? Glitazone-Trimetazine-DCA=약리학적 표적으로서의 미토콘드리아

 

https://iubmb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/iub.1147

Mitochondria as a pharmacological target: Magnum overview

Mitochondria as a pharmacological target: Magnum overview

미토콘드리아, 삶과 죽음

포유동물 조직에서 ATP의 최대 90%는 산화적 인산화(OXPHOS) 과정을 통해 미토콘드리아에 의해 생성됩니다. 

이 정식 기능 외에도 미토콘드리아는 여러 신호 전달 경로에 관여합니다. 

빠르게 확장되는 문헌은 미토콘드리아가 세포자멸사, 세포 보호 및 파킨슨병에서 알츠하이머병에 이르는 다양한 신경퇴행성 장애에서 중추적인 역할을 한다는 것을 확인합니다. 

미토콘드리아 DNA(mtDNA) 돌연변이는 호흡 사슬 기능을 손상시킬 수 있습니다.

미토콘드리아는 또한 여러 약물의 표적입니다. 이러한 약물 중 일부는 미토콘드리아 기능에 영향을 미치도록 특별히 고안되었습니다. 

다른 약물은 다른 세포 위치에 1차 표적이 있지만 미토콘드리아와 상호 작용할 수 있습니다. 미토콘드리아와 상호 작용할 수 있는 약물의 범위가 매우 넓다는 사실은 이러한 세포 소기관의 특별한 특성 때문입니다. 

미토콘드리아는 최대 180mV의 막횡단 전위를 형성할 수 있고 대략적인 pH 값이 8인 음의 기질을 소유할 수 있는 독특한 세포 소기관입니다. 결과적으로 미토콘드리아는 음이온 형태로 양이온 물질과 약산을 모두 축적할 수 있습니다. 두 속성 모두 다양한 약물과 미토콘드리아의 상호 작용을 이해하는 데 중요합니다

미토콘드리아 기능 표적화

1950년대에 연구자들은 미토콘드리아를 전자현미경으로 분석하여 미토콘드리아가 지방산 산화, 호흡 및 OXPHOS의 부위임을 확인했습니다. 

1960년대에 연구자들은 mtDNA를 발견하고 화학삼투 이론을 정의했습니다. 

1980년대에 포유류 mtDNA의 완전한 서열과 미토콘드리아 질병의 원인에 대한 최초의 분자 식별이 보고되었습니다(자세한 내용은 참고 문헌 2 , 3의 저자 리뷰 참조 ). 

미토콘드리아에 대한 관심이 크게 증가한 것은 1996년 과학자들이 세포 소기관이 세포 사멸과 관련이 있음을 입증했을 때 발생했습니다. 이 발견 이후, 미토콘드리아 연구는 생물 의학 분야로 성장하기 시작했습니다.

미토콘드리아의 독특한 구조와 기능으로 인해 임상적으로 사용되는 여러 약물은 생체 에너지를 개선하거나 손상시킬 수 있습니다. 

이러한 약물은 ( a ) 전자 수송 사슬,

( b ) 지방산 흡수 또는 산화,

( c ) 투과성 전이 기공(PTP),

( d ) ATPase,

( e ) 이온 채널 및 수송기 ,

( f ) 카디오리핀(CL) 함량,

( g ) mtDNA 및 단백질 합성( 6 , 7 ).

 

우리는 이 검토에서 미토콘드리아에 영향을 미치는 약물의 예를 세 가지 주요 그룹으로 분류했습니다(표 1 ). 

첫 번째는 일반 미토콘드리아 약리학에서 사용되는 화합물입니다. 

두 번째는 많은 장애를 예방하기 위해 의학에서 사용되는 화합물입니다. 

마지막으로, 미토콘드리아 손상을 유발하는 것으로 문서화된 약물은 시장에서 철수되었거나 블랙박스 경고를 받았습니다(미국에서는 약물이 심각한 바람직하지 않거나 부작용을 일으키는 경우 블랙박스 경고를 표시합니다). 

이 구분은 엄격하지는 않지만 몇 가지 일반적인 경향을 반영합니다. 이러한 약물의 주요 작용 메커니즘은 그림 1에 나와 있습니다. 표 1또한 2001년부터 2012년까지 출판된 흥미로운 리뷰를 나열합니다. 각 클래스의 예를 더 자세히 설명합니다. 이 리뷰는 지난 10년 동안 미토콘드리아 약리학에 대해 발표된 체계적인 리뷰 결과를 요약한 것입니다.

