?Trimetazidine(바스티난)?--암 대사: 각광받는 지방산 산화

*********************

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3766957/

Cancer metabolism: fatty acid oxidation in the limelight

Warburg는 암세포에서 관찰한 대사의 변화가 미토콘드리아의 기능 장애로 인한 것이라고 제안했습니다.

지난 10년 동안 우리는 이 아이디어를 재검토하여 암 유전자와 대사 변화 사이의 친밀하고 인과 관계와 암 치료의 표적이 될 가능성을 포함하여 암세포의 '대사 전환'에 대해 더 잘 이해했습니다. 

그러나 암 대사에 대한 대다수의 연구는 소수의 대사 경로에 국한되어 있는 반면 다른 경로는 아직 밝혀지지 않았습니다. 

이 Progress 기사는 암세포 기능에 대한 지방산 산화의 중요한 기여를 조명합니다.

세포 변형 및 암 진행의 과정은 유전적 돌연변이 및 후성 유전적 변경뿐만 아니라 세포 신호의 재배선 및 대사 경로의 재프로그래밍을 포함합니다 . 

우리는 이제 이러한 프로세스를 밀접하게 상호 연결되고 상호 의존적인 것으로 인식합니다 2 . 

Warburg의 초기 가설에서 유래(현재 Warburg의 가설로 알려짐), 최신 연구에 따르면 대사 재프로그래밍은 암 유전자의 돌연변이와 세포 신호 전달의 변경의 결과로 발생합니다. 

암 대사에 대한 과대 광고의 대부분은 대부분의 암세포가 포도당 섭취를 증가시키도록 프로그램되어 있지만 Krebs 주기에서 산화되는 포도당의 비율을 줄이도록 프로그램되어 있다는 진정한 관찰에서 비롯됩니다. 

ATP 생산을 위해 포도당을 산화시키는 대신 암세포의 포도당은 리보스 생산, 단백질 글리코실화 및 세린 합성과 같은 동화 과정에 사용되는 경향이 있습니다. 

암세포는 포도당 외에 동화작용을 위해 추가적인 영양 공급을 사용합니다. 

이들이 피루브산으로 대사되면, 글루타민은 지질 합성에 필요한 감소된 NADPH를 제공하고 Krebs 주기(아나폴로시스)를 재충전하는 데 중요합니다 8 , 9 . 

MYC 및 돌연변이 RAS와 같은 주요 종양 유전자에 의한 이 경로의 제어는 암에서 이 경로 의 중요성을 더욱 강화했습니다. 

암 대사에 대한 이러한 관점은 포도당과 글루타민 이화작용의 주요 산물인 ATP에서 초점을 옮깁니다. 

사실은 대부분의 생물학적 상황에서(아래에서 논의하는 것처럼 전부는 아님) ATP 생산이 암세포 기능에 충분하다는 것입니다.

포도당과 글루타민 외에도 지방산은 매우 중요한 에너지원입니다. 

그들은 세포외 media에서 통합incorporated되거나 새로운 자가포식 경로를 통해 세포질의 중성(N) 가수분해효소 또는 산(A) 가수분해효소에 의해 가수분해된 트리글리세리드(지질 방울을 축적하는 세포에서)로부터 잠재적으로 얻을 수 있습니다. : lipophagy. 

드 노보지방산 합성은 막 합성에 필요하고, 따라서 세포 성장 및 증식에 필요합니다. 

지방산 합성은 아세틸 CoA 카르복실라제에 의해 아세틸 CoA가 말로닐 CoA로 전환되는 것으로부터 시작되는 동화 과정입니다. 

Malonyl CoA는 지방산 합성(FAS)에 관여하고 지방산 합성 효소(FASN)를 통한 지방산의 elongation에 관여합니다. 

지방산의 추가 변형은 elongases and desaturases 연장효소 및 불포화효소에 의해 수행될 수 있습니다. 

지방산은 지방산 산화(FAO, β-산화라고도 함) 경로에 의해 이화됩니다.

