암에서 지방산 대사의 재프로그래밍

https://www.nature.com/articles/s41416-019-0650-z

Reprogramming of fatty acid metabolism in cancer

4가지 주요 연구 분야에 초점을 맞추어 암세포가 지방산 대사를 재연결하는 메커니즘을 조사할 것입니다. 

 

(1) 지방산의 세포 풀에서 새로운 합성과 외인성 흡수의 역할. 

(2) PI3K-AKT-mTOR 신호 전달과 같은 분자 이질성 및 발암성 신호 전달 경로, 지방산 대사를 조절한다. 

(3) 종양 미세 환경의 리모델링을 통한 암 진행 및 전이의 필수 매개체로서의 지방산의 역할. 

(4) 암에서 지방산 대사를 성공적으로 표적화하기 위한 치료 전략 및 고려 사항. 

 

발암성 신호 전달과 조절되지 않은 지방산 대사 사이의 복잡한 상호 작용에 초점을 맞춘 추가 연구는 새로운 대사 취약성을 밝히고 표적 요법의 효능을 향상시킬 큰 가능성을 가지고 있습니다.

암세포는 어떻게 지방산을 얻습니까?

포유류 세포에서 FA는 주변 미세 환경으로부터 직접적인 외인성 흡수를 통해 얻을 수 있거나 포도당이나 글루타민과 같은 영양소를 사용하여 새로 합성할 수 있습니다. 

암세포의 대사적 특징은 FA 수송, 새로운 지방 생성, 지질 방울(LD)로의 저장 및 ATP 생성을 위한 β-산화의 변경을 광범위하게 포함하는 지질 리모델링이라는 것이 널리 받아들여지고 있습니다.

그러나 특정 지질 표현형을 유도하는 특정 메커니즘은 미묘한 차이가 있으며 종양 유형 또는 분자 하위 분류에 따라 달라질 수 있습니다.

지방산의 외인성 섭취는 암세포의 대사 유연성을 허용합니다.

외인성 FA 흡수의 관점에서, 원형질막을 가로질러 효율적인 이동을 촉진하기 위해 특수 수송체가 필요합니다. 

이들 중 가장 잘 특성화되는 것은 지방산 트랜스로카제(FAT)로도 알려진 CD36, 용질 운반 단백질 패밀리 27(SLC27)로도 알려진 지방산 수송 단백질 패밀리(FATP) 및 원형질막 지방산 결합 단백질(FABPpm)을 포함합니다. ,

모두 종양에서 증가된 유전자 및 단백질 발현을 나타낸다(도  2 ). 5 특히, 높은 CD36 발현은 유방, 난소, 위 및 전립선을 포함한 여러 종양 유형에서 불량한 예후와 상관관계가 있습니다.

종합적으로, 이러한 발견은 CD36이 종양 미세 환경 대사 누화에서 중요한 역할을 하여 궁극적으로 종양 세포의 의존성을 외인성 지질 흡수로 전환한다는 것을 보여줍니다.

그림 2

암세포는 새로운 지방 생성 및 외인성 흡수로부터 지방산(FA)을 얻습니다. 

CD36, FATP 및 FABPpm을 포함한 특수 수송체에 의해 주변 미세 환경에서 FA의 외인성 흡수가 촉진됩니다. 

FA와 그 합성 산물은 이후에 LD로 저장될 수 있으며 β-산화를 통한 NADPH 및 아세틸-CoA 생산에 사용될 수 있습니다. 

새로운 지방 생성을 위한 탄소원의 관점에서, 암세포는 포도당, 글루타민 및 아세테이트에 의존하여 시트르산을 합성합니다. 

팔미테이트는 ACLY, ACC 및 FASN의 효소 활성을 통해 구연산염에서 궁극적으로 생성되며, 이후에 불포화 및 신장되어 다양한 지질 종의 그룹을 형성할 수 있습니다. 

팔미테이트 불포화화에 대한 대체 경로가 존재하며, 팔미톨레이트 대신 FADS2를 통해 사피에네이트를 생성합니다. 

약어: GLUT1, 포도당 수송체 1; MCT, 모노카복실레이트 수송체; CD36, 분화 클러스터 36; FATP, 지방산 수송 단백질; FABPpm, 지방산 결합 단백질; GLS, 글루타미나제; IDH1/2, 이소시트레이트 탈수소효소; ACLY, ATP-시트레이트 분해효소; ACSS2, 아실-CoA 합성효소 단쇄 패밀리 구성원 2; ACC, 아세틸-CoA 카르복실라제; FASN, 지방산 합성효소; MUFA, 단일불포화 지방산; PUFA, 다중불포화 지방산; SCD, 스테아로일-CoA 불포화효소-1; FADS2, 지방산 불포화효소 2; ELOVL, 매우 긴 사슬 지방산 단백질의 신장; PA, 포스파티드산; TAG, 트리아실글리세롤; DAG, 디아실글리세롤; PE, 포스파티딜에탄올아민; PG, 포스파티딜글리세롤; 추신; 포스파티딜세린. ACLY, ATP-시트레이트 분해효소; ACSS2, 아실-CoA 합성효소 단쇄 패밀리 구성원 2; ACC, 아세틸-CoA 카르복실라제; FASN, 지방산 합성효소; MUFA, 단일불포화 지방산; PUFA, 다중불포화 지방산; SCD, 스테아로일-CoA 불포화효소-1; FADS2, 지방산 불포화효소 2; ELOVL, 매우 긴 사슬 지방산 단백질의 신장; PA, 포스파티드산; TAG, 트리아실글리세롤; DAG, 디아실글리세롤; PE, 포스파티딜에탄올아민; PG, 포스파티딜글리세롤; 추신; 포스파티딜세린. ACLY, ATP-시트레이트 분해효소; ACSS2, 아실-CoA 합성효소 단쇄 패밀리 구성원 2; ACC, 아세틸-CoA 카르복실라제; FASN, 지방산 합성효소; MUFA, 단일불포화 지방산; PUFA, 다중불포화 지방산; SCD, 스테아로일-CoA 불포화효소-1; FADS2, 지방산 불포화효소 2; ELOVL, 매우 긴 사슬 지방산 단백질의 신장; PA, 포스파티드산; TAG, 트리아실글리세롤; DAG, 디아실글리세롤; PE, 포스파티딜에탄올아민; PG, 포스파티딜글리세롤; 추신; 포스파티딜세린. 디아실글리세롤; PE, 포스파티딜에탄올아민; PG, 포스파티딜글리세롤; 추신; 포스파티딜세린. 디아실글리세롤; PE, 포스파티딜에탄올아민; PG, 포스파티딜글리세롤; 추신; 포스파티딜세린.

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유방암, 전립선암 및 난소암 세포의 전이성 파종 동안 흥미로운 관찰은 periglandular regions and the visceral omentum에 위치한 지방세포 조직에 대한 우선적인 귀환preferential homing입니다. 9 

지방 조직은 비만과 같은 대사 증후군과 관련이 있으며 지방 분해 후 성장 인자, 사이토카인 및 유리 FA를 분비하는 내분비계로 기능한다는 것이 오랫동안 인식되어 왔습니다. 10 

 

주변 지방세포에서 전이성 난소암 세포로 FA의 전달은 또한 후자의 AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK) 신호전달을 강화하여 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 1(CPT1) 및 아실-CoA 산화효소 1 활성화를 통해 β-산화를 증가시켰습니다.

