대사 요법이 암을 치료하지 못하는 이유는 무엇입니까?

 

https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004%2816%2900003-7

<Pyruvate and Metabolic Flexibility: Illuminating a Path Toward Selective Cancer Therapies>

대사 요법이 암을 치료하지 못하는 이유는 무엇입니까?

종양 이질성이 기존의 화학 요법에 도전 과제를 제기하는 것과 같은 방식으로 종양 이질성은 대사 요법의 주요 장애물이 될 수 있습니다. 

기존 화학 요법의 맥락에서 일부 세포는 빠르게 증식하므로 복제 기계가 효과적으로 표적화될 수 있습니다. 

그러나 다른 종양 세포는 정지하고 기존의 화학 요법에 내성을 유지합니다. 

이 세포 집단은 관해 후 증식을 담당하는 세포를 제공하는 것으로 일부 경우에 나타났습니다.

 

종양 내의 일부 세포가 종양의 대부분을 표적으로 삼는 데 이용되는 것과 동일한 의존성과 민감성을 나타내지 않을 수 있다는 점에서 대사 요법에 대해서도 유사한 문제가 예상될 수 있습니다.

종양 이질성의 한 가지 원인은 혈관계에 대한 종양의 서로 다른 부분의 다양한 물리적 근접성입니다( 그림 2A). 

맥관 구조에 대한 근접성은 종양에 대한 성장 촉진 신호를 제공할 뿐만 아니라 산화 대사에 연료를 공급하는 산소를 제공합니다. 

반대로, 산소가 심각하게 제한되는 혈관에서 멀리 떨어진 종양 영역은 저산소 환경 내에서 다른 대사 체제에 적응해야 합니다( 그림 2A). 

저산소증에 대한 대사 적응의 전사 제어는 저산소증 유발 인자 (HIF)에 의해 조절되며 , 이에 대해서는 Box 1 에서 자세히 설명 합니다.

그림 2대사 종양 이질성. 

 

주어진 종양 내에서 인접한 암세포는 다른 대사 체계에서 작동할 수 있으므로 개별 암세포(들쭉날쭉한 가장자리)가 제한된 대사 유연성을 가지고 있더라도 전체 종양 유연성을 제공합니다. 

그림에서 두 가지 대사 체계가 표시됩니다.

하나는 주로 미토콘드리아 산화(빨간색)를 수행하고 다른 하나는 주로 호기성 해당과정(파란색)을 수행합니다. 

대사적으로 이질적인 종양의 구조는 영양 및 산소 가용성(A)에 따라 혈관 구조에 대한 암세포의 근접성에 의해 계층화될 수 있습니다. 

종양 이질성은 또한 더 산재되어 있을 수 있으며, 여기서 발암 과정 중 확률론적 돌연변이는 인접 세포 또는 암세포의 대사 요구를 보완할 수 있는 개별 세포를 선택합니다(B). 

이 예(C)에서, 파란색 세포는 해당과정을 수행하여 포도당(Glc)을 피루브산(Pyr)으로 전환한 다음 젖산(Lac)으로 전환하며, 이는 모노카르복실레이트 수송체(MCT)를 통해 세포에서 내보내집니다. 

인접한 적혈구는 (또 다른 MCT를 통해) 젖산을 흡수하고 미토콘드리아 산화에 사용하기 위해 피루브산으로 전환할 수 있습니다. 

종양은 종양 발생 동안 상호 선택되는 대사 기계에 대한 수많은 돌연변이와 이상을 기반으로 여기에 설명된 단순한 2부분 시스템보다 더 많은 대사 표현형을 포함할 가능성이 있습니다.

 

상자 1

저산소증과 HIF의 역할

저산소증에 대한 대사 적응의 전사 조절은 주로 HIF(저산소증 유도 인자)로 알려진 이종이량체 전사 인자에 의해 주도됩니다. 

정상 산소 상태에서 HIF 활성은 산소 의존성 프롤릴 하이드록실화, von Hippel-Lindau factor(VHL) 결합, E3 유비퀴틴 결찰 및 프로테아좀 분해 과정에 의해 α 서브유닛이 빠르게 분해되기 때문에 매우 낮습니다.

그러나 저산소 상태에서 HIF는 안정화되고 여러 대사 유전자의 발현을 조절합니다.

초기에 발견된 대사 적응 중 일부는 HIF를 GLUT 수송체를 통한 증가된 포도당 흡수와 연관시켰습니다.

많은 해당 효소의 발현을 상향 조절함으로써 해당 분해 속도 증가,

LDH-A를 통한 젖산 생산 증가 및

MCT4에 의한 젖산 배설

요약하면, 이러한 연구는 HIF가 저산소 조건에서 해당과정의 마스터 레귤레이터가 될 수 있음을 보여줍니다. 

그러나 2006년 두 개의 연구에서 HIF가 해당과정을 촉진할 뿐만 아니라 PDK1의 발현을 증가시켜 미토콘드리아 산화를 억제한다는 사실이 밝혀졌습니다.

