? Glitazone-Trimetazine-DCA==PPARγ

 

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.4161/23723556.2014.980660?scroll=top&needAccess=true 

Harnessing the nuclear receptor PPARγ to inhibit the growth of lung adenocarcinoma by rewiring metabolic circuitries

피오글리타존 치료 후 가장 빠르게 상향조절된 유전자는 pyruvate dehydrogenase kinase isozyme 4(PDK4)였으며, 이는 포도당 산화를 억제하고 지방산의 β-산화를 증가시키는 것으로 나타났습니다

피오글리타존 치료는 포도당 이용 및 젖산 분비를 증가시켰을 뿐만 아니라 시트르산 회로 중간체를 감소시켰습니다. 

시험관 내 siRNA 에 의한 PDK4의 억제 또는 알려진 피루브산 탈수소효소 키나제 억제제인 ​​소분자 디클로로 아세테이트에 의한 시험관내 및 생체내 억제는 피오글리타존 치료 후 관찰되는 ROS 축적 및 세포 주기 정지를 완화시켰으며, 이는 PDK4가 피오글리타존 치료에서 두드러진 역할을 한다는 뜻입니다.. 

또한, β-산화 억제제인 ​​트리메타지딘(trimetazidine) 치료 는 시험관 내 및 생체 내 에서 ROS 수준의 증가와 세포 주기 정지 를 예방했습니다.

PDK4에 의해 매개되는 포도당 산화에서 β-산화로의 대사 전환이 ROS 축적 및 궁극적인 세포 주기 정지의 기초가 될 수 있음을 시사합니다.

총 ROS 수치는 피오글리타존 치료 후 증가했지만 이것이 자유 라디칼 생성의 증가 때문인지 또는 세포 해독 시스템의 활성 감소 때문인지는 불분명했습니다. 

우리는 피오글리타존 처리가 세포 ROS 해독 기계의 중심 구성요소인 글루타티온 합성에 필요한 글루타민의 글루타메이트로의 전환율을 감소시킨다는 것을 발견했습니다. 

당연히 이것은 트리메타지딘으로 지방산 산화를 억제함으로써 글루타티온 수준을 감소시키는 것을 예방할 수 있습니다.  

글루타미나제 억제제인 ​​BPTES를 사용한 치료는 피오글리타존 치료의 효과를 표현했으며, 이는 피오글리타존 치료 후 감소된 글루타티온 수치가 ROS 매개 세포 주기 정지에 책임이 있음을 나타냅니다.