대부분의 암 연구자들이 해당과정, 글루타민분해 및 지방산 합성에 초점을 맞추면서 암세포 기능에 대한 FAO의 관련성은 주의 깊게 조사되지 않았으며 관련성은 불분명한 상태로 남아 있습니다. 

그러나 지난 4년 동안의 연구에서 암에서 이 대사 경로에 대한 관련 역할이 밝혀지기 시작했으며 이는 새롭고 흥미로운 치료적 의미를 동반합니다. 

Extra ATP when needed-(필요할 때 추가 ATP)

지방산은 탄수화물보다 2배 더 많은 ATP를 제공하며(저장된 지방산을 저장된 글리코겐과 비교할 때 6배 더 많음) 영양이 풍부한 조건에서 저장에 선호되는 영양소입니다(지방 조직에 트리글리세리드 형태로). .. 

FAO에 의해 생성된 NADH와 FADH2는 전자수송사슬(ETC)로 들어가 ATP를 생성한다(도 2).

FAO는 에너지를 요구하는 조직(예: 심장 및 골격근)과 간에서 영양소 공급 및 전환을 위한 중심 기관으로 수행됩니다.

그림 1

미토콘드리아에서 팔미트산의 β-산화 표현

AcylCoA는 지방산 산화(FAO) 경로에 들어가 순환적으로 탈수소화, 수화 및 탈카르복실화되어 지방산이 점진적으로 단축됩니다. 

NADH와 FADH 2의 생성은 전자 수송 사슬에서 ATP 생성에 사용되며 아세틸 CoA는 Krebs 회로에 들어갈 수 있습니다. S-CoA, free coenzme A.

그림 2

암 세포 대사, 성장 및 생존에 대한 FAO의 효과

 

지방산 산화(FAO)와 상호 연결된 대사 경로의 개략도가 표시됩니다. 

해당 과정,

오탄당 인산 경로(PPP),

크렙스 회로,

전자 전달 사슬(ETC) 및

FAO와 같은 중추 대사 과정이 묘사됩니다. 

FAO의 지방산은 세포외 기원(매우 긴 지방산의 경우 과산화소체 FAO의 첫 번째 단축을 통해)이거나 지질 방울에서 트리글리세리드의 대사를 통해 얻을 수 있습니다. 

FAO 제품의 운명이 요약됩니다. 

NADH 및 FADH 2ATP 생성을 위해 ETC에서 산화되고 아세틸 CoA는 Krebs 회로에 들어가 NADPH 생성 반응에 참여하기 위해 세포질로 내보낼 수 있는 시트르산을 생성합니다. 

중요하게, β-산화를 겪지 않는 지방산의 축적은 지방독성을 유발할 수 있습니다. 

참고로 이 경로에서 구성 요소의 FAO 독립 활동이 묘사됩니다. 점선 화살표는 간접 효과 또는 연쇄 반응을 나타냅니다. 

6PGLDH, 6-포스포글루코네이트 탈수소효소; α-KG, α-케토글루타레이트; ACC, 아세틸 CoA 카르복실라제; AMPK, AMP 키나제; CPT1, 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제; FASN, 지방산 합성효소; G6PDH, 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소; IDH1, 이소시트레이트 탈수소효소 1; ME1, 말산 효소; PC, 피루베이트 카르복실라제; PDK, 피루베이트 탈수소효소(PDH) 키나제; PEP, 포스포에놀 피루베이트; PPAR, 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체; UCP,

 

우리는 대사 스위치를 프로그램으로 요약했습니다.

신진대사를 위한 대사 중간체의 활용은 ATP 생산보다 우세합니다.. 

그러나 암세포가 ATP 생산을 증가시켜야 하는 상황이 있습니다. 

이것은 세포외 기질에 대한 부착 상실(LOA)로 예시됩니다. 

LOA를 겪는 고형 종양에서 유래한 세포는 포도당 흡수 및 이화작용의 억제를 나타내어 ATP, NADPH의 손실을 초래하여(5탄당 인산 경로(PPP)를 통한 플럭스 감소의 결과), 활성산소(ROS)의 생성이 증가됩니다.

