https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2936955/
Potential Therapeutic Benefits of Strategies Directed to Mitochondria
소개 및 검토 주제
세포 이온 항상성, 산화 스트레스, 세포 사멸 및 괴사 세포 사멸에 관여합니다. 실제로, 최근 연구에서는 대사(예: 제2형 당뇨병) 및 심혈관 질환, 암, 신경퇴행성 질환, 정신 질환, 편두통 및 노화 과정을 포함하여 미토콘드리아와 명백한 관련이 있는 다수의 일반적인 장애를 확인했습니다.
섹션 II 와 III 에서는 미토콘드리아의 주요 기능, 산화적 인산화(OXPHOS)를 통한 ATP 합성, 그리고 이 에너지 생산이 한 단백질 복합체에서 다른 단백질 복합체로 전자를 전달하는 단백질 복합체가 있는 접힌 내부 미토콘드리아 막(IMM)에서 어떻게 수행되는지 설명합니다.
다른 산화 환원 전위.그림 1 미토콘드리아 기능의 간단한 계획을 제공합니다. 그림 2 그리고 그리고33
산화 스트레스의 결과로 세포 생존과 세포 사멸의 조절에 중요한 일부 IMM과 외부 미토콘드리아 막(OMM) 단백질의 상호 작용,
막횡단 이온 플럭스의 조절이 세포 항상성을 유지하는 방법,
이 해부학적 및 기능적 연결이 어떻게 교란될 수 있는지 설명 병리학 적 상태를 유발합니다.
기본 미토콘드리아 구조와 기능.
그림은 5가지 ETC 복합체(I, II, III, IV, V)와 시토크롬 c (Cyc) 의 기본 구조 성분 , 복합체를 통한 전자의 흐름 및 ATP 생성을 보여줍니다.
지방산 산화(FAO) 및 TCA 회로는 미토콘드리아에 에너지를 공급하고 미토콘드리아 막 전위(ΔΨ m ; -180 ~ -200 mV)를 설정하는 데 필요한 NADH 및 FADH 2를 생성 합니다. ΔΨ의 m또한 uncoupling protein(UCP)에 의해 조절됩니다.
아데닌 뉴클레오티드 트랜스로카제(ANT)를 포함한 인산염 운반체는 미토콘드리아 기질 인산염 수준을 조절합니다.
기질 흡수는 내부 미토콘드리아 막(IMM) 단백질[예: 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제(CPT) 및 피루브산 탈수소효소(PDH)]을 통해 매개됩니다.
미토콘드리아 DNA(mtDNA)는 미토콘드리아 특이적 단백질을 암호화하고 핵 DNA(n)에 의해 생성된 세포질 단백질은 외막(TOM) 및 미토콘드리아 내막(TIM)의 전위자를 통해 미토콘드리아로 전위됩니다.
Ca 2+ 는 칼슘 유니포터(CaU)를 통해 흡수됩니다. 미토콘드리아 칼슘 2+ 레벨 칼슘 수준에 의존 2+소포체(ER)가 있는 마이크로도메인 내. 미토콘드리아의 이러한 기본 기능과 핵 및 ER과의 상호 작용은 수많은 미토콘드리아 관련 질병에서 세포 소기관의 역할을 이해하는 기초입니다. Wall et al. 에서 복제 및 수정됨 . ( 604 ).
정상적인 생리학적 및 병태생리학적 조건에서 외부(OMM) 및 내부(IMM) 미토콘드리아 막의 추정 미토콘드리아 투과성 전이 기공(mPTP) 단백질(실린더). OMM 내의 구성 요소에는 VDAC, PBR 및 헥소키나아제(HK) 및 Bcl 단백질 계열인 Bax 및 Bak과 같은 기타 전위된 단백질이 포함됩니다. IMM 단백질에는 ANT 및 CK가 포함됩니다. Cyclophilin D는 매트릭스에서 IMM으로 이동합니다. apoptosis의 개시제는 cytochrome c 와 AIF를 포함합니다. 작은 용질에는 NAD + 및 ADP가 포함됩니다. (이 그림 범례의 색상 참조에 대한 해석을 위해 독자는 www.liebertonline.com/ars 에서 이 기사의 웹 버전을 참조하십시오 ).
