암 대사 개요

 

https://journals.biologists.com/jcs/article/129/18/3367/55726

Cancer metabolism at a glance | Journal of Cell Science | The Company of Biologists

Cancer metabolism at a glance

암의 특징은 통제되지 않는 세포 증식입니다. 이것은 일단 세포가 신진대사와 증식을 조절하는 신호전달 경로의 변경을 축적하면 시작되며, 여기서 대사 변경은 강화된 세포 증식의 에너지 및 동화작용 요구를 제공합니다. 

이러한 대사 요구 사항이 충족되는 방법은 부분적으로 영양소와 산소의 가용성을 결정하는 종양 미세 환경에 따라 다릅니다. 

소개

이용 가능한 영양소를 사용하여 세포 동화작용을 위한 대사 전구체를 생성하고, 세포 유지 및 생합성을 위한 에너지 수요를 충족하고, 세포에서 환원-산화(산화환원) 균형을 유지합니다. 

포유동물 세포의 건조 덩어리는 대부분 대사 전구체로부터 합성되는 단백질, 지질 및 뉴클레오티드로 구성됩니다. 

아미노산은 단백질의 빌딩 블록이고,

아세틸-CoA는 지질의 전구체이며,

퓨린과 피리미딘은 뉴클레오타이드의 백본을 형성합니다. 

이러한 대사 전구체는 다른 영양소에서 새로 합성 됩니다.

 

우리는 혈액에서 가장 풍부한 영양소이자 포유류 세포의 신진대사 진화의 주요 원인인 포도당부터 시작합니다. 포도당 다음으로 가장 많이 소비되는 영양소인 글루타민, 세린 및 기타 아미노산 순입니다. 우리는 지방산 합성의 역할에 대해 간략하게 논의하고 지질 합성을 위한 잠재적인 소스로서 아세테이트에 대한 최근 발견을 강조합니다. 

아주 간략하게, 우리는 또한 에너지 생성을 지원하는 전자 수용체이자 활성 산소 종(ROS)의 공급원으로서 산소의 역할에 대해 설명합니다. 

또한, 우리는 영양 결핍 동안 청소의 역할을 검토합니다. 

마지막으로 영양소 기반 관점에서 벗어나 핵심 대사 경로와 암 신호 전달 및 후성 유전학을 연결하는 대사산물의 개념에 대해 간략하게 논의합니다.

포도당

일반적으로 세포가 소비하는 대부분의 포도당은 해당과정을 통해 피루브산으로 대사되어 미토콘드리아로 운반됩니다. 

호기성 세포의 미토콘드리아에서 피루브산은 트리카르복실산(TCA) 회로와 산화적 인산화가 일어나는 전자 수송 사슬(ETC)에 연료를 공급합니다. 산화적 인산화와 결합된 포도당 이화작용은 ATP 형태로 높은 에너지 수율을 보입니다. 

역설적으로 암세포는 피루브산의 많은 부분을 젖산으로 전환시킨 다음 세포외 배지로 배설합니다

 

포도당의 젖산 이화작용은 에너지 수율이 극히 낮기 때문에 암세포는 에너지와 동화작용 요구를 충족시키기 위해 높은 포도당 소비율을 필요로 합니다. 

높은 비율의 젖산으로의 포도당 이화작용(포도당 발효)은 암세포 전체에서 볼 수 있는 가장 보편적인 대사 표현형이며 Warburg(1956)에 의해 처음 보고되었습니다 . 

세포 밖으로 젖산의 수송은 모노카르복실레이트 수송체(MCT)에 의해 촉진되며, 암세포에서 해당 작용의 높은 비율을 유지하는 데 필요하기 때문에 MCT는 암 치료의 후보 표적입니다

 

세포에서 포도당은 생합성의 주요 탄소원이기도 합니다. 

포도당에서 파생된 피루브산은 지방산, 지질 및 콜레스테롤 합성의 전구체인 아세틸-CoA의 합성에 기여합니다. 

Pyruvate는 또한 pyruvate carboxylase와 glutamate 및 oxaloacetate transaminase(GOT1 및 GOT2)의 활성을 통해 비필수 아미노산인 아스파르테이트와 아스파라긴의 합성에 참여합니다. 

해당 과정의 다른 중간 대사 산물도 생합성 전구체입니다. 

포도당 6-인산(G6P)은 해당과정에서 5탄당 인산 경로(PPP)의 산화 분지로 이어지는 분기점으로, 이는 뉴클레오타이드 합성에 필요한 리보스 그룹을 생성합니다. PPP는 또한 NADPH 생성의 주요 경로입니다.

 

요약하면, 암세포는 주요 에너지 생성 경로로 해당과정을 통한 포도당의 이화작용을 사용합니다. 