그림 1

Figure 뷰어에서 열기파워 포인트

미토콘드리아의 약리학적 표적화 - 가능한 약물 작용 부위의 개요.

분자 표적에는 MRC 복합체, 내부 미토콘드리아 막 칼륨 채널, PTP, CPT, CL, Na + /H +가 포함됩니다.

교환 단백질, Bcl-2 단백질, 항산화제, TCA, β-산화, mtDNA, 알데히드 탈수소효소 2 및 단백질 키나제 A.

 

약어: 5-HD, 5-hydroxydecanoic acid;

A-385358, alda-1, (N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2,6-dichlorobenzamide), an activator of ALDH2 activity;

Bcl-XL modulator;

ABT-263, navitoclax;

ABT-737, benzenesulfonamide derivative;

AT-101,1,4-dianhydrosorbitol;

α-TOS, α-tocopheryl succinate;

CAP-232/TLN-232, carboxamide;

CD437, 2-naphthalenecarboxylic acid;

CGS 7184, indole-3-carboxylic acid ester;

CL, cardiolipin;

CPT, carnitine palmitoyltransferase ;

ChTx, charybdotoxin;

CoQ10, coenzyme Q10;

CsA, cyclosporin A;

Debio025, alisporivir; FK 506, fujimycin;

GSAO, oxopentanoic acid;

HA14-1, ethyl [2-amino-6-bromo-4-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethyl)]-4H-chromene-3-carboxylate;

IbTx, iberiotoxin;

MitoE, mitochondrial antioxidants generated by conjugating α-tocopherol;

MitoQ10, mitoquinone;

MJE3, covalently inactivate phosphoglycerate mutase-1;

MRC, mitochondrial respiratory chain;

NAO-10-N-alkyl-acridine;

NIM811, N-methyl-4-isoleucine cyclosporine; NS1619 and NS004, benzimidazolone analogs;

PK11195, isoquinoline carboxamide;

PTP, permeability transition pore;

Ro5-4684, parachlorodiazepam;

SA, salicylic acid;

SRT1720, N-[2-[3-(piperazin-1-ylmethyl)imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl]phenyl]quinoxaline-2-carboxamide; SSR180575, acts as a selective agonist at the peripheral benzodiazepine receptor;

TCA, tricarboxylic acid cycle;

VA, valproic acid.

 