쉐퍼 및 동료 (11)는 이러한 설정에 ROS는 FAO를 억제하고 항산화제는 ROS 축적을 방해하고 FAO를 재활성화하고 ATP 수준을 증가시키며 LOA로 인한 아노이키스를 예방할 수 있습니다.

ATP의 증가가 아노이키스를 구출하는 정확한 메커니즘은 아직 불분명합니다.

그림 3

FAO의 조절과 다양한 기원의 암세포에서 세포 운명에 미치는 영향 요약

 

상류(AMP 키나제(AMPK) 및 전골수구성 백혈병(PML)-과산화소체 증식자 활성화 수용체(PPAR) 경로) 조절제에 의한 지방산 산화(FAO)의 활성화가 표시되고 암세포 기능과 관련된 FAO 제품이 함께 표시됩니다. FAO 활성화에서 파생된 생물학적 결과. 점선 화살표는 간접 효과 또는 연쇄 반응을 나타냅니다. 

ACC, 아세틸 CoA 카르복실라제; CPT1, 카르니틴 팔미토일트랜스-페라제; DLBCL, 미만성 거대 B 세포 림프종; FASN, 지방산 합성효소; G6PDH, 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소; HSC, 조혈 줄기 세포; LIC, 백혈병 개시 세포; OXPHOS, 산화적 인산화; PGC1A, PPARγ 보조활성화제 1α; ROS, 활성산소종; UCP, 분리 단백질.

 

LOA에 대한 세포 생존에 대한 FAO의 관련성은 Pandolfi 실험실 12의 결과에 의해 더욱 뒷받침되었습니다 . 

그들은 FAO가 전골수구성 백혈병(PML) 단백질에 의해 조절되는 새로운 메커니즘을 설명했으며 이 조절은 과산화소체 증식자 활성화 수용체(PPAR)에 의존합니다. 

Joan Brugge의 그룹 11 의 연구와 일치하여, FAO 활성을 증가시키는 PML의 능력은 LOA에서 세포 생존을 촉진했습니다. 

이 작용 메커니즘은 PPAR 활성이 증가하고 예후가 불량한 공격적인 유방암의 하위 집합에서 관찰되는 PML의 상향 조절에 대한 설명을 제공합니다 12 .

대사 스트레스 조건에서 ATP 생산을 위한 FAO의 요구 사항은 다른 암 유형 및 조건에서 요약됩니다. 

Tak W. Mak 13 그룹은 비정형 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 1(CPT1) 이소폼(CPT1C)을 잠재적인 종양유전자 13으로 확인했습니다.. 

CPT1은 지방산을 카르니틴과 결합하여 지방산을 미토콘드리아로 이동시켜 아실카리니틴이 FAO를 겪습니다. 

CPT1C는 일반적으로 주로 뇌에서 발현되지만, 이 저자들은 암세포에서의 CPT1C 발현이 FAO 및 ATP 생성, 종양 성장, 대사 스트레스로부터의 구제 및 mTORC1(mTORC1) 억제제에 대한 내성을 촉진한다는 것을 발견했습니다. 

FAO는 림프종 및 백혈병 세포와 같이 LOA 유발 대사 스트레스를 받지 않는 세포와도 관련이 있습니다.그림3. 

Michael Andreeff 그룹은 FAO 경로가 특정 백혈병에서 ATP 생성과 관련이 없다고 제안했습니다 . 대신, FAO는 세포 생존에 필요하며 BAX 및 BAK 종속 미토콘드리아 투과성 전환 기공 형성에 영향을 미칠 수 있습니다 . 

CPT1과 같은 FAO에 관여하는 단백질은 세포사멸 촉진 단백질인 BH3 계열과의 Crosstalk누화에 기인하는 항세포사멸 기능을 갖는 것으로 나타났습니다 . FAO(아마도 CPT1(REFS 18,19))와 관련된 단백질의 BH3 조절 활성이 특정 백혈병 세포의 생존을 촉진하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 생각되지만 17, 이것이 전체 이야기가 아닐 수도 있습니다. 