또한 포도당에서 여러 생합성 분자와 NADPH가 생성됩니다.

글루타민

알라닌과 함께 글루타민은 질소와 탄소를 이러한 원소의 공급원과 흡수 기관 사이에 재분배합니다. 

다면발현 기능에 따라 글루타민은 인간에게 가장 풍부한 순환 아미노산입니다. 

글루타메이트의 수출은 종종 xCT 안티포터를 통한 시스틴 수입과 연결됩니다 

또한, 글루타미나제(GLS 및 GLS2)는 글루타민을 글루타메이트 및 무기 암모니아로 가수분해합니다. 

GLS의 억제는 여러 암 모델에서 항종양 효과를 보여주었고 그러한 억제제 중 하나는 현재 임상 연구 중입니다

세포에서 글루타메이트를 내보내는 xCT는 신경교종 환자와 삼중 음성 유방암 모델에서 종양 형성 촉진 효과가 있었습니다.

 

글루타민 유래 글루타메이트는 또한 단백질 합성에 대한 요구량을 초과하여 생산될 수 있습니다. 

과잉 글루타메이트는 세포외 배지로 내보내 지거나 글루타메이트 탈수소효소(GDH) 또는 트랜스아미나제에 의해 α-케토글루타레이트(αKG)로 전환됩니다. 

αKG는 산화적 또는 환원적으로 TCA 주기에서 대사될 수 있으며, 따라서 TCA 주기 대사산물의 보충인 아나플러시스에 기여합니다. 

환원성 카르복실화를 통한 αKG로부터 구연산염 합성은 미토콘드리아 결함이 있는 암세포의 성장에 필수적인 것으로 보고되었으며, 이는 이러한 암이 글루타민 대사 억제에 뚜렷하게 민감할 수 있음을 시사합니다.

 

글루타민산염과 암모니아의 ATP 의존적 축합을 촉매하는 글루타민 합성효소는 글루타민을 합성할 수 있는 유일한 효소입니다. 

간세포 암종(HCC)에서 β-카테닌의 돌연변이 활성화는 글루타메이트 수송체(EAAT2, SLC1A2라고도 함) 및 글루타민 합성효소의 발현을 증가시킵니다.

글루타민 합성효소 억제와 글루타민 고갈은 간세포암종 이종이식편의 성장을 방해하며, 이는 높은 글루타민 수치가 보조작용 기능과 무관하게 간 종양의 대사에 도움이 될 수 있음을 시사합니다. 

세린 및 1탄소 대사

비필수 아미노산 세린은 배지에서 수입하거나 해당 중간체 3PG에서 합성할 수 있습니다. 세린 합성의 첫 번째 단계는 유방암( Possemato et al., 2011 ) 및 흑색종( Locasale et al., 2011 ) 에서 종종 유전적으로 증폭되는 효소인 3PG 탈수소효소(PHGDH)에 의해 촉매됩니다 . 이것은 암 치료의 표적으로서 PHGDH의 조사에 동기를 부여했습니다. 

세린은 포도당과 글루타민 다음으로 암세포에서 세 번째로 많이 소비되는 대사산물입니다. 

상당한 양의 세린이 글리신으로 전환됩니다.

 

종합하면 미토콘드리아 1탄소 대사 효소를 코딩하는 유전자의 발견으로 정상 세포와 암세포에서 미토콘드리아 1탄소 대사에 대한 이해가 크게 향상되었습니다. 미토콘드리아 1탄소 대사를 특이적으로 표적으로 하는 신약이 항암 활성을 가지는지는 아직 밝혀지지 않았다.

메티오닌과 메틸화

뉴클레오타이드 대사 외에도 1개의 탄소 풀은 유전자 발현의 후성적 조절에 중요한 메틸화 과정에 필요합니다. 필수 아미노산 메티오닌은 세포로 유입되거나 메틸화 주기를 통해 재활용될 수 있습니다. .

아르기닌, 오르니틴 및 요소 회로

비필수 아미노산 아르기닌과 비단백질 생성 아미노산 오르니틴은 모두 단백질 합성을 넘어 암세포에 기여합니다. 

아르기닌과 오르니틴은 세포 내로 유입될 수 있으며, 아르기닌은 아르기나아제(ARG1 및 ARG2)의 활성을 통해 오르니틴으로 전환될 수 있습니다. 

폴리아민 합성의 전구체인 오르니틴은 세포 증식에 ​​필수적입니다.

아르기닌과 오르니틴은 모두 요소 회로의 중간 대사산물이지만, 이 회로가 암세포 대사에서 중요한 역할을 하는지는 확실하지 않습니다. 