Table 1. Drug effects on mitochondrial functionsa

TopicDetails: pharmacological agentsReviews

General mitochondrial pharmacology	Inhibitors of mitochondrial respiratory chain complexes, uncouplers, and ionophores: rotenone, antimycin A, myxothiazole, metformin, cyanide, dinitrophenol, valinomycin, and nigericin	(6, 7, 11)
	Regulators of PTP: CsA, bongkrekic acid, betulinic acid, CD437, sangliferin, Ro 68-3400, atractyloside, and protoporhyrin IX	(23)
	Regulators of mitochondrial potassium channels: diazoxide, pinacidil, nicorandil, cromakalim, glibenclamide, 5-HD, NS1619, NS004, CGS 7184, paxillline, IbTx, and ChTx	(17, 24-26)
	Antioxidants: MitoQ, SS31, Mito-CP, Mito-Tempo and MitoE	(8, 27, 28)
	Inhibitors of mitochondrial ATPase: oligomycin C, apoptolidin A, resveratrol, Bz-423, diindolyl-methane, aurovertin, PK11195, and R207910	(7)
Treatment of mitochondrial drugs in medicine	Neurodegenerative disorders: NSAIDs, minocycline, KB-R7943, dimebon, CsA, CoQ10, idebenone, lipoic acid, melatonin, vitamin E, nicotinamide, carnitine, resveratrol, sirtuits, FK 506, and deferoxamine	(29-33)
	Cancer therapy: 3-bromopyruvate, 2-deoxyglucose, methyl jasmonate, mannoheptulose, gossypol. ABT-737, antimycin A, A-385358, ABT-263, HA14-1, AT-101, obatoclax, isothiocyanates, arsenic trioxide, lonidamide, arsenites, GSAO, PK11195, clodronate, betulinic acid, CD437, Ro5-4684, α-TOS, tamoxifen, resveratrol, piceatannol, rhodamine-123, dichloroacetate, CAP-232/TLN-232, MJE3, vitamin K3, fialuridine, 2-methoxyestradiol, β-lapachone, menadione, STA-4783, and mangafodipir	(23, 34-39)
	Cardioprotection : CsA, sanglifehrin, NIM811, Debio025, bongkrekic acid, SSR180575, Ro5-4684; MitoSNO1, nitrite, mangafodipir, melatonin, edaravone, statins, UQ, Ro 68-3400, cariporide, propofol, MCI-186, pyruvate, diazoxide, minoxidil, pinacidil, α-lipolic acid, alda-1, etomoxir, perhexiline, ranolazine, trimetazidine, NAO, diazoside, 5-HD, glibenclamide, and BMS-191095	(23, 25, 26, 33, 40-42)
	Antiparasite therapy: ascofuranone, nafuredin, atovaquone, flutolanil, atpenin A5, and nafuredin-γ (γ-lactone derivative)	(43-47)
	Diabetes/obesty and NASH: lipoic acid, acetyl-L-carnitine, thiazolidinediones, fibrates, thizolidinediones, L-carnitine, β-aminoisobutyric acid, resveratrol, SRT1720, vitamin E, trolox, ursodeoxycholic acid, and metmorfin	(48-51)
Drug-induced mitochondrial toxicity –affected organs and major drugs listed via therapeutic classes	General hepatotoxicity: acetaminophen, alpidem, disulfiram, SA, amineptine, amiodarone, buprenorphine, diclofenac, panadiplon, perhexiline, pirprofen, tamoxifen, VA, ibuprofen, nimesulide, SA, tacrine, tetracycline, troglitazone, didanosine, fialuridine, stavudine, and zidovudine	(18, 20, 21, 52, 53)
	General cardiovascular toxicity: aminoglycoside and platinum chemotherapeutics, NRTIs, bupivacaine, lidocaine, thiazolidinediones, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, sorafenib, celecoxib, diclofenac, ibuprofen, indomethacin, mefenamic acid, meloxicam, naproxen, pirocicam, sulindac, atenolol, pioglitazone, and rosiglitazone	(19-21)
	General nephrotoxicity: doxorubicin, cysplatin, gentamicin, CsA, ifosfamide, tenofovir, didanosine, indinavir, and atazanavir	(19, 20)
	NSAIDs: celecoxib, ibuprofen, dicfolenac, indomethacin, nimesulide, mefenamic acid, meloxicam, naproxen, piroxicam, and sulidac	(54)
	Off-target effects of inner mitochondrial membrane potassium channels regulators: diazoxide, pinacidil, glibenclamide, 5-HD, NS1619, CGS 7184, and paxilline	(55)
	Anesthetics: barbituranes, propofol, halothane, isoflurane, sevoflurane, bupivacaine, and articaine	(9, 11, 16, 63)
	HAAT therapy: zidovudine, stavudine, lamivudine didanosine, zalcibatine, and abacavir	(15, 19, 56)
Mitochondrial drug delivery system	Delocalized cations (e.g., rhodamine 123, MitoQ, MKT-077, TPP); targeted peptides (e.g., szeto-schiller peptides); vesicle delivery devices (e.g., dequalinum liposomes); protein import pathway – MTS (e.g., covalent cross-linking, genetically MTS-fused proteins, combination of MTS); and MITO-Porter	(50, 57-59)

