암 치료를 위한 미토콘드리아 대사 억제제

 

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Mitochondrial Metabolism Inhibitors for Cancer Therapy

암세포의 미토콘드리아 대사.

 

암세포는 포도당과 글루타민이라는 두 가지 주요 영양소의 이화작용을 통해 성장을 촉진합니다.
해당과정의 첫 번째 단계인 포도당에서 포도당-6-인산(G-6-P)으로의 전환은 헥소키나아제에 의해 촉매되며 암세포는 대부분 전압 의존적 음이온 채널(VDAC)과의 상호작용을 통해 미토콘드리아에 결합되는 이소폼(HKII)을 사용합니다. 
이것은 막 내부 아데닌 뉴클레오티드 트랜스로카제(ANT)를 통하여 산화적 인산화(복합체 I-V)에 의해 생성된 미토콘드리아 ATP에 대한 HKII의 우선적 접근을 제공합니다.
해당과정에 의해 생성된 피루브산(Pyr)은 젖산(Lac)으로 전환되거나 미토콘드리아 기질로 들어가 PDH(피루브산 탈수소효소)에 의해 아세틸 조효소 A(AcCoA)로 대사되며, 이는 PDHK(피루브산 탈수소효소 키나제)에 의해 조절됩니다.
글루타민 흡수 및 이화작용에 필요한 유전자의 발현은 암세포에서 증가하고 미토콘드리아 대사는 α-케토글루타레이트(αKG) 형태의 TCA 순환 탄소에 대한 글루타민 이화작용에 더 의존하도록 재프로그래밍됩니다. 

Glu가 αKG로 전환되는 메커니즘 중 하나는 GPT(글루타메이트 피루브산 트랜스아미나제)에 의해 촉매되는 것입니다.
TCA 회로 효소 숙신산 탈수소효소(SDH), 푸마르산 수화효소(FH) 및 이소시트르산 탈수소효소(IDH)의 돌연변이는 종양 형성과 관련이 있습니다.

 

 

암 치료를 위한 전임상 또는 임상 개발에서 소분자 미토콘드리아 대사 억제제. 

 

2-데옥시글루코스, 3-bromopyruvate 및 lonidamine은 HKII를 표적으로 합니다.
Jasmonate와 azole 유도체는 HKII와 VDAC 사이의 결합을 방해하는 반면, 

유기비소 GSAO와 PENAO, retinoic acid와 lonidamine은 ANT를 표적으로 한다. 

Betulinic acid와 honokiol은 미토콘드리아 투과성 전이 기공을 표적으로 하며, 그 중 VDAC와 ANT가 구성 요소로 생각됩니다. 

디클로로아세테이트와 AZD7545는 PDHK를 억제합니다.
Rotenone과 bullatacin은 전자 수송 사슬의 복합체 I을 억제하고, 

비타민 E 유사체는 복합체 II를 억제하고, 

benzylisothiocyanate는 복합체 III를 억제하고, 

레스베라트롤은 복합체 V를 억제합니다. 

Aminooxyacetate는 글루타민 이화작용에서 기능하는 GPT를 억제합니다