IMM의 미토콘드리아 ETC, OXPHOS, TCA 회로 및 다양한 양이온 수송체 및 교환기의 일부 구성요소. 운반체 및 교환기의 일부 측면은 계산 및 약리학적으로 특성화되었습니다. 교환기/수송기의 단백질 성분은 아직 완전히 특성화되지 않았습니다. Beard( 47 ) 및 Dash and Beard( 148 ) 에서 허가를 받아 복제하고 수정했습니다 .
III장 에서는 전자수송, O 2 •- 생성 및 그 생성물 의 부작용 중 하나를 설명 하고,
IV장 에서는 세포 기능과 세포 사멸의 조절자로서 ROS와 반응성 질소종(RNS)의 역할을 요약합니다.
제 V는 정교한 자유 라디칼 소거 시스템이 O의 청소 생리 학적으로 허용 값과 생산 균형의 중요성 내부와 규제의 ROS 설명 2 •를 -정상적인 세포 생리학에서. 이 섹션에서는 미토콘드리아가 생체 에너지를 조절하고 세포 생존 능력의 이펙터 역할을 하는 방법과 ROS 생성 속도와 ROS 소거 속도의 불균형이 미토콘드리아 매개 병리의 현저한 기여자인 산화 스트레스로 이어지는 방법을 요약합니다.
섹션 VI 에서는 역설적으로 세포소기관과 세포를 보호하기 위한 방법으로 단백질과 약물이 어떻게 미토콘드리아 호흡을 강화하지만 ATP 합성은 강화하지 않는지 논의합니다.
미토콘드리아 기능 장애 및 조절 장애는 mtDNA 돌연변이(예: 결장암 및 전립선암) 및/또는 미토콘드리아 전자 수송 사슬(ETC)의 손상 또는 역전에서 기원을 가질 수 있습니다.
섹션 VII많은 인간 질병이 mtDNA 돌연변이 및 미토콘드리아 기능 장애와 관련되어 있으며 미토콘드리아가 수많은 심혈관, 대사, 신경계 질환, 암, 정신 장애 및 편두통의 원인을 조사하는 데 중심 초점으로 등장한 방법을 설명합니다. 미토콘드리아 막 무결성 및 미토콘드리아 기능 및 형태학적 연결은 서로 그리고 다른 세포기관(예: 핵 또는 소포체(ER))과 세포 무결성을 유지하는 데 중요하며 세포 기능의 연속성을 제공합니다. 대부분의 미토콘드리아 단백질은 핵 게놈에 의해 암호화되고 복합체는 미토콘드리아 및 핵 게놈 모두에 의해 암호화됩니다. 따라서, 이 단백질의 생산에 결함이 있으면 수많은 질병이나 병리학적 상태의 기초가 되는 미토콘드리아 세포병을 유발할 수 있습니다. 따라서
섹션 VIII 에서는 미토콘드리아 자체(미토콘드리아 망상 네트워크) 및 핵 및 ER과의 상호작용을 탐구합니다. 이 섹션에서는 소위 핵-미토콘드리아 누화(nuclear-mitochondrial crosstalk)라고 하는 핵으로 암호화된 미토콘드리아 단백질에 대한 유전자의 돌연변이가 여러 조직 퇴행성 장애와 관련되는 방법에 대해 논의합니다.
섹션 IX 에서는 미토콘드리아 기능 장애가 심장 허혈 및 심부전, 당뇨병, 고혈압, 신경 및 종양 및 기타 덜 알려진 미토콘드리아 관련 질병을 포함한 여러 질병의 기초가 되는 방법을 요약합니다. 예를 들어, 심근 허혈은 미토콘드리아 원위 ETC에 손상을 일으키며, 이는 허혈과 재관류 시 발생하는 미토콘드리아 유도 근세포 손상 사이의 중요한 연결 고리가 될 수 있습니다.