• a Examples of compounds used in general mitochondrial pharmacology, in medicine, and as inducers of mitochondrial toxicity.
• Abbreviations: 5-HD, 5-hydroxydecanoic acid;
• ABT-263, navitoclax;
• ABT-737, benzenesulfonamide derivative;
• Bcl-2, B-cell lymphoma 2;
• BMS-191095, benzopyran analog; alda-1, (N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2,6-dichlorobenzamide), an activator of ALDH2 activity;
• BMS-191095; benzopyran analog;
• Bz-423, proapoptotic 1,4-benzodiazepine;
• CAP-232/TLN-232, carboxamide;
• CD437, 2-naphthalenecarboxylic acid;
• CGS 7184, indole-3-carboxylic acid ester;
• ChTx, charybdotoxin;
• CoQ10, coenzyme Q10;
• CsA, cyclosporin A;
• Debio025, alisporivir;
• FA, fatty acids;
• FAO, fatty acid oxidation;
• FK 506, fujimycin; GSAO, oxopentanoic acid;
• HA14-1, ethyl [2-amino-6-bromo-4-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethyl)]-4H-chromene-3-carboxylate; HAAT, highly active antiretroviral therapy;
• HK, hexokinase; I
• bTx, iberiotoxin;
• KB-R7943, isothiourea derivative;
• MCI-186, phenylmethylpyrazolone, edaravone;
• Mito-Tempo, mitochondria-targeted antioxidant with superoxide and alkyl radical scavenging properties; MitoQ10, mitoquinone;
• Mito-CP, mito-carboxy proxyl; MitoE, mitochondrial antioxidants generated by conjugating α-tocopherol; MitoSNO1, mitochondria-targeted Snitrosothiols;
• MJE3, covalently inactivate phosphoglycerate mutase-1;
• MRC, mitochondrial respiratory chain;
• MTS, mitochondrial targeting signal;
• NAO, 10-N-alkyl-acridine;
• NASH, nonalcoholic steatohepatitis;
• NHE-1, Na+/H+ exchanger protein;
• NIM811, N-methyl-4-isoleucine cyclosporine;
• NO, nitric oxide;
• NS1619 and NS004, benzimidazolone analog;
• NRTIs, reverse-transcriptase inhibitors;
• NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs;
• PK11195, isoquinoline carboxamide;
• PKA, protein kinase A;
• PTD, protein transduction domain peptide;
• PTP, permeability transition pore;
• RISK, reperfusion injury signalling kinase;
• Ro 68-3400, 6-bromo-3-methylene-chroman-4-one;
• Ro5-4684, parachlorodiazepam;
• ROS, reactive oxygen species;
• R207910, bedaquiline;
• SA, salicylic acid;
• SHAM, salicylhydroxamic acid;
• SRT1720, N-[2-[3-(piperazin-1-ylmethyl)imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl]phenyl]quinoxaline-2-carboxamide; SS31, cell-permeable antioxidant peptide;
• STA-4783, N-malonyl-bis(N-methyl-N-thiobenzoylhydrazide;
• TAO, cyanide-insensitive alternative oxidase;
• TCA, tricarboxylic acid cycle;
• TPP, triphenyl phosphonium;
• TSPO, translocator protein;
• UQ, ubiquinone;
• VA, valproic acid;
• α-TOS, α-tocopheryl succinate.

미토콘드리아 약물 독성

항당뇨병제( 예: 메트포르민)( 11 ),

항암제( 예: 독소루비신)( 13 ),

항기생충제( 예: 아토바쿠온 ( atovaquone))( 14 ),

항바이러스제( 예: 지도부딘)( 15 ),

항간질제 의 유사분열 독성에 대한 증거가 늘어나고 있습니다. (발프로산 [VPA]) ( 10 ),

마취제 ( 예,프로포폴)( 16 ),

항염증제( 예: 인도메타신)( 17 ) 및

항부정맥제( 예: 카베디놀)( 11 ) 약물. 

따라서 이러한 약물을 복용하면 장기 손상, 특히 간( 18 ), 신장, 심장( 19 ) 또는 골격근( 20 )에 손상을 줄 수 있습니다 . 

흥미롭게도 이러한 문제는 가장 유산소 상태의 장기(심장 및 신장) 또는 더 높은 농도의 약물에 노출된 장기(간)에 영향을 미칩니다. 

유명한 예는 전 세계적으로 가장 널리 처방되는 항간질제인 VPA의 미토콘드리아 간독성 효과입니다

 

일부 물질은 미토콘드리아에 분명히 독성이 있지만 일부는 많은 장애를 예방하는 데 사용됩니다. 

이들 중 가장 큰 임상 잠재력은 세포 사멸 결정에 중요한 미토콘드리아 성분을 표적으로 하는 항암제입니다. 이러한 임상적 잠재력은 이러한 유형의 약물과 관련된 많은 기사에서 확인할 수 있습니다(표 1 )

일반적으로 저자는 미토콘드리아 작용 부위에 따라 이러한 약물을 분류합니다( 35 - 37 , 60),

그러나 미토칸이라고 하는 이러한 화합물은 또한 미토콘드리아 외부 막의 표면에서 기질까지 개별 작용제의 작용 부위에 따라 9개의 그룹으로 분류됩니다( 38 , 39 ). 