FA 트랜스로카제 CD36의 과발현은 또한 난소암의 진행을 주도하는 데 필수적이며, 이는 미세 환경의 지방세포에서 마찬가지로 긴 사슬 FA 및 콜레스테롤의 빠른 외인성 흡수를 통해 크게 매개됩니다. 7

 

외인성 FA의 증가된 흡수의 주요 의미는 TAG 및 스테롤 에스테르의 형태로 과잉 FA를 격리하는 세포질 소기관인 LD에서의 후속 저장입니다. 결과적으로 암세포에서 LD의 축적은 지질 항상성을 유지하고 지방독성을 예방할 뿐만 아니라 대사 스트레스 조건에서 ATP와 NADPH의 귀중한 공급원을 제공하는 데 사용됩니다(그림  2 ). 

이것은 주로 저장된 지질의 β-산화를 통해 달성되며, FA의 산화적 분해를 통해 아세틸-CoA를 생성합니다.

β-산화의 각 라운드에서 생성된 아세틸-CoA는 후속적으로 트리카르복실산(TCA) 회로에 들어가 전자 전달 사슬을 위한 NADH와 FADH2를 생성할 수 있으며, 궁극적으로 탄수화물 산화보다 약 6배 더 많은 ATP를 합성하게 됩니다.

게다가, isocitrate dehydrogenase 1(IDH1)에 의한 acetyl-CoA에서 파생된 citrate의 산화는 세포 NADPH 생산의 주요 원천 중 하나입니다.

따라서 LD의 베타 산화는 전이성 캐스케이드에 연료를 공급하기에 충분한 ATP를 제공하고 활성 산소 종(ROS)의 동화 대사 및 해독에 필수적인 NADPH를 생성합니다.

이것은 FABP3 및 FABP7의 저산소증 유도 인자(HIF)-1α 의존적 발현에 따라 FA 흡수 및 LD 축적이 증가된 저산소 세포와 특히 관련이 있습니다. 

 

특히 지방 세포가 풍부한 환경에서 우선적으로 자라는 신장, 위, 유방암 및 결장암과 관련이 있습니다.

비만과 관련된 지방 조직은 종양 괴사 인자(TNF)-α, 인터루킨(IL)-6 및 IL-8의 분비secretion와 혈관 내피 성장 인자(VEGF),  prostaglandins and leukotrienes by activated macrophages의 생성 production을 특징으로 하는 지속적인 염증 상태를 반복한다는 점은 주목할 만합니다. .

따라서 지방 세포는 내분비 및 측분비 신호 전달의 활성 매개체로 기능할 수 있으며, 이는 차례로 지방과 암 세포 FA 대사 사이의 누화를 지원합니다.

실제로, 이 상호 누화는 분비된 아디포카인이 암세포를 자극하여 miRNA-144 및 miRNA-126과 같은 지방분해 촉진 인자를 포함하는 엑소좀을 방출하도록 하는 상호작용 네트워크를 영속화하며, 이는 차례로 AMPK 신호의 활성화와 자가포식 유도를 통해 인접한 지방세포에서 지방분해를 촉진합니다.

 

궁극적으로 강화된 지방 분해 및 유리 FA의 방출은 이동하는 암세포의 대사 의존성을 근본적으로 변경하여 에너지 공급을 위한 외인성 지질 흡수 및 β-산화에 대한 의존도를 전환합니다.

이러한 발견은 또한 지방세포 지방분해의 억제를 통해 종양 미세환경을 표적으로 하는 치료법을 개발하여 암세포에 대한 유리 지질의 가용성을 감소시키는 근거를 제시합니다. 

 

세포외 FA의 흡수 및 소거는 또한 암세포가 대사 스트레스 조건에서 지질 요구량을 유지하는 중요한 보상 메커니즘을 제공합니다. 

예를 들어, 포도당에서 아세틸-CoA로의 흐름은 저산소 조건에서 감소하고 포화 FA에서 단일불포화 FA로의 전환도 감소합니다. 이는 산소 소비 효소인 스테아로일-CoA 불포화 효소-1(SCD-1)에 의해 조절되기 때문입니다. 

결과적으로, 저산소 세포는 증식 및 생존을 유지하기 위해 lysophosphatidylcholine(LPC)과 같은 외인성 lysophospholipids의 증가된 흡수를 나타냅니다.

저산소 상태에서 외인성 지질 흡수의 조절은 주로 지질 결합 단백질의 HIF 의존성 과발현을 통해 발생합니다. 

예를 들어, FABP4는 대사 스트레스 조건에서 영양 공급원으로 사용할 수 있는long-chain unsaturated lysophospholipids, including LPCs, lysophosphatidylethanolamines (LPEs) and lysophosphatidylglycerols (LPGs)의 extracellular scavenging를 촉진하는 HIF1α의 전사 표적입니다. 27 , 28 

 

흥미롭게도, 증가된 FA scavenging(소거)의 이 phenotype(표현형)은 발암성 Ras 활성화 후 정상산소 조건에서도 되풀이된다,

그리고 이는 산소 소비 감소, 환원성 카르복실화로 인한 시트레이트 합성이 증가되어 결과적으로 불포화 FA를 유도하기 위한 SCD-1로부터의 독립성을 동반합니다.

종합하면, 이러한 결과는 미세환경 조건의 변화 또는 신호전달 경로의 발암성 활성화가 SCD-1 억제제에 대한 내성을 부여하는 반면, FA uptake에 대한 암세포의 의존도를 증가시켜 치료를 위한 새로운 기회를 열 수 있음을 보여줍니다.

새로운 지방 생성은 다양한 지방산 그룹의 합성을 허용합니다.

De novo lipogenesis는 포도당과 같은 탄수화물과 글루타민을 포함한 아미노산에서 파생된 탄소 원자가 FA로 전환되는 과정입니다.

정상 조직에서 새로운 지방 생성은 간세포와 지방세포로 제한됩니다. 

그러나 암세포는 외인성 지질 공급원이 있음에도 불구하고 이 동화작용anabolic pathway 경로를 재활성화할 수 있습니다.

FA 합성의 주요 기질은 구연산염 또는 아세트산염에서 유래할 수 있는 세포질 아세틸-CoA입니다. 3 

포도당 또는 글루타민의 탄소는 각각 TCA 회로에서 피루브산의 산화 또는 환원성 카르복실화를 통해 구연산염 생성에 기여합니다.

또한, 저산소증이나 지질 고갈과 같은 대사 스트레스 조건에서 암세포는 아세테이트로부터 아세틸-CoA를 생성하기 위해 아세틸-CoA 합성 효소 2(ACSS2)를 상향 조절합니다. 