FAO 억제는 지질의 세포독성 증가로 이어지며 이 세포독성을 예방하는 것도 기여 요인 일 수 있습니다 17 , 20 . 

추가 논문은 또한 FAO 유래 ATP의 과도한 생산이 백혈병 세포의 생존에 해롭고 미토콘드리아 결합 해제 단백질(UCP2 및 UCP3)의 발현 증가를 통해 이를 피할 수 있음을 보여주었습니다 21. 

UCP는 미토콘드리아 내부 막에 있는 미토콘드리아 음이온 운반체입니다. 

UCP는 양성자 구배를 소산시켜 산화적 인산화(OXPHOS)로 인한 ATP 수율을 감소시킵니다. 

UCP2와 UCP3는 유리기의 생성을 조절하는 것으로 보이며, 각각 인슐린 분비와 지방산 대사에도 관여합니다. UCP1의 촉매 활성은 불분명합니다. 

그것은 지방산 활성화 양성자 운반체 또는 양성자화 지방산의 내부 미토콘드리아 측으로의 플립파제(양성자 기울기의 손실을 초래함)일 수 있습니다.

미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)에 대한 최근 연구는 보다 복잡한 그림을 보여줍니다.

생존을 위해 미토콘드리아 대사에 크게 의존한다는 것을 나타냅니다 23 . 

이 DLBCL 하위 유형은 DLBCL의 다른 하위 유형보다 더 높은 속도로 지방산을 이화하고 생존 및 성장을 위해 FAO에 크게 의존합니다. 

이 세포 시스템에서 지방산은 세포 호흡의 대부분, ATP 생산의 많은 부분, 잠재적으로 산화 스트레스에 대처하기 위한 환원 글루타티온(GSH)의 재활용을 담당합니다(아래에서 논의됨).

 

최근의 증거는 정상 및 암 줄기 세포가 유지 및 기능을 위해 활성 FAO의 혜택을 받는다는 것을 시사합니다.

그들은 PPARδ가 FAO 유래 ATP 생산과 관련된 기능인 HSC의 유지에 필요하다는 것을 보여주었습니다. 

Pandolfi와 동료들이 처음에 설명한 이 PML-PPAR-FAO 축은 비대칭 세포 분열의 조절을 통한 HSC 유지에 관여합니다. 이 경로의 모든 수준에서 약리학적 또는 유전적 간섭은 분명히 줄기 세포 풀의 고갈을 초래했습니다. 

FAO는 NADPH의 중요한 공급원입니다.

위에서 언급했듯이 암세포는 특정 조건에서만 생존을 위해 ATP 생산에 의존합니다. 

그러나 대부분의 상황에서 암세포가 성장하고 생존할 가능성은 세포질 NADPH 수준에 의해 제한됩니다. 

따라서 대사 재프로그래밍은 감소된 NADP + 를 생성하는 요건을 충족해야 합니다 . 

이것은 4가지 주요 효소 반응에서 달성됩니다.

PPP에서 글루코스-6-포스포데하이드로게나제(G6PDH) 및 6-포스포글루코노락톤 데하이드로게나제(6PGLDH)를 통한 글루코스 산화; 

말산 효소(ME1)에 의해 촉매되는 말산의 피루브산으로의 대사; 

및 이소시트레이트 탈수소효소(IDH1)에 의한 이소시트레이트의 α-케토글루타레이트로의 산화(그림 2). 

NADPH는 전지( 30) 에서 두 가지 주요 기능을 발휘한다 . 

한편으로는 산화 스트레스에 대응하는 산화 환원 능력을 제공하며, 이는 대사 스트레스 조건에서 암세포 생존에 결정적인 역할을 합니다. 

다른 한편으로, 그것은 동화 효소의 조효소이므로 세포 성장과 증식을 유지하기 위한 새로운 빌딩 블록 생성에 핵심입니다.

 

FAO는 NADPH 생산과 어떤 관련이 있습니까? 

위에서 설명한 것처럼 FAO는 각 산화 주기에서 1분자의 아세틸 CoA를 생성하고 마지막 주기에서 2분자의 아세틸 CoA를 생성합니다(그림. 1). 

