암 대사의 Emerging Hallmarks

 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S155041311500621X

The Emerging Hallmarks of Cancer Metabolism

암 관련 대사 변화를

(1) 포도당과 아미노산의 탈조절된 흡수,

(2) 영양소 획득의 기회주의적 모드의 사용,

(3) 생합성 및 NADPH 생성,

(4) 질소에 대한 수요 증가,

(5) 대사 산물에 의한 유전자 조절의 변경,

(6) 미세 환경 과의 대사 상호 작용 . 

6가지 특징을 모두 나타내는 종양은 거의 없지만 대부분은 몇 가지를 나타냅니다.

그림 1 . 암 대사의 새로운 특징

 

암세포는 대사 변화를 축적하여 기존의 영양소 공급원과 비전통적 영양소 공급원에 접근할 수 있게 하고, 규제가 완화된 증식을 유지하기 위해 새로운 바이오매스를 생성하기 위해 이러한 영양소를 활용하고, 운명에 영향을 미치는 선택된 대사 산물의 능력을 이용합니다.

암 세포 자체뿐만 아니라 종양 미세 환경 내의 다양한 정상 세포 유형 . 세포 대사 산물 상호 작용의 세 가지 층이 묘사되어 있으며 모두 암에서 재프로그래밍됩니다. 

맨 위에는 영양 섭취 를 포함하는 적응 (특징 1 및 2)과

중간에 세포 내 대사 경로 에 대한 변경이 있습니다.(특징 3과 4) . 

마지막으로, 암 세포 자체(Hallmark 5)와 미세 환경 내의 다른 세포 (Hallmark 6) 에 대한 대사 재프로그래밍의 장기적인 영향은 하단에 표시되어 있습니다.

그림 2 . 포도당과 아미노산의 탈조절된 흡수

 

비정상적으로 활성화된 종양유전자 와 종양 억제인자의 손실은 포도당과 아미노산이 암세포로 유입되는 것을 규제 완화합니다. 

실선 화살표는 대사 산물 또는 단백질의 움직임과 대사 반응을 나타냅니다. 

점선 화살표는 신호 전달 구성 요소 의 긍정적이고 부정적인 조절 효과를 나타 냅니다. 

 

RTK, 수용체 티로신 키나제 ; GLUT1 , 포도당 수송체 1; ASCT2/SN2, 글루타민 수송체; LAT1, 중성 아미노산 수송체 ; EAA, 필수 아미노산 ; GLS1, 글루타미나제 1 ; PRPS2, 포스 포리보실 피로포스페이트 합성효소 2; CAD, 카르바모일-포스페이트 합성효소 2; HK, 헥소키나제; ECM, 세포외 기질 .

그림 3 . 기회주의적 영양소 획득 방식의 사용

 

(A-C) 유리 아미노산을 사용할 수 없을 때 암세포는

(A) macropinocytosis 를 통한 세포외 단백질

(B) 살아있는 세포의 entosis 또는

(C) 세포사멸체의 phagocytosis 을 통해 아미노산을 획득할 수 있습니다 .

(D) 산소 결핍 상태에서는 스테아레이트(C18:0)의 올레에이트(C18:1)로의 새로운 불포화를 방지되고,

올레에이트(C18:1)와 같은 단일불포화 지방산은 세포외 리소인지질(LPL)에서 회수할 수 있습니다.

 

MPS, macropinosome; Lys, lysosome; MPC, macropinocytosis. X represents a lipid head group.

그림 4. 생합성 및 NADH 생산을 위한 해당/TCA 주기 중간체의 사용

 

(A) 증식하는 세포와 비교하여 정지 상태에 있는 세포의 중심 탄소 대사의 차이;

(B) 중심 탄소 대사의 다양한 생합성 출력

 

 RTK, receptor tyrosine kinase; GLUT1, glucose transporter 1; PKM2, pyruvate kinase M2; ACSS2, acetyl-CoA synthetase 2; LDH-A, lactate dehydrogenase A; PDH, pyruvate dehydrogenase; PDK1, pyruvate dehydrogenase kinase 1; ACLY, ATP-citrate lyase; MCT1, monocarboxylate transporter 1; ASCT2/SN2, glutamine transporter.

그림 5. 질소 수요 증가

 

질소 원자의 공급원과 뉴클레오티드 및 폴리아민 생합성의 조절.

 

PRPS2, phosphoribosyl pyrophosphate synthetase 2; CAD, carbamoyl-phosphate synthetase 2; Gln, glutamine, Glu, glutamate; Gly, glycine; Asp, aspartate; Fum, fumarate; IMPDH1/2, inosine-5-monophosphate dehydrogenase; TS, thymidylate synthase; GMPS, guanosine monophosphate synthetase; DCK, deoxycytidine kinase; TK, thymidine kinase, ARG1, arginase 1; ODC, ornithine decarboxylase; CAT1/2, cationic amino acid transporter.

그림 6. 대사산물에 의한 유전자 조절의 변화

 

다양한 대사산물은 후성유전적 표지의 deposition and removal 침적? 및 제거에 관여하는 효소의 보조인자 또는 기질 역할을 합니다.

 

HAT, histone acetyltransferase enzymes; Ac, an acetyl mark; SAM, S-adenosylmethionine; SAH, S-adenosylhomocysteine; DNMT, DNA methyltransferase enzymes; HMT, histone methyltransferase enzymes; Me, a methyl mark; LSD1, lysine-specific histone demethylase 1; JHDM, Jumonji domain-containing histone demethylase enzymes; Cyt, cytosine; 5meCyt, 5-methylcytosine; 5hmCyt, 5-hydroxymethylcytosine; TET1/2, ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase 1/2; α-KG, α-ketoglutarate; SDH, succinate dehydrogenase; FH, fumarate hydratase; IDH1/2, isocitrate dehydrogenase 1/2.

그림 7. 미세 환경과의 대사 상호 작용

 

암세포는 세포외 기질뿐만 아니라 종양 부근에 있는 정상 세포의 표현형에 다면적 효과를 발휘하는 세포외 환경의 화학적 조성을 변경합니다.

반대로 미세 환경은 암세포 자체의 대사 및 신호 전달 반응에 영향을 미칩니다.

 

ECM, extracellular matrix; Treg, regulatory T cells; HA, hyaluronic acid; MMPs, matrix metalloproteinases; MCT1, monocarboxylate transporter 1; CAIX, carbonic anhydrase IX; IDO1, indoleamine-2, 3-dioxygenase 1; TDO2, tryptophan-2, 3-dioxygenase 2; Kyn, kynurenine; AhR, aryl hydrocarbon receptor.