시트르산은 카르복실화 효소 아세틸-CoA 카르복실라제(ACC)의 기질인 ATP-구연산 분해효소(ACLY)에 의해 아세틸-CoA로 전환됩니다.

아세틸-CoA의 말로닐-CoA로의 비가역적 카르복실화는 새로운 지방생성의 속도 제한 단계이며, FASN(fatty acid synthase)에 의해 촉매되는 7개의 말로닐-CoA 분자와 1개의 아세틸-CoA 분자가 축합되어 궁극적으로 포화 16-탄소 FA 팔미테이트(FA16:0)를 생성합니다.

 

새로운 지방 생성의 조절은 주로 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)의 활성화를 통해 전사 수준에서 발생합니다

그 중 3가지 주요 전사 인자가 존재합니다: SREBPF1의 alternative splicing(접합)에서 발생하는 SREBP1a 및 SREBP1c, 및 SREBPF2 유전자에 의해 암호화된 SREBP2

SREBP는 초기에 소포체(ER)에 결합된 비활성 125kDa 전구체로 발견됩니다.

포화된 농도의 세포 내 콜레스테롤에서 인슐린 유도 유전자(INSIG)는 SREBP 절단 활성화 단백질(SCAP)에 결합하고 SREBP 전구체를 ER에 국한시킵니다.

반대로 콜레스테롤 수치가 낮은 조건에서 SCAP는 ER에 결합된 SREBP를 Golgi로의 전위를 촉진합니다.

여기서 전사 인자는 후속적으로 막 결합 전사 인자 부위 1 프로테아제(MBTPS1 및 MBPTS2)에 의해 절단되어 활성 N 말단(active N terminus)을 방출합니다.

궁극적으로 핵으로 전위되어 FASN, ACLY 및 ACC 와 같은 스테롤 조절 요소(SRE)를 포함하는 유전자의 전사를 유도하는 것은 N-말단 단편입니다 .

 

암 세포가 FA의 더 높은 새로운 지방 생성을 유지하기 위한 주요 이점 중 하나는 고유한 기능을 가진 지질 종의 다양한 세포 풀을 생성하기 위해 다른 생합성 경로로 암 세포를 분류할 수 있는 유연성입니다. 

실제로, upregulation of lipid synthesis, followed by downstream elongation and desaturation pathways,(지질 합성의 상향 조절에 이은 다운스트림 신장 및 불포화 경로)는 지방세포 분화에 필요한 포도당, 글루타민 및 아세테이트와 같은 영양소로부터 모든 FA를 생성하기에 충분한 것으로 나타났습니다. 45 

팔미테이트(FA16:0)는 새로운 지방 생성의 주요 산물이며 SCD, ELOVL 및 FAD의 활성을 통해 신장 및 불포화되어 스테아레이트(FA18:0) 및 올레에이트(FA18:1)를 포함한 추가 FA 종을 생성할 수 있습니다. (그림  2 ). 이러한 FA는 이후에 더 복잡한 지질의 생산에 사용될 수 있습니다. 

특히, 올리에이트oleate는 글리세롤-3-포스페이트 아실트랜스퍼라제 1(GPAT1) 및 아실-CoA:LPA 아실트랜스퍼라제(LPAT)의 효소 활성을 통해 PA 합성에 직접 공급할 수 있을 뿐만 아니라 GPAT1 종속 방식으로 저장하기 위해 TAG에 통합될 수 있습니다. .

 

보다 최근에, 암세포가 적응력을 증가시키기 위해 이용하는 FA 대사와 관련된 다양한 보상 경로를 밝히기 시작했습니다. 

이것은 이전에 팔미테이트에서 단일불포화 FA를 생성하는 유일한 불포화 효소로 생각되었던 SCD 효소로 가장 광범위하게 연구되었습니다. 

SCD는 나중에 포스포글리세리드, 포스포이노시티드, 에이코사노이드 및 스핑고리피드의 빌딩 블록으로 작용하는 불포화 FA의 세포 풀을 조절하기 때문에 종양 형성에 필요합니다. 

결과적으로 그들은 치료적 개입을 위한 매력적인 표적이 됩니다. 그러나 이러한 대사 효소를 표적으로 하는 억제제는 미미한 효과만 나타냈습니다.

이것은 암세포가 기능적으로 유용한 지질 종을 생성하기 위해 대체 불포화 경로에 의존할 수 있음을 시사하며, 따라서 표준 SCD 매개 불포화에 대한 의존성을 완화합니다. 

실제로, FADS2는 SCD 억제제에 내성이 있는 암 세포주 및 원발성 종양에서 FA 불포화에 지배적인 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 

지질 대사의 상황에 따른 조절: 분자 이질성과 발암성 신호의 수렴

(The context-dependent regulation of lipid metabolism:

convergence of molecular heterogeneity and oncogenic signalling)

MYC 종양유전자의 증폭은 미토콘드리아 글루타미나아제(GLS1)와 SLC1A5 글루타민 수송체를 전사적으로 활성화함으로써 글루타민 대사 및 대사 강화를 증가시킵니다.  

AKT(PI3K-AKT) 경로의 과활성화는 포도당 수송체 1(GLUT1)의 안정화를 통한 포도당 흡수 증가, 글루타메이트 피루브산 트랜스아미나제의 활성화를 통한 글루타민 아나플러시스 증가를 포함한 특정 대사 과정의 재배선과 관련이 있습니다. 

분자 이질성 및 지질 재프로그래밍

유전자 발현 분석은 지질 대사에 관여하는 여러 효소의 상향 조절이 암세포의 거의 보편적인 대사 특징이라고 오랫동안 제안해 왔습니다.

그러나 이러한 게놈 연구에서 더 미묘한 관찰은 다른 종양 유형과 분자 하위 분류에 걸쳐 지질 효소 발현의 차이를 강조합니다. 4 

예를 들어, 장쇄 아실-CoA 합성효소 3(ACSL3)은 전립선 종양과 같은 안드로겐 의존성 암에서 과발현되어 콜레스테롤 합성과 스테로이드 생성을 활성화하지만 삼중 음성 유방암에서는 하향 조절됩니다.

또한, α-메틸아실-CoA 라세마제(AMACR) 및 CPT1B와 같은 β-산화에 관여하는 효소는 결장직장암, 간암 및 전립선암에서 특이적으로 과발현되는 반면, CPT1A는 유방암에서 상향조절됩니다.

임상적으로 전립선암은 해당작용의 비율이 낮기 때문에 플루데옥시글루코스 양전자방출단층촬영(FDG-PET)을 사용한 진단 영상의 후보로는 좋지 않습니다.

따라서 조절되지 않는 지질 대사가 암의 광범위한 특징이지만 다른 종양 유형은 리피돔의 리모델링에 기여하는 독특한 대사 적응을 나타낼 수 있습니다.

 

유전자 발현 분석이 반드시 효소 활성 또는 특정 대사 경로에 대한 의존성을 직접적으로 반영하는 것은 아닐 수 있지만, 연구는 치료 개입을 안내하는 데 사용할 수 있는 고유한 지질 관련 유전 신호를 검증했습니다. 