 

널리 알려진 미토콘드리아 약물 분류(작용 부위)에 따라

1) 미토콘드리아 전자 전달 사슬; 

2) 미토콘드리아 대사; 

3)  transporters and channels운송업자 및 채널; 및

4) mtDNA.

미토콘드리아 전자 수송 사슬 표적화

미토콘드리아를 표적으로 하는 약물의 잘 정의된 작용 메커니즘 중 하나는 전자 전달 사슬을 가로지르는 전자 흐름의 억제입니다. 

전자 전달 사슬을 손상시키는 물질은 호흡 사슬의 단백질 복합체를 직접 억제하거나 유비퀴논 또는 시토크롬 c와 같은 자연 수용체 대신 전자를 수용하여 작용할 수 있습니다( 8 ).

특정 억제제는 로테논, 안티마이신 A, 시안화물 및 일산화탄소입니다. 

일부 인공 전자 수용체는 methylene blue, phenazine methosulfate, 2,6-indophenol, tetramethyl- p입니다.-페닐렌디아민, 및 페리시아나이드. 미토콘드리아 호흡 사슬(MRC)에 유독한 이러한 화합물 중 일부는 미토콘드리아 생체 에너지 기능을 분석하기 위한 도구로 일반 미토콘드리아 약리학의 실험실에서 일상적으로 사용됩니다. 

호흡 장애의 주요 결과는 다음과 같습니다.

1) 호흡 장애는 미토콘드리아 β-산화를 손상시킵니다(β-산화에 의해 형성된 NADH는 NAD + 를 생성하기 위해 MRC에 의해 재산화되지 않음 ); 

2) 증가된 활성 산소 종(ROS) 형성; 및

3) 손상된 mtDNA.

 

의학에서 사용되는 약물 중 호흡 사슬에 영향을 미치는 그룹에는

정맥 마취제(정맥 주사 – 바르비투르산염, 휘발성 – 할로탄, 이소플루란 및 세보플루란, 국소 – 부피바카인 및 아르티카인),

지질 강하제(피브레이트 및 스타틴),

항당뇨병제(비구아니드 및 티아졸리딘디온),

항부정맥제(β-차단제),

신경이완제(할로페리돌, 클로르프로마진, 퀘티아핀 및 리스페리돈) 및

일부 항생제(클로람페니콜)( 11). 

중추신경계 억제제로 작용하는 약물인 바르비투르산염은 마취나 진정에 사용됩니다. 

일반적으로 수용체에서 감마-아미노부티르산(GABA)의 효과를 강화하지만 미토콘드리아에 대한 효과도 알려져 있습니다.

예를 들어, 아모바르비탈은 호흡 사슬의 복합체 I을 억제합니다. 

50개국 이상에서 사용이 승인된 유사분열 독성 효과가 있는 또 다른 마취제는 프로포폴입니다( 16).

국소 마취제 중 bupivacaine과 articaine은 미토콘드리아 생체 에너지를 억제하고 호흡 사슬 복합체 I을 차단합니다( 63 ).

fibrate 계열 약물 중 fenofibrate와 clofibrate도 이 호흡기 복합체를 억제할 수 있습니다. 

항부정맥제 카베딜롤, 항생제 클로람페니콜 및 이포스파미드와 같은 화학요법제에서도 동일한 효과가 관찰되었습니다( 11 ).

여러 실험 연구에 따르면 다양한 미토콘드리아 약물이 숙주의 기생충 대사 시스템을 억제하는 데에도 유용할 수 있습니다. 기생충 생존 시스템에 필수적인 이들은 숙주 대사 시스템과 다르기 때문에 화학요법의 매력적인 표적입니다.

 Flutolanil(상업적으로 살균제로 사용됨)은 A. suum 미토콘드리아에 대해 훨씬 더 특이적인 활성을 보입니다 . Atovaquone은 Plasmodium falciparum mitochondria( 14 )에서 사이토크롬 경로의 사이토크롬 bc1 복합체의 특정 억제제로 작용하는 항말라리아제입니다.