아세틸-CoA 및 지방산 합성의 근원

Acetyl-CoA는 지방산과 콜레스테롤 합성의 전구체입니다. 

포도당과 글루타민 모두 아세틸-CoA 생성에 기여할 수 있습니다. 

아세테이트는 최근 유방암, 전립선암, 간암, 원발성 교모세포종 및 뇌 전이를 포함한 다양한 암 유형에 대한 아세틸-CoA의 또 다른 공급원인 것으로 나타났습니다. 

이러한 암 조직 중 일부는 바이오매스 생산을 지원하기 위해 아세테이트를 지방산에 통합하는 반면, 다른 조직은 TCA 주기에 연료를 공급하기 위해 아세테이트를 사용하는 것으로 나타났습니다. 

기계적으로, 아세테이트는 낮은 지질 가용성 및 저산소증과 같은 대사 스트레스 조건에서 상향 조절되는 효소인 아실-CoA 합성 효소 단쇄 패밀리 구성원 2(ACSS2)에 의해 CoA에 연결됩니다. 

따라서 아세테이트는 혈관이 잘 발달되지 않은 종양 부위에서 중요한 영양 공급원이 될 수 있습니다.

포도당, 글루타민 또는 아세테이트(또는 잠재적으로 다른 영양 공급원)에서 생성된 아세틸-CoA는 암세포 성장에 필요한 콜레스테롤 및 지방산 합성 수요를 공급합니다. 

아세틸-CoA로부터의 콜레스테롤 합성은 메발로네이트 경로를 통해 진행됩니다. 

스타틴은 메발로네이트 경로의 제한 단계인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA 환원효소(HMGCR)의 억제제이며 심혈관 질환 환자의 콜레스테롤 수치를 낮추는 데 사용됩니다. 

 

강화된 지방산 합성의 종양 촉진 효과는 지방산 합성효소(FASN) 발현이 공격성 유방암의 예후 마커로 확인된 1990년대에 처음으로 인식되었습니다. 

그 이후로 많은 FASN 억제제가 개발되었지만 잠재적인 표적 독성은 임상 시험에서 우려 사항으로 남아 있으며( Pandey et al., 2012 ), 다른 항지질 대사 약물에 대한 조사가 필요합니다. 

 

이 분야의 또 다른 유망한 표적은 스테아로일-CoA 불포화 효소(SCD)( Mason et al., 2012 )이며, 이에 대한 여러 연구에서 종양 성장에서 중요한 역할을 확인했습니다.

SCD는 인지질 풀 내에서 포화 및 불포화 지방산 함량 사이의 균형을 유지합니다. 이 균형의 상실은 종종 ER 스트레스와 세포자멸사 활성화로 이어집니다. 

 

지질 합성 외에도 지질 분해는 암 발병의 일반적인 특징인 것으로 보입니다. 

난소암이 omentum으로 전이되는 경향은 지방세포와 난소암 세포 사이의 누화에 의해 주도되는 것으로 나타났습니다. 

난소암 세포에 의한 사이토카인 신호전달은 지방세포가 지질 저장을 동원하도록 ​​유도합니다. 

방출된 지방산은 침입하는 난소 세포에 의해 청소되고 지방산 결합 단백질 4(FABP4)의 발현을 통해 지방산은 에너지 생산을 위한 지방산 산화 기계로 전달됩니다. 

종양 세포뿐만 아니라 기질 구획에 의한 지방산의 흡수는 종양 형성에 영향을 미칠 수 있습니다. 

인간 유방 종양의 많은 기질 및 지방 세포는 지방산 소거 단백질 CD36을 강력하게 하향 조절합니다. 

침습성 유방암의 기질 구획에서 CD36의 손실은 세포외 기질 침착을 유도하고 유방조영술 밀도의 증가를 유도하며, 이는 불량한 예후와 관련이 있습니다. 

반대로, 지단백질 리파제(LPL) 및 CD36은 유방암 조직에서 흔히 높게 발현되며, 유방암 세포주에서 과발현은 배양에서 성장을 향상시키는 지질분해 경로를 활성화합니다. 

보다 공격적인 종양에서 모노아실글리세롤의 MGLL(monacylglycerol lipase) 의존성 가수분해는 이동, 암세포 생존 및 종양 성장을 촉진하는 리소포스파티딘산 및 프로스타글란딘과 같은 신호 전달 지질을 생성하는 데 사용되는 지방산을 생성합니다. 

또한 암 환자의 백색 지방 조직과 골격근에서 Adipose Triglyceride lipase(PNPLA2, ATGL이라고도 함)의 특정 활성화는 악액질과 관련이 있으며, 이는 리파제의 억제가 이와 관련된 치명적인 문제를 완화하는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다( Das et al., 2011 ).