예를 들어, MYC 과발현이 있는 TNBC의 하위 집합은 FASN 및 ACACB를 하향 조절하는 동안 PGC1α, CPT1B 및 CDCP1과 같은 β-산화와 관련된 여러 유전자를 상향 조절하는 것으로 나타났습니다.

중요하게도, FAO와 관련된 유전적 특징은 MYC가 높은 TNBC의 공격성과 열악한 임상 결과에 기여하며, 이는 이것이 이러한 종양의 필수 생체 에너지 경로임을 시사합니다.

발암 신호에 의한 지질 대사 조절

발암성 신호 전달 경로는 지질 대사에 관여하는 대사 효소를 직접 조절할 수 있으므로 종양 리피돔을 형성하는 데 필수적입니다. 인간 암에서 가장 빈번하게 조절되지 않는 신호 전달 경로는 PI3K-AKT 신호 전달이며, 이는 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 및 인슐린 수용체를 포함한 성장 인자 수용체 티로신 키나아제(RTK)의 자극을 통해 활성화될 수 있습니다. 

AKT의 활성화는 새로운 지질 합성을 위한 두 가지 필수 과정, 즉 동화작용을 위한 탄소원을 제공하기 위한 대사 중간체의 이동과 지방 생성을 연료로 하는 NADPH 형태의 환원 당량 합성에 기여합니다.

예를 들어, AKT는 ACLY를 직접 인산화하고 활성화하여 아세틸-CoA 합성을 증가시킬 수 있습니다.

게다가 NADPH는 동화작용 대사, 특히 FASN에 의해 ​​촉매되는 acetyl-CoA와 malonyl-CoA의 축합 반응에 필수적인 보조인자입니다.

AKT는 NADPH 합성에 관여하는 유전자의 전사를 유도하는 Nrf2(nuclear factor-like 2) 전사 인자를 활성화하여 NADPH 생성(6-포스포글루코네이트 탈수소효소(6PGD), 포도당-6-인산 탈수소효소(G6PD) 및 말산 효소 1(ME1)을 포함)을 간접적으로 촉진할 수 있습니다.

 

보다 최근에, AKT는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 키나제(NADK)를 급격히 활성화하여 NADPH의 세포 풀에 직접 기여하여 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADP + ) 생성을 증가시키는 것으로 나타났습니다 . 중요하게도, NADK는 NAD + 를 NADP + 로 전환하는 포유류 세포의 유일한 효소 이며, 후자는 새로운 지방 생성을 유지하기 위해 NADPH로 환원될 수 있습니다(그림  3 )

그림 3

PI3K-mTOR 신호 전달에 의한 지질 대사 조절. 

PI3K 신호전달은 암에서 가장 빈번하게 조절되지 않는 경로이며 성장, 증식 및 생존을 자극합니다. 

수용체 티로신 키나제의 활성화는 PI3Kα를 원형질막으로 모집하여 PIP 2 를 PIP 3으로 인산화 합니다. 

AKT는 PIP 3에 결합하여 PDK1 및 mTORC2에 의한 활성화를 허용합니다. 

AKT는 GSK3β의 억제, ACLY의 활성화를 통한 아세틸-CoA 생성 및 NADK의 인산화를 통한 NADP + 생성을 통해 SREBP1c를 안정화시켜 지방 생성을 직접 촉진합니다.

NADPH 합성을 위해 PI3K 신호는 또한 mTORC1 및 mTORC2와 밀접하게 연결되어 있습니다.

mTORC1은 핵 SREBP1c의 음성 조절자인 lipin-1의 억제와 스플라이싱 인자 SRPK2의 활성화를 통해 지방 생성을 조절하여 ACLY, FASN 및 ACSS2를 포함한 지방 생성 효소의 발현을 촉진합니다. 

마지막으로, mTORC2 활성화는 AKT 의존성 및 독립성 메커니즘을 통해 지방 생성을 지원하며,

후자는 SGK1 및 PKC의 인산화 및 후속적인 SREBP1c 활성화를 포함합니다. 

 

약어: PIP 3 , 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-트리포스페이트; PIP 2, 포스파티딜이노시톨 (4,5)-비스포스페이트; mTORC, 라파마이신 복합체의 포유동물 표적; SREBP, 스테롤 조절 요소 결합 단백질; SGK, 혈청 및 글루코코르티코이드 유도 단백질 키나제 1; PKC, 단백질 키나제 C; GSK3, 글리코겐 합성효소 키나제; 7을 포함하는 FBXW7, F-Box 및 WD 반복 도메인; ACLY, ATP-시트레이트 리아제, PDK1, 포스포이노시티드 의존성 키나제 1; NADK, NAD + 키나제; NAD + , 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드; NADP + , 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트; SRPK2; SR-단백질-특이적 키나제 2; S6K1, 리보솜 단백질 S6 키나제 β-1; FASN, 지방산 합성효소; ACC, 아실-CoA 합성효소 단쇄 패밀리 구성원 2.

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PI3K 활성화와 밀접하게 연결된 것은 포유동물의 라파마이신 표적(mTOR) 복합체를 통한 신호전달입니다. AKT는 주요 음성 조절 인자인 결절성 경화증 복합 성분 1 및 2(TSC1/2)를 인산화 및 비활성화함으로써 mTORC1의 강력한 활성제입니다. 지방 생성 전사 조절자 SREBP1을 성숙한 활성 형태로 처리하는 것은 PI3K-AKT-mTORC1 의존 메커니즘에 의해 크게 영향을 받습니다. 

따라서 FASN , ACC1 및 ACLY 와 같은 주요 지방 생성 효소의 발현은 급성 라파마이신 억제 또는 Raptor 녹다운에 의한 mTORC1 억제 후 억제됩니다.

mTORC1은 또한 SREBP와 독립적으로 지방 생성 유전자의 발현을 조절합니다.

여러 종양 유전자가 mTORC1에 수렴하여 지방 생성을 촉진한다는 것은 주목할 만합니다. 

종양 형성의 맥락에서 가장 관련이 있는 것 중 하나는 Ras의 활성화입니다.

특히 KRAS는 결장직장암 및 비소세포폐암에서 자주 돌연변이되며, G12V 미스센스가 검출된 돌연변이의 대부분을 차지합니다.

세포외 신호 조절 키나아제 1/2(ERK1/2)의 결과적인 활성화는 TSC1/2의 억제를 통해 mTORC1을 활성화하고 폐암에서 팔미테이트, 올레산 및 도코사헥사엔산을 포함한 글리세로인지질 및 FA의 합성 증가를 포함하는 지질 재배선에 기여합니다.

또한 KRAS G12V또한 내인성 합성 지질로의 아세테이트 혼입 증가에 기여하며, 이는 잠재적으로 새로운 지방 생성을 위해 아세틸-CoA를 합성하기 위해 ACSS2에 대한 의존성을 시사합니다. 94

 

mTORC1 외에도, PI3K 신호전달의 과활성화는 mTORC2 활성을 유도할 수 있으며, mTORC1보다 덜 특성화되어 있지만 mTORC2가 암세포에서 대사 재프로그래밍의 중요한 매개체라는 사실이 점차 인식되고 있습니다. 