Acetyl CoA는 Krebs 회로에 들어가고 oxaloacetate와 함께 citrate를 생성하며, 이는 세포질로 내보낼 때 세포질 NADPH를 생성하는 두 가지 대사 연쇄 반응에 들어갈 수 있습니다.무화과. 2). 

암세포에 의한 FAO 유래 세포질 NADPH의 생산은 산화 스트레스에 대응하는 열쇠입니다. 

 

대사 스트레스에서 FAO는 ATP 수준과 NADPH 생산을 유지하는 역할을 합니다 11 , 13 , 32. 

그들은 NADPH의 가용성이 LKB1-AMP 키나제(AMPK) 축에 의해 제어된다는 것을 관찰했습니다. 

AMPK는 NADPH 소비(FAS) 및 NADPH 생성(FAO 유래) 반응의 평형을 유지하는 데 관여합니다. 

AMPK는 아세틸 CoA 카르복실라제(ACC)의 억제 인산화를 통해 그리고 잠재적으로 PPAR 신호 전달 34 및 CPT1C 발현 13 의 조절을 통해 FAO를 촉진 합니다. 

따라서 LKB1-AMPK 축이 종양을 억제하는 것으로 생각되지만 AMPK 활성은 암세포가 스트레스가 많은 환경을 '감지'하고 ATP와 NADPH 보유량을 증가시키는 이화작용 스위치를 활성화하여 반응하는 데 필수적입니다.

관점

가소성이 핵심이며, FAO는 필요할 때 ATP와 NADPH의 생산을 가능하게 하고, 잠재적으로 독성이 있는 지질을 제거하고, 세포자멸사 경로를 억제하고, 세포 성장을 위한 대사 중간체를 제공함으로써 이러한 가소성의 일부를 제공할 수 있습니다. 

그러나 FAO는 암세포의 미세 환경과 독립적으로 활동하는 대사 경로로 인식될 수 없습니다. 

실제로, omentum(지방 세포가 풍부한 조직)으로 전이하는 경향이 있는 난소암에서 지방 세포와의 상호 작용은 암세포로의 지질 전달, FAO 활성화 및 전이 확립에 필요 합니다.

큰 도전은 암세포가 성장하고 분열하기 위해 활성 FAS가 필요하다는 사실과 함께 암세포의 필수 경로로서의 FAO의 개념을 통합하는 것입니다. 

도그마는 FAO와 FAS가 호환되지 않는다고 말합니다. 

원칙적으로 ACC는 아세틸 CoA 및 말로닐 CoA 수준을 기반으로 활성 경로를 결정합니다. 

따라서 ACC는 '일방 통행'이므로 두 대사 활동이 공존할 수 없습니다. 그러나 우리는 그러한 엄격한 규제 프레임워크를 재고해야 할 수도 있습니다. 

Nissim Hay 32 그룹은 암 세포에서 ACC1 또는 ACC2의 유전자 조작이 FAS 및 FAO 측면에서 다른 결과를 산출한다는 것을 보여주었습니다. 또한 FAO 대사는 FAS를 시작하는 데 필요한 세포질 내 아세틸 CoA 축적에 기여할 수 있으므로 FAS와 FAO가 서로를 지원할 수 있습니다 23. 

 

미분화 세포에서 FAO가 더 많이 필요하다는 데이터도 흥미로운 가능성을 제시합니다. 

휴지 및 미분화 세포에서 FAS와 FAO 간의 경쟁이 덜 두드러질 수 있으며(이 세포가 더 낮은 막 합성 속도를 나타내므로), 따라서 이러한 세포가 FAO 활성화 및 생물학적 산출로부터 완전한 생존 이점을 얻을 수 있음을 나타냅니다.

 따라서, 그들의 FAO에 대한 의존은 그들을 취약하게 만들고, 이 대사 경로의 약리학적 조작으로부터 독특한 치료 기회를 제공할 수 있습니다.

위에서 언급한 모든 이유 때문에 암에서 FAO의 약리학적 차단에 대한 흥미로운 치료 가능성이 있습니다. 