섹션 X 에서는 미토콘드리아에 약물을 전달하는 알려진 전략을 탐구하고 일부 질병 상태, 특히 심장 허혈 및 재관류(I/R) 손상을 치료하는 데 유용한 것으로 보이는 일부 미토콘드리아 표적 절차 및 약물에 대해 논의합니다.
다른 미토콘드리아 치료 접근법은 섹션 XI에 나와 있습니다. 예를 들어 지질 대체 요법(LRT), 전사 활성화제(TAT) 단백질 전달, 새로운 유전적 접근 및 칼로리 제한의 잠재적 이점, 영양 보충제 등이 있습니다. 섹션 XII 는 노화 과정에서 미토콘드리아의 역할과 수명 결정에서 미토콘드리아 어댑터 단백질 p66 shc 의 역할을 탐구합니다 . 마지막으로
섹션 XIII 및 XIV 미토콘드리아 표적 약물 전달의 단점과 한계, 저자의 결론 및 관점을 제시합니다.
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디클로로아세테이트(DCA)
로 피루베이트 키나제( 54 )를 억제하여 피루베이트 탈수소효소(PDH)를 자극하는 것이 포함되지만 이에 국한되지 않습니다 .
이 접근법은 심장의 젖산 흡수를 증가시키고 심부전 환자의 기계적 작업과 효율성을 증가시키는 것으로 나타났습니다( 54 ).
DCA의 사용은 피루브산 산화를 자극하는 데 매우 효과적이지만 낮은 효능(mM 범위의 혈액 수준)과 짧은 반감기( 538 )로 인해 사용이 제한됩니다 .
Cardiac mitochondrial metabolism of different substrates in the normal state and in the pathological state (ischemia). In normal cardiomyocytes, cellular metabolism derives mostly from fatty acid metabolism. The transport of fatty acyl-CoA into mitochondria is accomplished via CPT 1. Once inside mitochondria, the fatty-CoA is a substrate for β-oxidation. During ischemia, substrate utilization is derived mostly from glucose and is less dependent on fatty acid metabolism. Ca2+ uptake through the Ca2+ uniporter (CaU) is thought to regulate TCA cycle enzyme activity. In the ischemic condition, Ca2+ uptake may occur via mPTP opening and other nonphysiological means (e.g., OMM permeabilization). Reproduced with permission and modified from Stark and Roden
정상 심근세포에서 세포 대사는 주로 지방산 대사에서 유래합니다.
미토콘드리아로 지방 아실-CoA의 수송은 CPT 1을 통해 이루어집니다.
일단 미토콘드리아 내부로 들어가면, 지방-CoA는 β-산화의 기질입니다.
허혈 동안 기질 이용은 대부분 포도당에서 유래하며 지방산 대사에 덜 의존합니다.
Ca2+ 유니포터(CaU)를 통한 Ca2+ 흡수는 TCA 회로 효소 활성을 조절하는 것으로 생각됩니다.
허혈 상태에서 Ca2+ 흡수는 mPTP 개방 및 기타 비생리학적 수단(예: OMM 투과)을 통해 발생할 수 있습니다
Summary of mitochondrial-targeted intervention and their therapeutic potential
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Table 3.