미토콘드리아 대사 표적화

트리카르복실산(TCA) 회로와 지방산 β-산화(FAO)는 많은 약물에 의해 영향을 받는 두 가지 주요 미토콘드리아 대사 경로입니다. 

미토콘드리아 FAO의 억제는 유리 지방산과 트리글리세리드가 작은 소포 또는 더 큰 액포로 세포질에 축적되는 결과를 초래할 수 있습니다. 

축적된 지방산과 그 유도체는 미토콘드리아 호흡, ATP 합성, 케톤체 생성 및 포도당 신생합성에 독성 영향을 미칠 수 있습니다( 65). 

미토콘드리아 β-산화가 억제된 환자는 간부전(지방증)이 발생할 수 있습니다. 

Begriche et al. FAO 억제의 네 가지 다른 메커니즘을 지정했습니다. 

그들이 언급한 직접적인 억제제 중에는 이부프로펜(비스테로이드성 항염증제), 티아넵틴(강력 항우울제), 아미오다론(항부정맥제), 타목시펜(항에스트로겐제)이 있습니다. 

두 번째 그룹( 예: VPA, 살리실산 및 이부프로펜)은 조효소 A 또는 L 의 생성을 통해 FAO를 손상시킵니다.-카르니틴 에스테르, 이는 이러한 보조인자의 수준을 감소시킵니다. 

FAO의 억제는 간접적인 메커니즘을 통해서도 발생할 수 있습니다. 산성 막간 공간에서 양성자화된 아미오다론, 퍼헥실린 또는 디에틸아미노에톡시헥세스트롤은 미토콘드리아 기질로 들어가 OXPHOS를 분리하고 MRC(복합체 I 및 복합체 II)를 억제합니다. 한 가지 마지막 가능성은 mtDNA 수준의 감소와 미토콘드리아 FAO의 2차 후속 손상입니다. 양성자화된 타크린(가역성 콜린에스테라제 억제제)과 타목시펜은 핵 DNA에 영향을 미치지 않고 mtDNA 염기 사이에 선택적으로 삽입되고 직접적으로 그리고 토포이소머라제를 억제함으로써 mtDNA 복제를 억제합니다( 18 ).

수많은 조사에서 미토콘드리아 대사의 기능 장애가 약물 유발 간 손상(DILI)의 주요 기전이라고 가정했습니다. DILI는 또한 다수의 의약품과 관련된 주요 임상 문제 중 하나입니다. DILI는 다수의 의약품과 관련된 주요 임상 문제 중 하나입니다. 장애는 전임상 분석 후 철회된 약물(피알루리딘 및 파나디플론), 블랙박스 경고를 받은 약물(아미오다론, 벤즈브로마론, 부프레노르핀, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI), 타목시펜, 톨카폰 및 VPA) 또는 시장에서 철수한 제품(alpidem, perhexiline, pirprofen 및 troglitazone)( 20 , 52). DILI의 기전이 항상 알려진 것은 아니지만 미토콘드리아 기능 장애가 일반적으로 존재합니다. 그들은 주로 미토콘드리아 FAO의 억제로 인해 발생합니다( 66 ).

해당 경로가 세포의 세포질에서 발생하지만, 산소가 있는 경우 피루브산의 완전한 산화(해당 분해의 최종 산물)가 미토콘드리아에서 발생합니다. 

암 세포에서 생물 에너지가 호기성 해당 작용으로 전환(Warburg 효과)은 미토콘드리아 결함에 기인합니다. 

해당 억제제 중에서 우리는 항암 치료를 위한 유망한 약물을 찾을 수 있습니다(다양한 암세포가 해당 활성이 증가함). 

이러한 약물은 헥소키나제(2-데옥시글루코스, 3-브롬피루베이트, 로니다마이드 및 메틸 자스모네이트), 글루코스-6-인산 이성화효소( D-프룩토스-6-포스페이트 및 6-포스포-글루콘산)포스포프룩토키나제[(3-(3-피리디닐)-1-(4-피리디닐)-2-프로펜-1-온)], 트리오스포스페이트 이소머라제(오르니다졸), 피루베이트 키나제(플루오로포스페이트, 크레아틴 포스페이트, CAP-232/TLN-232), 젖산 탈수소효소(옥살산염, 옥사메이트), 피루브산 탈수소효소 키나제(디클로로아세테이트)( 37 ).

transporters and channels=운송업자 및 채널 타겟팅

미토콘드리아 막의 완전성이 미토콘드리아 기능에 중요하다는 것은 잘 알려져 있습니다.

