음을 암시합니다.

LC는 여러 단백질의 아세틸화를 유도할 수 있기 때문에 단백질 유비퀴틴화를 방해하여 단백질 아세틸화가 p27 단백질 분해에 영향을 미치고 p27 축적을 유도하는 메커니즘 중 하나가 될 수 있으며 이는 향후 연구에서 확인이 필요합니다. 

도시된 바와 같이, LC는 p21 및 p27 단백질 모두의 다운스트림 표적인 Rb 인산화를 용량 의존적으로 감소시킬 수 있었다. 

따라서, p21cip1 높은 발현과 함께 p27 단백질 축적은 LC 매개 세포독성에 기여할 것이다.

 

상대적으로 약한 HDAC 억제제인 Butyrate는 낮은 HDAC 농도(1mg 단백질)에서 HDAC 활성을 극적으로 억제했지만 HDAC Donor(5, 30mg 단백질)의 증가와 함께 HDAC 활성에 대한 Butyrate(1mM)의 억제 효과는 점차 감소했습니다. .

Butyrate와 유사하게 5mM 용량의 LC는 HDAC I/II 활성을 효율적으로 억제할 수 있는 반면

10mM LC는 HDAC 활성을 완전히 억제했습니다.

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http://www.nutritime.com.br/arquivos_internos/artigos/11_annals%252E1320%252E003.pdf

PHARMACOKINETICS OF ACETYL-L-CARNITINE

Despite its use in clinical studies, little is known about the metabolic disposition of acetyl-L-carnitine. Bioavailability of oral acetyl-L-carnitine has not been studied in normal humans.

In older humans (70–86 years) with senile dementia (probable Alzheimer’s disease),

oral administration of acetyl-L-carnitine⋅HCl at 2 g/day divided into three doses for 50 days raised the plasma concentration of acetyl-L-carnitine from 7.2 to 10.3 µmol/L..

Nonesterified L-carnitine concentration in plasma was unchanged and total L-carnitine (nonesterified carnitine plus all acylcarnitine esters) rose modestly from 50.7 to 55.5 µmol/L.