? 트리메타지딘 및 기타 대사 조절제

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6331766/

Trimetazidine and Other Metabolic Modifiers

지방산과 포도당 산화 사이의 상호 의존성을 감안할 때 에너지 기질 사용을 최적화하는 대사 조절 요법은 지방산 산화를 억제하거나 포도당 산화를 자극하여 달성할 수 있습니다.

이는 세 가지 주요 전략을 통해 달성할 수 있습니다.

• 포도당 산화를 직접적으로 향상시키는 것;
• 지방산의 순환 수준 및/또는 심장 근육세포 또는 미토콘드리아에 의한 이들의 흡수 감소; 그리고
• 지방산 산화에 참여하는 효소를 직접적으로 억제합니다.

그림 3 심장 대사 약물의 특정 메커니즘을 보여줍니다.

그림 3:

심장 대사를 조절할 수 있는 약물의 작용 메커니즘

ACC = 아세틸 CoA 카르복실라제; ATP = 아데노신 삼인산; CAT = 카르니틴 아실 전이효소 CoA = 조효소 A; CPT = 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제; DCA = 디클로로아세테이트; FADH 2 = 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드; LDH = 젖산 탈수소효소; MCD = 말로닐 CoA 탈탄산효소; MPC = 미토콘드리아 피루베이트 운반체; NADH = 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드; PDH = 피루베이트 탈수소효소; PDK = 피루베이트 탈수소효소 키나제; PDP = 피루브산 탈수소효소 포스파타제.

포도당 산화를 강화하기 위한 전략

디클로로아세트산

 

글루코스 산화에 대한 속도 제한 단계가 PDH 구성 피루 베이트 탈수소 효소 (PDH) 착체, PDH 키나아제 (PDK) 및 PDH 포스파타제 (PDHP) 효소에 의해 촉매된다.

 디클로로아세테이트는 PDK 활성을 억제하고 미토콘드리아 PDH를 자극하여 해당과정과 포도당 산화 결합을 개선하고 양성자 생산을 감소시킵니다.[ 23 ]

세포/미토콘드리아 지방산 흡수를 줄이기 위한 전략

카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 억제제: 퍼헥실린

지방산의 미토콘드리아 흡수를 억제하는 전략은 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제(CPT) 1 또는 2와 같은 지방산의 미토콘드리아 흡수를 위한 속도 제한 효소를 억제하는 것입니다.

그러나 퍼헥실린은 혈장 수준의 정기적인 모니터링을 필요로 하는 드물지만 심각한 간독성 및 신경병증과 관련되어 있으며 퍼헥실린을 다음 분야에 사용하기에 부적합하게 만듭니다. 간 또는 신장 기능 장애 환자.

 

말로닐 CoA 탈탄산효소 억제제

말로닐 CoA는 미토콘드리아로의 지방산 흡수를 감소시켜 미토콘드리아 지방산 베타 산화를 감소시키는 CPT-1의 또 다른 강력한 내인성 억제제입니다. 말로닐 CoA 탈탄산효소(MCD)는 말로닐 CoA를 분해하여 지방산 산화를 증가시킵니다. MCD의 억제는 말로닐 CoA 수치를 크게 증가시켜 지방산 산화 속도를 크게 감소시키고 포도당 산화 속도를 증가시킵니다.그림 3). 

지방산 산화를 줄이기 위한 전략

허혈성 심근의 대사 보호 개념은 더 많은 관심을 받고 있으며, 해당 작용을 포도당 산화와 결합할 수 있는 트리메타지딘(TMZ) 및 라놀라진(RNZ)과 같은 지방산 산화 억제제의 유익한 효과를 확인한 임상 연구에 의해 뒷받침됩니다. [ 17 ]

 

트리메타지딘

 

이 약물은 심근 지방산 산화의 부분적인 억제를 통해 작용하는 것을 발견 하였다 전에 항 협심증 약으로 TMZ의 유익한 효과를 설립 하였다. 17 , 30 , 31 ] 초기 임상 시험은 심근의 여러 모델에서 세포 보호 것을 입증 허혈 및 재관류.[ 32]

TMZ는 효소 아세틸 CoA C-아실트랜스퍼라제의 장쇄 활성을 특이적으로 억제합니다. 일반적으로 3-KAT라고 하는 효소입니다.. 