 약물은 내막과 외막을 표적으로 삼을 뿐만 아니라 지질막에 내장된 많은 단백질, 이온 채널 및 수송체도 표적으로 삼습니다. 

주요 약물 표적은

1) PTP 복합 조절제( 예: 사이클로스포린 A),

2) 미토콘드리아 내막 칼륨 채널 조절제( 예: 디아족사이드 및 글리벤카미드),

3) B-세포 림프종 2(Bcl-2) 단백질 억제제( 예: gossypol),

4) Na + /Ca 2+ 교환 조절제( 예: CGP37157),

5) 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제-1(CPT-1) 억제제( 예:에토목시르, 퍼헥실린 및 옥스페니신),

6) CL( 예: 10 - N- 알킬-아르신 오렌지), 및

7) 내부 미토콘드리아 막을 표적으로 하는 친유성 양이온( 예: 로다민-123).

 

많은 약물에 대한 최고의 미토콘드리아 단백질 표적 중에는 내부 및 외부 미토콘드리아 막을 가로질러 PTP 복합체를 형성하는 단백질 그룹이 있습니다. 이 단백질 복합체는 미토콘드리아 투과성 전환을 담당하며 사망 및 생존 신호 전달 경로 모두에서 중요한 역할을 합니다. 약리학적 전략에 따라 미토콘드리아 막의 투과성을 활성화하거나 막 무결성을 보호할 수 있습니다.

 PTP 활성화는 세포 사멸을 유발하고 많은 종양 세포의 분화를 방지합니다. 이 효과를 유도하기 위한 전략은 일반적으로 PTP 단백질 복합체에 대한 직접 작용 또는 PTP의 내인성 억제제를 고갈시키거나 세포질에서 칼슘 이온 및 ROS를 증가시키는 간접 작용을 포함합니다. 

 

항암 치료 접근법에서 다음을 포함한 다양한 PTP 복합 억제제가 사용됩니다. 

1) 아데닌 뉴클레오티드 트랜스로카제 조절제, 예를 들어 봉크렉산, GSAO(4-[N-[S-글루타티오닐아세틸]아미노]페닐아르세녹사이드), PENAO(4-(N-(스페니실라미닐아세틸)아미노)페닐아르손산), 베툴린산, 로니다마이드, 클로트란 및 CD437; 

2) 벤조디아제핀 수용체 조절제, 예를 들어 PK11195 및 Ro-54846; 

3) 삼산화비소와 같은 전압 의존성 이온 채널 조절제; 

4) 시클로스포린 A 및 산글리페린 A와 같은 시클로필린 D-영향 약물; 

5) 크레아틴 및 사이클로크레아틴과 같은 크레아틴 키나제 조절제; 및

6) 글루코스 및 글루코스-6-포스페이트와 같은 헥소키나제 조절제(

 

GSAO 및 PENAO는 미토콘드리아 내막의 아데닌 뉴클레오티드 트랜스로카제(ANT)를 표적으로 하는 종양 대사 억제제입니다. 두 화합물은 현재 고형 종양 환자에 대한 시험에서 평가되고 있습니다. GSAO의 3가 비소 모이어티는 ANT의 2개의 매트릭스-대면 시스테인 잔기와 반응하여 트랜스포터를 비활성화합니다. 이것은 증식 정지와 종양 세포 및 종양 지지 세포의 사멸로 이어집니다( 39 ). 

위에서 언급한 약물 부문은 유용하지만 합성된 것으로 보이며 반드시 수정될 것입니다. 일부 저자에 따르면 PTP는 상당히 다른 단백질로 구성될 수 있습니다. PTP 분자 정체성에 대한 최근의 관찰은 설명된 상호작용에 대한 새로운 맥락을 재정의해야 합니다.

 

독특한 음전하를 띤 인지질인 CL은 거의 독점적으로 미토콘드리아 내막에 국한되어 있습니다. CL은 막 잠재력과 아키텍처를 유지합니다. CL 함량의 손실은 허혈, 노화 및 심부전을 비롯한 다양한 병리학적 상태에서 여러 조직의 미토콘드리아 기능 장애와 관련이 있습니다. 