Targeting of Mitochondria as a Therapeutic Strategy
Drug or compoundTargetDesired effect
| 3-Bromopyruvate (3BrPA) (447) | Hexokinase (HK1 and HK2) | Inhibition of HKII binding and dissociation from mitochondria (pro-apoptotic) |
| Dichloroacetate (DCA) (54) | Pyruvate dehydrogenase kinase 1 (PDK1) | Inhibition of PDK1, depolarization of mitochondria, activation of Kv1.5 channels |
| Clotrimazole (120) | Mitochondria | Detaches HKII from OMM |
| Cyclosporin A Sanglifehrin NIM811 (213, 236, 397, 573) | Mitochondria | Prevents mPTP opening and reduces Ca2+ induced apoptosis by blocking CyPD binding to ANT |
| siRNA (28) | Lactate dehydrogenase A (LDHA) | Inhibition of LDHA leading to stimulation of mitochondrial respiration and decrease of mitochondrial membrane potential |
| Cell permeable derivatives of α-ketoglutarate (354) | HIF-1α prolyl hydroxylase (PHDs) | Reversal of fumarate- or succinate-mediated inhibition of PHDs |
| N-acetylcysteine (NAC) (28, 519) | ROS | Neutralization of ROS, leading to reduction of HIF1 function via PHDs and VHL |
| Angiostatin (104) | F1F0ATP synthase | Inhibition of proton pump |
| ABT-737 (ABT263) (156, 212) | Anti-apoptotic Bcl family proteins | Acts as BH3-only mimetic to induce release of mitochondrial pro-apoptotic proteins |
| MitoQ (28, 262) | Mitochondria | Prevents ROS-induced mitochondrial dysfunction |
| Szeto–Schiller peptides (262, 393, 551, 553, 554, 574) | Mitochondria | Prevents MPT, efficient in animal models of ischemia-reperfusion, neurodegeneration, and renal fibrosis |
| Coenzyme Q10 (494, 519) | Mitochondria | Scavenger of free radicals, prevents lipid peroxidation |
| Idebenone (362, 435) | Mitochondria | A CoQ10 analog and a scavenger of free radicals |
| Riboflavin (Vitamin B2) (390, 459, 505) | Mitochondrial complexes I and II | Improved exercise capacity in patients with mitochondrial myopathy due to complex I defects |
| Tempol (619) | Mitochondria | Detoxifies mitochondrial ROS |
| Trolox (28, 262, 375, 619) | Mitochondria | A vitamin E derivative and an antioxidant |
| L-Carnitine (87, 234, 329) | Mitochondria | Essential for β-oxidation of long-chain fatty acids in mitochondria, restores mitochondrial dysfunction |
| Desferrioxamine (169, 331, 343, 616) | Mitochondria | Mitochondrial Fe chelator |
| Avicins (212, 364) | Mitochondria | A pro-apoptotic and anticancer agent |
| Melphalan (57, 110, 194, 434) | PBR of mitochondria | A synthetic PBR ligand and a Smac mimetic against cancer cells |
| Mastoparan (28, 262) | Mitochondrial mPTP | Facilitates mPTP opening |
| Amiodarone (594, 595) | Mitochondrial complexes I and II | Preserves energy metabolism |
| Trifluoperazine (236) | Mitochondria | Inhibit mPTP opening by interacting with complex I |
| Metformin (77, 427) | Mitochondrial complex I | Anti-diabetic drug blocks complex I and prevents mPTP opening |
| Resveratrol (157, 564, 641) | Mitochondria | Improves OXPHOS and mitochondrial biogenesis |
| Etomoxir (288, 538, 623) | Mitochondria | CPT 1 inhibitor and protects hearts from fatty acid oxidation |
| Diazoxide (237, 243–245, 432) | Mitochondrial KATP channel | Protects against I/R injury |
| Thiazolidinediones (77) | Mitochondrial complex I | Protects against diabetes |
| NS1619 (542) | Mitochondrial BKCa channel | Protects against I/R injury |
| Lidocaine (9, 111, 556, 566) | Mitochondrial complex I | Preserve tissue against I/R injury |
| Pre- and post-conditioning agents (e.g. volatile aesthetic, opioids) (126, 143, 146, 241, 350, 408, 409, 428, 477, 508, 556, 585, 599, 600, 636) | Mitochondria | Preserve cellular functions by inhibiting ETC complexes, induce mild uncoupling and ROS production, and prevent mPTP opening |
| Trimetazidine and Ranolazine (9, 68, 82, 171, 538) | Antianginal drugs; target mitochondrial complex I | Inhibit complex I activity and β-oxidation |
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