https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167488911000231
Targeting fatty acid and carbohydrate oxidation — A novel therapeutic intervention in the ischemic and failing heart
Cardiac ischemia and its consequences including heart failure, which itself has emerged as the leading cause of morbidity and mortality in developed c…
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2.1 . 지방산 활용
세포질 구획에서 유리 지방산(FFA)은 추가 대사 전에 활성화가 필요합니다.
FFA는 지방 아실-CoA 합성 효소(FACS) 효소 계열에 의해 촉매되는 ATP 의존적 과정을 통해 지방 아실-CoA 부분을 생성하는 CoA로의 에스테르화를 통해 활성화됩니다.
세포질에서 아실-CoA 분자는 아실-CoA 결합 단백질(ACBP)에 결합되며 인지질 및 트리아실글리세롤 합성, 신호 전달 또는 미토콘드리아 지방산 β-산화에 대한 사용을 포함하여 다양한 대사 운명을 가질 수 있습니다 [10] .
미토콘드리아 내부 막은 지방 아실-CoA 분자에 대해 불투과성이며, 따라서 지방 아실-CoA의 미토콘드리아 흡수는 셔틀 메커니즘으로 카르니틴을 사용하는 단백질 복합체에 의해 매개됩니다 [17].
Carnitine palmitoyl-transferase I (CPTI)는 미토콘드리아 외부 막에 국한되어 지방 아실-CoA 분자를 각각의 지방 아실카르니틴 부분으로 전환하고 [18] , [19] , 이후 carnitine translocase에 의해 미토콘드리아 기질 공간으로 이동합니다.
카르니틴 팔미토일-트랜스퍼라제 II(CPTII)에 의해 지방 아실-CoA 부분으로 다시 전환되며, 이는 미토콘드리아 내부 막의 내부 소엽에 국한됩니다 [
지방산 β 산화의 속도를 조절하는 주요 요인은 플라즈마 FFA 순환 수준과 말로 닐 -CoA의 세포 내 수준이다
혈장 내 FFA 농도는 식후 및 호르몬 상태에 따라 다릅니다.
순환 FFA 농도는 공복 시 증가하지만 인슐린의 동화작용 및 항지방분해 효과로 인해 식후 상태에서는 감소합니다 [26] , [27] , [28].
카테콜아민 분비의 증가(예: 허혈성 또는 외과적 스트레스 동안)는 또한 지방분해를 증가시켜 순환 FFA 농도를 증가시킵니다.
순환하는 FFA의 이용 가능성에 의해 조절되는 것 외에도 미토콘드리아 지방산 β-산화 효소의 활성도 지방산 이용의 전체 속도에 영향을 미칩니다 [11] , [29] .
말로닐-CoA는 지방산 β-산화의 내인성 조절제입니다 [30] , [31] .
말로닐-CoA의 세포내 수준은 에너지 수요와 합성 및 분해 속도에 의해 결정됩니다.
ACC의 활성은 5'-AMP 활성화된 단백질 키나제(AMPK)에 의한 인산화 제어 하에 있으며, 이는 지방산과 포도당 대사를 조절하는 데 관여하는 여러 대사 효소의 활성을 수정하는 키나제입니다
또한 AMPK는 다양한 에너지 생성 과정 을 상향 조절하는 것과 관련이 있으며, 따라서 에너지 기질 대사 조절의 핵심입니다.
아세틸카르니틴의 형성을 통해 미토콘드리아 아세틸-CoA는 세포질로 수송될 수 있고, 아세틸카르니틴은 이후 세포질 카르니틴 아세틸 전이효소의 작용에 의해 아세틸-CoA로 다시 전환될 수 있습니다 ..
또한 구연산염은 말로닐-CoA 수치에도 영향을 미칩니다.
말로닐-CoA 는 미토콘드리아 지방산 흡수의 속도 제한 효소인 CPTI 의 활성을 억제하여 지방산 β-산화 를 조절하여 후속 산화를 위해 미토콘드리아로 지방산이 들어가는 것을 제어합니다. .
2.2 . 포도당 이용
해당 분해는 세포질에서 혐기성 또는 호기성 조건에서 포도당을 젖산 또는 피루브산으로 각각 전환시키는 생화학 적 과정입니다.
효소 6-phosphofructo-1-kinase(PFK-1)는 해당과정에 의해 포도당을 이화작용으로 전환시키는 첫 번째 조절 부위입니다 [51] .
두 가지 경로 중 하나로 달성할 수 있습니다. O 2 가 없을 때 NADH는 lactate dehydrogenase(LDH)라는 효소에 의해 산화되는데, 이 효소는 피루브산을 lactate로 전환시키는 반면 , O 2 가 존재 하면 NADH는 말레이트/아스파르트산 셔틀과 미토콘드리아 전자 수송 사슬에 의해 재산화됩니다.