 

mTORC2는 FA 대사를 유도하는 중추적인 신호 전달 허브로 기능하며,

종양 형성에서 mTORC2 신호 전달의 중요한 역할은 간세포 발암에서 확립되었으며, 여기서 간 특이적 PTEN -/- 및 Tsc1 -/- 마우스 모델 에서 지방간 질환이 암으로 진행 됩니다.

SREBP1c의 활성화를 통해 mTORC2는 간세포 리피돔의 광범위한 변경을 유도하여 미토콘드리아 호흡을 증가시키는 스핑고지질, 글리세로인지질 및 카디오리핀의 새로운 합성으로 절정에 이릅니다.

이러한 관찰은 mTORC1 활성화만으로는 기능적 AKT 없이 지질 합성을 자극하기에 불충분하다는 이전의 생체 내 데이터에 비추어 특히 관련이 있습니다. 

 

mTORC1과 별도로 AKT는 유비퀴틸화 및 프로테아솜 분해를 인산화 및 촉진하는 글리코겐 합성효소 키나제-3(GSK3)을 억제하여 성숙한 SREBP1c의 안정성을 촉진합니다(그림  3 ).

또한, AKT는 Insig2의 발현을 억제함으로써 SREBP1c가 ER 막에서 골지체로 전위되는 것을 긍정적으로 조절하여 전사 활성 형태로 처리될 수 있습니다.

따라서, mTORC2 활성화와 그 다운스트림 신호 전달 노드가 이전에 인식된 것보다 지질 항상성에 더 지배적인 역할을 할 수 있다고 생각할 수 있습니다. 

mTORC2 신호 전달의 중요한 측면은 여러 AKT 독립적인 보상 신호 축을 자극하는 능력으로, PI3K-mTOR 신호 전달의 성공적인 치료 표적화에 중요한 문제를 제기합니다.

AKT 외에도 mTORC2는 지방 생성을 자극할 수 있는 여러 SGK 및 PKC 동형을 직접 인산화하고 활성화할 수 있습니다(그림  3 ).

 

PI3K 신호전달이 두 가지 별개의 경로를 통해 간에서 대사 항상성을 조절한다는 것을 나타냅니다.

하나는 AKT 의존성 포도당 흡수를 포함하고,

다른 하나는 지질 합성을 유지하기 위해 PKCζ/λ를 필요로 합니다.

 

PI3K 신호전달이 암에서 무수한 세포 대사 과정을 조절한다는 것은 잘 확립되어 있지만, 조절되지 않는 FA 대사의 맥락에서 이들이 어떻게 통합되는지는 여전히 불분명합니다. 

PI3K-AKT 경로는 GLUT1과 헥소키나아제의 활성화를 통해 포도당 섭취와 해당과정을 직접 촉진하여 바르부르크 효과에 기여하는 주요 신호전달 캐스케이드로 잘 알려져 있습니다.

또한, AKT는 호기성 조건에서도 mTORC1 의존적 방식으로 HIF1α mRNA 번역을 촉진하여 피루브산 탈수소효소 억제를 통해 해당과정과 미토콘드리아 산화적 인산화의 분리에 기여하는 것으로 나타났습니다.

 

이 대사 재배선을 개별적으로 고려한다면, 특히 지방 생성 및 β-산화 동안 시트르산 합성에 기능적 산화적 인산화가 필요한 경우 PI3K 신호가 지질 대사를 촉진하는 방법에 대해 counterintuitive언뜻 봐서 이해되지 않는(일반적이지 않은) 부분이 있습니다.???

 

따라서 상승된 호기성 해당과정을 나타내는 암세포는 산화적 인산화도 손상되어야 한다는 개념을 재검토할 필요가 있습니다. 

 

PI3K 신호 전달과 관련하여 지방 생성 및 미토콘드리아 생체 에너지 촉진에 필요한 대사 중간체의 합성에 기여하는 대사 경로가 활성화됩니다. 

예를 들어, 해당과정의 첫 번째 단계에서 생성된 포도당-6-인산은 오탄당 인산 경로(PPP)로 전환되어 NADPH 생성에 기여할 수 있습니다.

이것은 빠르게 증식하는 세포에서 동화 과정의 지속과 ROS의 해독에 중요한 역할을 합니다

 

이전에 논의된 바와 같이, AKT는 또한 NADK의 인산화 및 활성화 후 NADPH 합성을 직접 촉진할 수 있습니다.89 

더욱이, 발암성 PI3K의 하류인 mTORC1과 mTORC2는 PGC-1α 의존성 미토콘드리아 생합성과 카디오리핀 합성을 통해 산화적 인산화를 촉진하여 호흡을 강화하고 미토콘드리아 활성을 향상시킨다. 

따라서, 과활성 PI3K 신호전달은 단백 동화 대사에 필요한 대사 중간체의 합성을 증가시킬 뿐만 아니라 새로운 지방 생성을 위해 아세틸-CoA에서 시트르산을 생성하기 위한 호흡을 촉진하기 때문에 암세포에 명확한 대사 이점을 제공합니다.

 

일반적으로 PI3K-AKT 신호전달은 지질 합성을 촉진하는 동시에 지방분해와 β-산화를 억제합니다.

그러나 FA와 포도당의 산화 균형에서 PI3K 경로의 정확한 관련은 더 복잡합니다. 

제2형 당뇨병에서 포도당과 지질 항상성에 초점을 맞춘 연구에서 통찰력이 제공되었습니다. 

고인슐린혈증은 인슐린 수용체와 PI3K 신호전달을 활성화시켜 CD36 막 전위를 증가시키고 외인성 FA의 흡수를 증가시킵니다.

인슐린 저항성이 시작되면 GLUT4 발현과 전위가 억제되어 혈당 수치가 증가하고 해당 작용이 감소하며 세포 내 지질 풀의 높은 FA β 산화가 발생합니다.

인슐린 저항성과 비만이 암과 점점 더 관련되고 있다는 점을 감안할 때, PI3K 신호전달이 이 현상의 핵심이라고 생각할 수 있습니다. 

이러한 맥락에서 비만 유발 인슐린 저항성에 따른 PI3K 신호의 감쇠는 대사 균형을 지질 합성에서 지방분해 및 β-산화로 이동할 수 있습니다.

 

이 리뷰에서 이전에 논의된 바와 같이, 특히 지방 세포가 풍부한 미세 환경에서 증가된 지방 분해는 암세포가 이용할 수 있는 유리 FA를 생성하는 반면, β-산화는 ATP 및 NADPH 합성에 기여합니다..

따라서 지질 대사 및 종양 형성에 대한 PI3K 신호 전달의 효과는 역설적입니다.