3-KAT 효소는 장쇄 3-케토아실 CoA를 기질로 사용하여 지방산 베타 산화의 마지막 반응을 촉매하여 아세틸 CoA를 생성합니다.

이러한 결과는 TMZ가 미토콘드리아 기질에서 3-KAT를 억제하여 PDH에 대한 억제를 제거하고 포도당 산화 속도를 증가시킴을 시사합니다.(그림 3). 

TMZ는 지방산 산화 속도를 약간만 감소시켰음에도 불구하고 쥐의 심장에서 포도당 산화 속도를 상당히 증가시키는 것으로 나타났습니다.[ 33 , 34 ] 한 연구에서 TMZ의 단일 용량은 아데노신의 혈장 수준을 증가시키는 것으로 나타났습니다.

 

TMZ는 미세혈관 협심증 환자에게도 효과가 있는 것으로 입증되었습니다.[ 52 ]

최근 연구에서 미세혈관 협심증 환자에게 TMZ를 3개월(35mg 1일 2회) 투여한 결과 협심증 증상의 더 나은 조절과 관련이 있었습니다.

60mg의 TMZ(정상 누적 일일 용량)의 단일 용량은 협심증 환자의 운동 능력을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 

 

라놀라진

라놀라진(RNZ)은 구조적으로 피페라진과 관련이 있으며 TMZ와 유사합니다. 만성 안정형 협심증 환자에서 기존의 항협심증 약물과 병용하거나 병용할 때 효과적인 것으로 입증되었습니다.[ 78 ]

RNZ는 지방산 산화를 희생시키면서 포도당 산화를 촉진하여 항허혈성을 나타내는 것으로 나타났습니다(그림 3).[ 79 – 81 ] 이

외에도 RNZ는 후기 나트륨 채널의 억제를 통해 세포 내 칼슘 과부하의 감소를 유도하여 결과적으로 산화 스트레스를 약화시킵니다(그림 4).[ 82, 83]

그림 4:

라놀라진의 주요 작용 메커니즘

라놀라진은 후기 나트륨 전류 차단제로 재분류되었습니다. 

해당 과정은 허혈 동안 주요 이화 경로인 반면, 이 기간 동안 지방산 산화가 강화됩니다. 결과적으로 더 적은 양의 ATP가 생성되고 더 많은 양성자 생산을 희생하여 궁극적으로 심근 산증과 이온(주로 칼슘) 축적을 유발합니다.

APD = 활동 전위 지속 시간; ATP = 아데노신 삼인산; DAD = 지연된 탈분극 후; DD = 비정상적인 자동성을 감소시킵니다. EAD = 초기 탈분극 후; mPTP = 미토콘드리아 투과성 전이 기공; ROS = 활성 산소 종.

 

QT를 연장하기 위해 이미 약물을 복용하고 있고 간경변이 있는 환자에게 RNZ를 사용할 때 주의해야 합니다. 그러나 RNZ로 인한 QT 연장은 torsade de pointes와 관련이 없습니다. RNZ는 박출률 감소 및 허혈성 심장 질환을 동반한 심부전 환자에서 베타 차단제가 허용되지 않을 때 대안으로 사용될 수 있습니다. 

RNZ는 또한 후기 Na(+) 전류를 억제할 수 있어 긴 QT 증후군 3형 환자에서 이 약물의 임상적 역할을 시사합니다.[ 116 – 118 ]

RNZ는 큰 성공을 거두었으며 안정적인 IHD 관리에 대한 유럽 및 미국 지침에서 협심증 완화에 대해 클래스 IIa 수준 B 권장 사항을 획득했습니다.[