2.3 . 에너지 기질 경쟁 - 포도당/지방산 순환
산화 대사(포도당/지방산 순환)에 대한 지방산과 포도당 사이의 상호 관계는 원래 Randle et al. 1963년 [28] . 포도당/지방산 순환의 기본 분자 메커니즘은 각 기질의 이화작용과 관련된 경로의 다양한 단계에서 분명합니다( 그림 1 ). 지방산 β-산화로부터 생성된 아세틸-CoA와 NADH는 PDH 복합체를 억제한다. 지방산 β-산화 유래 아세틸-CoA에서 파생된 구연산염은 PFK-1을 억제할 수 있으며, 이는 G-6-P에 의한 헥소키나제 억제를 유도할 수 있습니다 .. PDH의 억제는 지방산 β-산화의 증가된 비율의 가장 중요한 결과이기 때문에 높은 지방산 β-산화 비율의 효과는 해당과정과 후속 포도당 산화(피루브산 산화) 비율 사이의 분리입니다. 피루브산은 전하를 띠는 종이기 때문에 미토콘드리아 내부 막을 가로지르는 수송은 1:1 화학양론적 방식으로 양성자의 공동 수송을 필요로 하며 [53] , [62] , 피루브산은 PDH 복합체에 의해 산화됩니다. 따라서, 해당과정의 속도가 포도당 산화로부터 분리될 때 해당과정에서 파생된 ATP의 가수분해로 생성된 양성자는 미토콘드리아 내부 막을 가로지르는 피루브산 공동 수송과 연결되지 않아 세포내 산증을 일으킬 수 있습니다 [63] ,[64] . 특히 혈류가 대사 부산물을 제거하기에 불충분한 허혈 기간 동안 포도당 대사의 분리는 심장 이온 항상성과 심장 효율에 영향을 미칠 수 있습니다( 3 심장 에너지 기질 대사 및 심장 효율 참조 , 4 허혈 및 허혈의 대사 표현형– 재관류된 마음 ).
그림 1 .포도당/지방산 순환. 포도당/지방산 순환은 지방산과 포도당 대사 사이의 상호 관계를 설명합니다.
아세틸-CoA와 지방산 β-산화에서 생성된 환원형 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NADH)는 피루브산 탈수소효소(PDH) 복합체를 억제할 수 있습니다(1).
지방산 β-산화 유래 아세틸-CoA에서 유래한 구연산염은 해당과정의 속도를 결정하는 단계인 PFK-1(phosphofructokinase-1)을 억제하여 포도당-6-인산(G-6)에 의한 헥소키나아제의 억제로 이어질 수 있습니다. -P) (2).
아세틸-CoA 생성에 대한 포도당 산화의 기여도를 높이면 3-ketoacyl-CoA thiolase의 피드백 억제를 통해 지방산 β-산화가 감소합니다.
또한 포도당 산화에서 파생된 NADH는 아실-CoA 탈수소효소 및 3-하이드록시아실-CoA 탈수소효소 반응 모두의 피드백 억제를 통해 지방산 β-산화를 감소시킬 수 있습니다.(3)
반대로 아세틸-CoA 생성에 대한 포도당 산화의 기여도를 높이면 3-케토아실-CoA 티올라제의 피드백 억제를 통해 지방산 β-산화를 감소시킬 수 있습니다
포도당 산화에서 파생된 NADH는 아실-CoA 탈수소효소와 3-하이드록시아실-CoA 탈수소효소 모두의 피드백 억제를 통해 지방산 β-산화를 감소시킬 수 있습니다.
또한, 포도당 유래 아세틸-CoA의 증가는 효소 carnitine acetyltranferase 및 ACC의 작용을 통해 미토콘드리아 지방산 흡수 및 산화의 음성 조절자인 세포질 말로닐-CoA의 합성을 증가시킬 수 있습니다.
또한 포도당 산화를 증가시키면 포도당 대사의 결합이 향상되어 양성자 생성이 감소합니다.
지방산 β-산화의 상호 억제 및 증가된 포도당 산화로 인한 양성자 생성 감소는 심장 효율에 영향을 미칠 가능성이 있습니다.
지방산 및 포도당 산화
순환 지방산은 포도당-인슐린-칼륨(GIK), 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR) 작용제 및 β-아드레날린 수용체 길항제의 사용으로 감소될 수 있습니다(1).
장쇄 아실-CoA의 미토콘드리아 흡수는 carnitine palmitoyl tranferase-I(CPTI) 및 malonyl-CoA decarboxylase(MCD) 억제제의 사용으로 감소될 수 있습니다(2).
부분 지방산 산화 억제제는 심근 지방산 산화 속도를 억제할 수 있습니다(3).
포도당 산화는 PDK4를 억제하여 피루브산 탈수소효소(PDH) 복합 활성을 증가시키는 화합물을 사용하여 증가할 수 있습니다(4).
PPARγ는 티아졸리딘디온(TZD) 계열의 항당뇨병 약물의 표적입니다.
TZD는 지방 조직에서 지질 격리를 촉진하여 과도한 지질의 이소성 침착 및 저장을 감소시킵니다.
실험 연구는 TZD 투여로 혈장 트리아실글리세롤 및 FFA 농도의 감소를 입증했습니다.
심근 포도당과 젖산흡수 및 산화도 TZD 치료와 함께 증가하는 것으로 나타났습니다. 이러한 포도당 이용의 증가는 지방산 이용을 희생시키면서 잠재적으로 심장 효율을 향상시킬 수 있습니다.
트리메타지딘은 장쇄 3-케토아실-CoA 티올라제(KAT)를 경쟁적으로 억제하는 부분 지방산 β-산화 억제제입니다 [241] , [242] .
지방산 β-산화의 억제는 포도당 산화의 증가를 동반합니다.
증가된 글루코스 산화가 글루코스 산화로부터 해당작용의 분리로부터 발생하는 양성자 생산을 감소시킬 수 있기 때문에 이는 허혈에 유익할 것이다.
디클로로아세테이트(DCA)는 PDK의 활성 억제를 통해 미토콘드리아 PDH 복합체를 자극합니다. 해당 작용과 포도당 산화 사이의 향상된 결합은 DCA가 심장 보호 효과를 발휘하는 메커니즘에 기여합니다
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