--한편으로 활성 PI3K 신호 전달은 향상된 새로운 지방 생성을 통해 종양 형성을 지원하지만 다른 한편으로는 암세포 증식 및 전이를 촉진하는 데 핵심적인 지방 분해 및 β-산화를 억제합니다--

 

PI3K 신호 전달과 지질 대사를 연결하는 이질적인 조절 메커니즘을 조화시키기 위해서는 특정 대사 경로에 대한 종양의 의존성을 결정하는 요인으로 전신 대사 및 비만을 고려해야 할 수도 있습니다

지방산 대사에 의한 발암성 신호 조절

놀랍게도, FASN 억제 후의 에스트로겐 자극은 겉보기에 종양 형성을 유발하는 것으로 보이는 앞서 언급한 과정의 활성화에도 불구하고 상당한 세포독성 및 세포 증식 억제 효과를 나타냅니다. 처음에는 이것이 역설적으로 보일 수 있지만 이러한 발견은 호르몬 수용체 신호 전달에 필요한 역치를 조절하고 결과적으로 ERα 자극의 반대되는 pro-tumorigenic 및 anti-proliferative 효과 사이의 균형을 조절하는 FASN의 새로운 역할을 강조합니다. 

FASN이 포화 FA의 합성에 주로 관여하고 이것이 차례로 유동성 및 지질 뗏목 형성을 포함한 세포막 역학을 조절한다는 점을 감안할 때 이 지방 생성 효소를 억제하면 원형질막에 대한 HER2의 적절한 위치를 손상시킬 뿐만 아니라 라파티닙 및 트라스투주맙에 대한 내성을 유발하는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)로 HER2의 이량체화에 영향을 미칩니다.

FASN은 악성 종양에 필요한 성장 인자 의존적 발암 신호의 개시를 조절하는 데 중심 역할을 할 수 있습니다. 

암 후성유전체의 대사 조절

pro-tumorigenic 신호 전달 네트워크의 조절 외에도 FA 대사가 암 후성유전체에 중대한 영향을 미치고 이것이 차례로 유전자 발현과 세포 분화를 조절한다는 실험적 증거가 축적되고 있습니다.

이러한 맥락에서 ACLY 및 ACSS2의 중심 역할은 이러한 효소가 여러 히스톤 변형 효소의 필수 보조인자인 아세틸-CoA의 주요 공급원이기 때문에 정의되었습니다.  

AKT에 의한 Ser 455의 인산화 후 ACLY의 활성화 는 아세틸-CoA 합성을 직접 촉진하고 영양소 가용성이 제한적일 때에도 전체 히스톤 아세틸화 수준을 증가시킵니다.

저산소증과 같은 대사적으로 스트레스가 많은 조건에서 ACSS2는 또한 아세테이트의 아세틸-CoA로의 핵 재활용에 관여하며, 이는 차례로 히스톤의 아세틸화를 촉진하여 유지에 필수적인 리소좀 및 자가포식 관련 유전자의 전사를 증가시킵니다.

암세포의 에너지 항상성. 중요하게는, ACLY와 ACSS2에 의한 아세틸-CoA의 지속적인 합성은 영양 결핍 조건에서도 증식 촉진 및 성장 유전자의 전사를 촉진하는 히스톤 아세틸화 프로파일을 유지하므로, 미세 환경 조건이 유리해집니다. 

아세틸-CoA의 가용성은 또한 세포 분화와 줄기를 조절합니다. 줄기 세포 틈새의 존재가 종양의 무한한 복제 가능성에 기여하고 치료 재발로 인해 발생하는 병변의 성장을 회복시키는 데 기여하는 것으로 생각되기 때문에 이것은 특히 암과 관련이 있습니다.

흥미롭게도 ACLY-ACSS2와 메발로네이트 경로 사이의 대사 누화는 PDA에서도 관찰되었으며, 아세틸-CoA는 콜레스테롤과 스테로이드 합성의 주요 기질 역할을 합니다.

중요하게도, 스타틴으로 메발로네이트 경로를 억제하면 microRNA(miRNA) 발현에 대한 광범위한 영향을 촉진하고 엽산 대사에 관여하는 유전자의 전사인 dihydrofolate reductase (DHFR)뿐만 아니라 CDKN1A 프로모터 아세틸화 및 종양 억제 인자 p21의 전사로 이어지는 HDAC 활성을 를 감소시킵니다. 

 

전반적으로, FASN, ACLY 및 ACSS2와 같은 지방 생성 효소의 활성화는 과다 활성 발암성 신호 전달에서 발생하는 이차적 사건이 아니라 오히려 상호 조절을 포함하는 복잡한 네트워크에 존재합니다. 게다가, 이들 효소 중 다수는 유전자 발현 및 전체 세포 생리학에 중대한 영향을 미치는 대사 부산물을 생성하므로 이들의 기능은 이러한 광범위한 맥락에서 고려되어야 합니다.

지방산은 종양 형성 및 암 진행을 지원합니다

FA는 빠른 증식 동안 막 생합성을 유지하고 대사 스트레스 조건에서 중요한 에너지원을 제공하기 때문에 암세포에 필수적이라는 것이 널리 알려져 있습니다. 

그러나 FA와 그 부산물의 보다 복잡한 발암성 역할이 밝혀지기 시작했습니다. 이들은 주로 종양 진행에 도움이 되는 조건을 생성하기 위해 주변 미세 환경을 조절함으로써 세포 항상성을 직접 조절할 수 있는 신호 분자로 작용하는 후자에 중점을 둡니다. 

이러한 다면적이고 다양한 생물학적 기능의 복잡한 상호 작용은 아래에서 논의됩니다.

막 구조 및 유동성

FA는 세포막의 구조와 유동성을 유지하는 데 필수적인 빌딩 블록입니다. 암세포에서 증가된 새로운 지방 생성 속도의 이점 중 하나는 포화 및 단일불포화 FA의 합성이며, 이는 과산화의 표적이 될 수 있는 이중 결합이 더 적기 때문에 다중불포화 FA보다 본질적으로 더 안정적입니다(그림  4a ).

 

막 포화도가 높은 암세포는 독소루비신과 같은 화학요법제에 의해 유발된 산화 스트레스에 덜 민감한 반면, 지방 생성 효소의 siRNA 녹다운 또는 소라펜(ACC 억제제) 치료를 통해 새로운 지질 합성을 조합적으로 억제합니다. 시너지 효과로 세포 독성을 증가시킵니다. 

그림 4

지방산(FA)은 막 구조와 발암성 신호 전달 경로를 조절합니다. 

a 막 유동성은 콜레스테롤 수치와 FA 불포화 정도에 의해 크게 결정됩니다.

증가된 새로운 지방 생성을 나타내는 암세포는 포화 인지질을 합성할 수 있으며, 이는 막 강성을 증가시킬 뿐만 아니라 활성 산소 종에 의해 유도된 과산화로부터 보호합니다. 

반대로, 고도로 이동하는 세포는 증가된 불포화 및 콜레스테롤 풍부의 결과로 더 많은 유체 막을 표시하여 상피에서 중간엽으로의 전이 및 전이에 기여합니다. 

 

b FA와 그 합성 산물은 또한 신호 전달 경로에서 2차 전령으로 기능하며, 가장 잘 특징지어지는 것은 포스포이노시티드(phosphoinositides)입니다. 