따라서 PDH를 억제하고 피루브산이 TCA 회로에 들어가는 것을 방지합니다. 

많은 암 관련 돌연변이가 세포 산소 농도와 무관하게 HIF 발현 및/또는 안정성을 증가시키는 것으로 나타났습니다.

이러한 중요한 발견은 Warburg 효과에 대한 연구를 부활시켰고 이론적으로 Warburg 효과를 한 번에 역전시킬 수 있는 HIF 억제제 개발에 대한 근거를 제공했습니다.

HIF 조절 및 억제의 연구, 개발 및 임상 적용은 복잡하고 끊임없이 진화하고 있습니다. ,

 

공간적으로 조직된 이질성에 더하여, 인접한 세포들조차 별개의 대사 프로그램을 채택하는 몇몇 고형 종양 유형의 경우에 최근에 나타났습니다( 그림 2B) [

하나의 세포는 호기성 해당작용을 수행할 수 있으며, 이는 MCT 수송체 중 하나에 의해 내보내지는 젖산을 생성할 것입니다. 

인접한 세포는 그 젖산염을 흡수하고 젖산염 탈수소효소의 작용에 의해 젖산염을 미토콘드리아 산화에 사용하기 위해 피루브산염으로 전환할 수 있습니다( 그림 2C ) [

이 현상을 '역 Warburg 효과'라고 명명했으며 종양과 종양 기질 사이에서 발생하는 것으로 설명되었습니다.

 

종양 내 해당 세포와 산화 세포의 조합은 세포 자체가 대사적으로 유연하지 않더라도 상당한 치료적 문제를 제기합니다. 

예를 들어, LDH 또는 MCT 억제제를 사용한 치료는 NAD + 를 고갈시키고 /시키거나 세포내 pH를 감소시킴으로써 종양 내 세포의 해당 집단을 성공적으로 표적화할 수 있습니다 . 

그러나 산화 대사 체계를 가진 세포는 LDH 또는 MCT의 동일한 동형을 사용하지 않을 수 있기 때문에 이러한 치료 전략에 크게 영향을 받지 않습니다. 

이것은 산화적 인산화와 미토콘드리아 탄소 산화가 전이(Metastsis)및 상피-중간엽 전이(Transition)에 필수적이라는 것이 밝혀졌기 때문에 특히 불행한 치료 문제를 제기할 수 있습니다.

여러 고형 종양 유형에서. 치료의 결과는 잠재적으로 원발성 병변의 용적을 줄이는 반면 악성 및 사악한 암세포 집단을 증가시킬 수 있습니다. 

실제로, 종양 내의 대사 이질성은 전체 종양 '대사 유연성'을 제공할 수 있습니다.

 

암세포 대사를 표적화하는 데 내재된 또 다른 문제는 정상 줄기 세포가 종종 매우 유사한 대사 표현형을 갖는다는 것입니다.

줄기 세포는 산화 손상을 피하거나 저산소 틈새에서 번성해야 하기 때문에, 종종 해당 대사 표현형을 채택합니다 

이러한 상황에서 해당 대사를 하는 종양이 미토콘드리아 산화 대사에 관여하여 생성되는 세포 독성 효과는 줄기 세포 구획도 손상시킬 수 있습니다. 이는 기존의 화학 요법과 유사한 독성을 초래할 것입니다. 

 

줄기 세포 보존 대사 요법을 진정으로 달성하려면 암세포와 줄기 세포의 대사 표현형의 차이점을 더 이해하고 각 종양과 각 줄기 세포 틈새가 이질적인 세포 집단을 포함한다는 것을 인식해야 합니다.

 

단순히 유사한 생리학을 갖는 것 외에도 암과 줄기 세포의 대사 프로필의 전사 및 신호 전달 동인도 유사한 것으로 보입니다. 

이 역할 이중성의 탁월한 예는 발암성 전사 인자 Myc입니다. 

한편, Myc 증폭 및 활성화는 수많은 고형 및 림프성 종양에서 발견되며, 그것의 구성적 활성화는 해당 작용 및 글루타민분해에 관련된 수많은 대사 유전자를 활성화 및 억제함으로써 해당 표현형을 선호하는 극적이고 비정상적인 대사 프로그램을 초래합니다.

한편, Myc는 줄기세포의 자가 재생과 다능성을 유지하는데 필수적인 것으로 밝혀졌습니다.

두 경우 모두 Myc의 주요 결과에는 해당 표현형을 촉진하는 결과가 포함됩니다.

줄기 세포와 암 모두에 공통적인 이러한 조절 메커니즘을 통해 우리는 한 세포를 죽이고 다른 세포는 보존할 수 있도록 두 시스템에 대한 새롭고 향상된 수준의 이해가 분명히 필요합니다. 

희망에 대한 한 가지 구체적인 이유는 암세포의 적응이 줄기 세포 집단 내에서 유지되는 대사 유연성을 잃는 대가를 치르게 되었을 수 있다는 것입니다.