특히 CL과 관련된 염료인 NAO(10-N-alkyl-arcine orange)의 사전 투여는 proapoptotic 자극에 대한 반응으로 방출되는 미토콘드리아의 전자 수송 사슬의 구성 요소인 cytochrome c의 방출을 감소시키는 것으로 보고되었습니다.

 

또 다른 약물 표적 예는 미토콘드리아 외부 막에 위치한 효소인 CPT-1이며 장쇄 지방산을 카르니틴에 결합하여 막을 가로질러 운반하는 역할을 합니다. 

에토목시르와 퍼헥실린(항협심증제)은 CPT-1을 억제하여 지방산으로 인한 허혈성 손상으로부터 심장을 보호합니다. ( 40 )

mtDNA 표적화

여러 약물이 복제 및 전사와 같은 mtDNA 및 mtDNA 과정을 방해하는 것으로 보고되었습니다. 인터랙트 주로 미토콘드리아 효소-γ (이러한 약물 예 메나 디온 및 항 바이러스제),

미토콘드리아 리보솜 RNA ( 예, 클로람페니콜 및 티암 페니 콜),

미토콘드리아 및 토포 이소 머라 제 ( 예, 암사 크린, 에토 포 시드 및 테니 포 시드) ( 39 ).

mtDNA는 산소 라디칼을 생성하는 호흡 사슬에 대한 mtDNA의 근접성 외에도 히스톤의 부재 및 미토콘드리아의 효율적인 복구 메커니즘으로 인해 핵 DNA보다 산화 손상에 더 취약합니다. 

인간 면역결핍 바이러스 또는 B형 간염 감염 치료에 사용되는 항바이러스 약물은 mtDNA 합성을 잠재적으로 손상시키는 것으로 알려진 약물 종류입니다. 

모든 항바이러스제는 1) NRTI/뉴클레오티드 역전사효소 억제제, 2) 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 3) 프로테아제 억제제, 4) 융합 억제제의 네 그룹으로 나뉩니다. 이러한 약물은 바이러스 수명 주기를 방해하는 메커니즘에 따라 분류됩니다. 가장 흔한 항바이러스제는 NRTI( 예:바이러스 역전사효소의 억제제로 작용하는 지도부딘, 디다노신, 잘시바틴, 라미부딘, 스타부딘 및 아바카비르). 뉴클레오타이드는 활성 형태로 인산화 된 후 세포의 천연 뉴클레오타이드와 경쟁하고 mtDNA와 통합되어 복제 수를 줄입니다( 8 , 19 ).

 

박테리아에서 단백질 합성을 감소시키는 여러 항생제는 또한 미토콘드리아에서 단백질 합성을 감소시킵니다. 내공생 이론에 따르면, 미토콘드리아 리보솜 RNA(rRNA, 12S 및 16S)는 eubacterial rRNA(16S 및 23S)와 유사합니다. 이러한 이유로 아미노글리코사이드, 클로람페니콜, 리네졸리드, 에리트로마이신과 같은 일부 박테리아 항생제도 미토콘드리아 단백질 합성에 작용합니다( 9 , 67). 클로람페니콜과 티암페니콜은 리보솜 소단위에 결합하여 박테리아와 미토콘드리아 모두에서 단백질 합성을 억제합니다. Linezolid는 mtDNA 인코딩 단백질을 포함하는 호흡 사슬 복합체의 활성을 감소시킵니다. 양친매성 양이온 약물인 에리트로마이신은 박테리아의 리보솜 소단위체에 결합하여 아미노아실-tRNA에서 펩티드 사슬로의 아미노산 전달을 억제합니다.

최종 비고

특정 약물과 관련된 미토콘드리아 손상을 담당하는 메커니즘을 이해하는 것이 중요합니다. 

약물은 미토콘드리아를 직간접적으로 손상시킬 수 있습니다. 

직접적인 메커니즘에는

전자 전달 사슬 복합체의 억제,

해당 복합체의 전사 및

해당 작용 및 β-산화에 필요한 효소가 포함됩니다. 

간접적인 방법에는

ROS 과잉 생산을 통한 손상 또는

내인성 항산화제의 감소가 포함됩니다.