PI(3,4,5)P 3발암성 AKT를 활성화하고 mTORC1 및 mTORC2의 과활성화에 기여합니다. 

또한, PI(3)P는 AKT와 독립적으로 종양 형성을 촉진하는 SGK3을 자극합니다. 

마지막으로, 포스파티드산은 mTOR 복합체에 직접 결합하여 활성화할 수도 있습니다. 

약어: PI3Kα, 포스포이노시티드 3-키나제 α; PI(4,5)P 2 , 포스파티딜이노시톨 (4,5)-비스포스페이트; PI (3,4,5) P (3) , 포스파티딜 이노시톨 (3,4,5) -trisphosphate; PI(3,4)P 2 , 포스파티딜이노시톨 (3,4)-비스포스페이트; PI(3)P, 포스파티딜이노시톨 3-포스페이트; mTORC, 라파마이신 복합체의 포유동물 표적; PA, 포스파티드산; PTEN, 포스파타제 및 텐신 동족체; SGK3, 혈청 및 글루코코르티코이드 유도 단백질 키나제-3; INPP4B, 이노시톨 폴리포스페이트-4-포스파타제 유형 II B.

 

콜레스테롤의 세포내 수준은 또한 세포 이동 및 궁극적으로 전이성 전파에 영향을 미치는 막 구조를 극적으로 조절할 수 있습니다.

흥미롭게도, 막에 콜레스테롤이 혼입되면 일반적으로 유동성이 감소하고 결과적으로 세포가 모양을 바꾸는 능력을 제한함으로써 전이를 억제합니다.. (그림  4a ).이는 상피에서 중간엽으로의 전이(EMT) 및 혈관 내/외유출 동안 필수적인 과정입니다

이를 뒷받침하기 위해 EMT의 Display를 진행중인 세포는 ATP-결합 카세트 수송체 ABCA1의 상향 조절을 통해 증가된 콜레스테롤 유출을 표시하는 반면, ABCA1을 과발현하는 인간 종양은 원격 전이의 비율이 현저히 더 높습니다.

그러나 막 강성을 증가시키는 것이 암세포에도 유리할 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 

이것은 일반적으로 내인성 합성 콜레스테롤 수치가 낮고 결과적으로 항암제에 대한 투과성이 낮은 다제 내성 종양의 발병과 특히 관련이 있습니다.

 

혈청 콜레스테롤 수치의 상승은 전립선암의 발병률 및 재발 증가와 관련이 있는 반면, 스타틴을 사용하여 생합성을 억제하면 결장직장암, 유방암 및 자궁내막암 사망률이 감소합니다.

반대로, 많은 연구에서 콜레스테롤과 암 사이에 연관성이 없거나 스타틴의 잠재적인 발암 효과가 있음을 보여주었습니다. 따라서 이러한 이질적인 임상 결과를 해결하는 것은 콜레스테롤 대사를 표적으로 하는 치료법을 추구하는 데 있어 중요한 도전이자 불확실성의 원인으로 남아 있습니다. 

 

앞서 논의한 바와 같이, 전이성 전파 동안 암세포는 낮은 막 농도를 유지하기 위해 적극적으로 콜레스테롤을 배출하여 원형질막 유동성과 EMT를 촉진합니다.

따라서 진행성 질병의 경우 낮은 콜레스테롤 수치는 전이성 세포에 유리하고 암 진행에 기여할 수 있습니다. 

다른 한편으로, the establishment of primary tumours는 증식 촉진 및 성장 자극 신호 전달 경로에 크게 의존하며, 증가된 막 콜레스테롤 농도는 지질 Rafts뗏목의 형성을 통해 이를 촉진합니다.

이러한 맥락에서 콜레스테롤 생합성을 억제하는 것이 유익할 수 있습니다. 

 

전반적으로, 암의 치료 표적으로서 콜레스테롤 대사를 성공적으로 이용하기 위해서는 먼저 질병 진행에 따라 콜레스테롤에 대한 암세포의 의존성이 어떻게 변하는지 고려하는 것이 필요할 수 있습니다. 

 

이를 염두에 두고 진행된 질병 단계 설정에서 적극적으로 콜레스테롤을 낮추는 것은 전이에 존재하는 암종 세포가 EMT에 대해 낮은 수준을 필요로 하기 때문에 제한적이거나 부작용이 있을 수 있습니다.

반대로, 스타틴으로 콜레스테롤 합성을 차단하는 것은 이러한 종양이 성장 인자 유도 신호 전달을 유지하기 위해 콜레스테롤에 더 많이 의존하는 초기 질병 단계에서 암 발병 및 증식을 억제하는 데 더 효과적일 수 있습니다.

친종양성 신호전달 분자

FA는 신호 전달 경로에서 2차 메신저로 기능함으로써 세포 증식 및 생존을 지원하는 생리 활성 지질의 합성에 사용됩니다. PtdIns는 가장 잘 특성화된 신호 지질 중 하나이며 이노시톨 고리와 글리세롤 백본에 연결된 두 개의 FA 사슬로 구성됩니다.

 

종양 발생에서 AKT의 다면적 역할은 이 리뷰의 초반부에 언급되었습니다.

대사 관점에서 AKT는 GLUT1/4를 안정화시켜 포도당 흡수를 자극하고 mTORC1 의존적 및 독립적인 메커니즘을 통해 새로운 지방 생성 및 동화 대사를 유발합니다.

또한, AKT는 BAD, 프로카스파제-9 및 FOXO 전사 인자를 포함하는 여러 pro-apoptotic 단백질을 인산화 및 억제함으로써 생존을 촉진하며, 이는 apoptotic 효소의 발현을 긍정적으로 조절합니다. 

 

PtdIns는 phosphoinositides의 전구체이기 때문에 그들의 공간적 및 시간적 조절은 여러 세포 과정을 조절하는 데 필수적입니다. 결과적으로, PtdIn의 국소화 및 수송을 비롯한 정상적인 FA 대사와 관련된 기능은 물론 다양한 phosphoinositide 종으로의 효소적 전환은 종종 암세포에 의해 증식 신호 전달을 촉진하기 위해 이용됩니다. 

 

PtdIns 외에도 PA는 강력한 신호 분자 역할을 할 수 있습니다. PA의 주된 공급원은 포스포리파제 D 1/2(PLD1/2)에 의한 PC 및 PE의 가수분해에서 비롯됩니다. 그러나 글리세롤-3-포스페이트(G3P)는 PA를 합성하기 위한 글리세롤-3-포스페이트 아실트랜스퍼라제(GPAT)의 기질로 사용될 수도 있습니다.

특히 PA는 mTOR에 직접 결합하고 안정화하여 mTORC1과 mTORC2의 활성을 증가시킬 수 있습니다. 

 

생체 활성 지질은 또한 G-단백질 결합 수용체(GPCR)의 활성화를 필요로 하는 자가분비 및 측분비 메커니즘을 통해 세포 증식을 자극할 수 있습니다(그림  5 ). 이러한 지질 종 중 가장 강력한 것은 글리세롤 백본에 부착된 포스페이트 헤드 그룹과 단일 FA 꼬리로 구성된 리소포스파티딘산(LPA)입니다. 