영양 결핍 시 대사 소거

종양 부위는 영양 공급이 증식 또는 생존을 유지하기에 불충분할 정도로 불충분한 관류로 인해 제한된 영양 공급 에피소드를 경험할 수 있습니다. 

또한 일부 종양은 낮은 혈관화 및 높은 간질압으로 인해 만성적으로 관류가 잘 되지 않습니다. 

영양 결핍 동안 자가포식에 의해 생성된 분해 산물(아미노산, 지방산, 당 및 뉴클레오사이드)은 에너지 생산 및 필수 세포 빌딩 블록의 합성을 유지하는 데 도움이 됩니다. 종양 세포에서 자가포식은 영양 스트레스 동안 생존을 유지하는 데 특히 중요한 것으로 밝혀졌습니다.

기아가 발생하는 동안 세포 생존을 지원할 수 있지만 autophagy는 세포 내 바이오 매스 만 재활용하거나 소비하기 때문에 본질적으로 종양 성장을 촉진 할 수 없습니다. 증식을 지원하려면 외인성 기질이 필요합니다.

 

요약하면, 일부 암세포는 세포내 및 세포외 거대분자 모두를 이화작용을 통해 대사 활성을 유지함으로써 1차 영양소 결핍 동안 생존하고 심지어 성장한다.

생각할 수 있는 것은, 항혈관신생 요법 또는 기타 영양 결핍 기반 전략에 대한 저항의 일반적인 메커니즘을 형성할 수도 있다는 것입니다. 

산소 및 활성산소종

Otto Warburg의 초기 관찰에서 암 세포는 높은 해당 속도를 나타내지만 여전히 일부 미토콘드리아 산화적 인산화 활성을 유지하는 것으로 알려져 있습니다. 

오늘날 암세포가 전자 수송 사슬(ETC)에 연결된 포도당, 글루타민 및 기타 영양소의 산화로 인한 에너지 요구량의 일부를 충족한다는 것은 잘 확립되어 있습니다.

종양 세포는 또한 주기적으로 저산소 상태(즉, 낮은 산소 가용성)를 경험합니다. 

저산소증은 해당 작용을 증가시키고 이에 따라 산소 제한으로 인해 직접적으로 또는 간접적으로 저산소증 유도성 전사 인자 1α(HIF1A)의 활성화에 의해 유발되는 산화적 인산화를 감소시킵니다(.

더욱이, 다양한 산소 의존성 동화 반응은 18개 탄소 지방산 스테아르산에 이중 결합을 도입하여 단일 불포화 지방산 올레산의 생성을 유도하는 지방 생성 효소 SCD를 포함하여 산소 결핍에 의해 영향을 받을 수 있습니다.

이 불포화 반응에는 분자 산소가 필요하므로 저산소 상태에서 크게 감소합니다. 결과적으로 세포는 적절한 불포화 지수를 유지하기 위해 외인성 출처에서 올레산을 제거하는 데 더 의존하게 됩니다( Kamhorst et al., 2013 ).

미토콘드리아 산소 대사는 활성 산소종(ROS)의 생성과 관련이 있으며( Sabharwal and Schumacker, 2014 ), 높은 수준에서 뉴클레오티드, 단백질 및 지질을 손상시켜 세포 생존 능력을 손상시킬 수 있습니다. 

이에 대응하기 위해 포유동물 세포는 ROS 해독을 위한 다른 경로를 가지고 있습니다. 

암세포에서 NADPH 환원 산화와 결합된 글루타티온(GSH) 산화 환원은 ROS 해독의 주요 경로입니다.

GSH는 아미노산 시스테인, 글루타메이트 및 글리신에서 합성됩니다.

NADPH는 5탄당 인산 경로의 포도당이나 탄소 1개 대사를 통해 세린으로부터 생성될 수 있습니다.

대사산물

미토콘드리아 종양 억제 효소인 숙시네이트 탈수소효소 또는 푸마레이트 수화효소를 상실한 종양에서 숙시네이트 또는 푸마레이트의 각각의 축적은 HIF1A를 히드록실화하고 분해를 위해 표적화하는 αKG 의존성 디옥시게나제의 효소 활성을 억제하는 것으로 나타났습니다. 따라서 숙신산 탈수소효소 또는 푸마르산 수화효소를 상실한 종양에서 HIF1A는 정상산소 조건에서 활성화되어 가성 저산소증을 유발합니다 

 

인간 암에서 IDH1 또는 IDH2 돌연변이의 발견은 이러한 돌연변이 효소를 보유한 암에 대한 표적 요법의 기회의 창을 열었습니다. 가설은 2HG가 종양대사산물인 경우, 그 생성 억제가 종양 성장을 억제해야 한다는 것입니다.