FAO 경로의 두 가지 핵심 효소는 약리학적 개입의 잠재적 표적으로서 특히 흥미롭습니다.

CPT1은 FAO에서 속도 제한 효소로 간주되며 약리학적으로 표적화될 수 있습니다. 

FAO의 마지막 단계를 촉매하는 3-ketoacylthiolase(3-KAT)를 표적으로 하는 약물도 사용할 수 있습니다(1 번 테이블).

1 번 테이블  FAO를 조작하기 위한 약리학적 도구

Pharmacological tools to manipulate FAO

Compound Effect on FAO Target Approved for human use

Trimetazidine	Inhibition	3-KAT inhibitor	Europe and Asia
Ranolazine	Inhibition	3-KAT inhibitor	Europe and United States
Etomoxir	Inhibition	CPT1 inhibitor	Tested in clinical trials; retired owing to hepatotoxicity
Perhexiline	Inhibition	CPT1 inhibitor	Australia and Asia
Oxfenicine	Inhibition	CPT1 inhibitor	No
4-bromocrotonic acid	Inhibition	Mitochondrial thiolase inhibitor	No
Fenofibrate	Activation	PPARα agonist	Yes
GW5011516	Activation	PPARδ agonist	In clinical trials
TOFA	Activation	ACC inhibitor	No
Metformin	Activation	ETC complex | inhibitor	Yes
Phenformin	Activation	ETC complex | inhibitor	Withdrawn owing to high incidence of lactic acidosis
AICAR	Activation	AMP mimetic	No
Palmitate and carnitine	Activation	PPAR activator and substrate for FAO	No

화합물FAO에 대한 영향표적인간 사용 승인

3-KAT, 트리메타지딘 염산염; ACC, 아세틸 CoA 카르복실라제; AICAR, 5-아미노-1-β-D-리보푸라노실-이미다졸-4-카르복사미드; CPT1, 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 1; ETC, 전자 수송 사슬; FAO, 지방산 산화; PPAR, 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체; TOFA, 5-테트라데실옥시-2-푸론산.

 

FAO의 약리학적 봉쇄는 심장병 치료를 위해 추구되어 왔다. 

결과적으로 FAO 억제제는 인간 사용이 승인되었습니다. 

CPT1 억제제인 ​​퍼헥실린(Perhexiline)은 호주와 일부 아시아 국가에서 심장병 치료제로 승인되었습니다. 

다른 CPT1 억제제는 임상 시험에서 독성 부작용을 나타내거나(환자의 에토목시르 치료는 간독성을 일으키지 만 40 마우스에서 유망한 항종양 효과를 나타냄 17 ) 아직 전임상 단계에 있습니다(옥스페니신). 

트리메타 지딘 (41) 및 ranolazine 423-KAT 억제제인 ​​, 아시아의 트리메타지딘과 미국의 라놀라진과 마찬가지로 유럽에서 협심증 치료제로 허가를 받았습니다. 특히, FAO 활성화 다른 비 임상 화합물은 세포 배양 모델 마우스에서 테스트 된 12 , 23 , 24 , 32 (1 번 테이블), 종양 세포 생존에 대한 FAO의 기여를 설명하는 데 유용할 수 있습니다. 

FAO는 PPAR 활성화제, AMPK 활성화제 또는 ACC 억제제에 의해 또는 세포를 고농도의 지방산 및 카르니틴에 노출시킴으로써 간접적으로 활성화될 수 있습니다. FAO 활성화에 대한 이러한 간접 메커니즘이 유용하지만 이러한 접근 방식에 의해 활성화되는 다양한 경로는 결과 해석을 복잡하게 만듭니다.

 

우리는 지난 수십 년 동안 단일 효소 또는 경로를 표적으로 하는 것이 암 치료로 이어지는 경우가 거의 없다는 것을 배웠습니다. 따라서

FAO를 표적으로 하는 약제가 성공하려면 화학요법 또는 다른 표적 약제와 조합해야 할 가능성이 높습니다.