 

그림 5

생체 활성 지질에 의한 종양 미세 환경의 리모델링. 

 

Eicosanoids 및 lysophosphatidic acid 종은 주변 미세 환경으로 분비될 수 있으며 자가분비 및 측분비 메커니즘을 통해 세포 증식을 자극할 수 있습니다. 

아라키돈산(AA)은 에이코사노이드 합성의 주요 전구체 역할을 하며, 여기에는 전염증성 프로스타글란딘, 류코트리엔 및 에이코사테트라엔산이 포함됩니다. 

PGE2는 자가분비 및 측분비 신호를 통해 세포 증식을 자극할 수 있으며, 이는 주로 EP1-EP4 수용체의 활성화를 통해 매개됩니다. 

또한, 프로스타글란딘은 자연 살해, 수지상 및 세포 독성 T 세포의 활성화를 약화시켜 면역 억제에 기여합니다.

LPA(리소포스파티딘산)은 또한 관련 신호 분자이며, 글리세롤-3-포스페이트 또는 포스파티딘산으로부터 세포 내에서 생성되거나 포스파티딜글리세롤 및 포스파티딜에탄올아민과 같은 기존 인지질을 기질로 사용하는 효소 오토탁신을 통해 세포외에서 생성될 수 있습니다.. 

에이코사노이드와 유사하게, 리소포스파티딘산은 G-단백질 결합 수용체의 LPAR 패밀리에 결합함으로써 종양 형성 효과를 발휘합니다. 

 

약어: RTK, 수용체 티로신 키나제; LOX, 리폭시게나제; COX, 사이클로옥시게나제; PGG2, 프로스타글란딘 G2; PGH2, 프로스타글란딘 H2; PGE2, 프로스타글란딘 E2; PGI2, 프로스타글란딘 I2; TXA2, 트롬복산 A2; HETE, 히드록시테트라엔산; EP, 프로스타글란딘 E2 수용체; NK, 자연 살해 세포; G3P, 글리세르알데히드 3-포스페이트; GPAT, 글리세롤-3-포스페이트 아실트랜스퍼라제; PA, 포스파티드산; PLA2, 포스포리파제 A2; LPA, 리소포스파티딘산; LPAR, 리소포스파티딘산 수용체; ATX, 오토탁신. 포스파티딜글리세롤 및 포스파티딜에탄올아민과 같은 기존 인지질을 기질로 사용합니다. 에이코사노이드와 유사하게, 리소포스파티딘산은 G-단백질 결합 수용체의 LPAR 패밀리에 결합함으로써 종양 형성 효과를 발휘합니다. 약어: RTK, 수용체 티로신 키나제; LOX, 리폭시게나제; COX, 사이클로옥시게나제; PGG2, 프로스타글란딘 G2; PGH2, 프로스타글란딘 H2; PGE2, 프로스타글란딘 E2; PGI2, 프로스타글란딘 I2; TXA2, 트롬복산 A2; HETE, 히드록시테트라엔산; EP, 프로스타글란딘 E2 수용체; NK, 자연 살해 세포; G3P, 글리세르알데히드 3-포스페이트; GPAT, 글리세롤-3-포스페이트 아실트랜스퍼라제; PA, 포스파티드산; PLA2, 포스포리파제 A2; LPA, 리소포스파티딘산; LPAR, 리소포스파티딘산 수용체; ATX, 오토탁신. 포스파티딜글리세롤 및 포스파티딜에탄올아민과 같은 기존 인지질을 기질로 사용합니다. 에이코사노이드와 유사하게, 리소포스파티딘산은 G-단백질 결합 수용체의 LPAR 패밀리에 결합함으로써 종양 형성 효과를 발휘합니다. 약어: RTK, 수용체 티로신 키나제; LOX, 리폭시게나제; COX, 사이클로옥시게나제; PGG2, 프로스타글란딘 G2; PGH2, 프로스타글란딘 H2; PGE2, 프로스타글란딘 E2; PGI2, 프로스타글란딘 I2; TXA2, 트롬복산 A2; HETE, 히드록시테트라엔산; EP, 프로스타글란딘 E2 수용체; NK, 자연 살해 세포; G3P, 글리세르알데히드 3-포스페이트; GPAT, 글리세롤-3-포스페이트 아실트랜스퍼라제; PA, 포스파티드산; PLA2, 포스포리파제 A2; LPA, 리소포스파티딘산; LPAR, 리소포스파티딘산 수용체; ATX, 오토탁신. 에이코사노이드와 유사하게, 리소포스파티딘산은 G-단백질 결합 수용체의 LPAR 패밀리에 결합함으로써 종양 형성 효과를 발휘합니다. 약어: RTK, 수용체 티로신 키나제; LOX, 리폭시게나제; COX, 사이클로옥시게나제; PGG2, 프로스타글란딘 G2; PGH2, 프로스타글란딘 H2; PGE2, 프로스타글란딘 E2; PGI2, 프로스타글란딘 I2; TXA2, 트롬복산 A2; HETE, 히드록시테트라엔산; EP, 프로스타글란딘 E2 수용체; NK, 자연 살해 세포; G3P, 글리세르알데히드 3-포스페이트; GPAT, 글리세롤-3-포스페이트 아실트랜스퍼라제; PA, 포스파티드산; PLA2, 포스포리파제 A2; LPA, 리소포스파티딘산; LPAR, 리소포스파티딘산 수용체; ATX, 오토탁신. 에이코사노이드와 유사하게, 리소포스파티딘산은 G-단백질 결합 수용체의 LPAR 패밀리에 결합함으로써 종양 형성 효과를 발휘합니다. 약어: RTK, 수용체 티로신 키나제; LOX, 리폭시게나제; COX, 사이클로옥시게나제; PGG2, 프로스타글란딘 G2; PGH2, 프로스타글란딘 H2; PGE2, 프로스타글란딘 E2; PGI2, 프로스타글란딘 I2; TXA2, 트롬복산 A2; HETE, 히드록시테트라엔산; EP, 프로스타글란딘 E2 수용체; NK, 자연 살해 세포; G3P, 글리세르알데히드 3-포스페이트; GPAT, 글리세롤-3-포스페이트 아실트랜스퍼라제; PA, 포스파티드산; PLA2, 포스포리파제 A2; LPA, 리소포스파티딘산; LPAR, 리소포스파티딘산 수용체; ATX, 오토탁신. 프로스타글란딘 G2; PGH2, 프로스타글란딘 H2; PGE2, 프로스타글란딘 E2; PGI2, 프로스타글란딘 I2; TXA2, 트롬복산 A2; HETE, 히드록시테트라엔산; EP, 프로스타글란딘 E2 수용체; NK, 자연 살해 세포; G3P, 글리세르알데히드 3-포스페이트; GPAT, 글리세롤-3-포스페이트 아실트랜스퍼라제; PA, 포스파티드산; PLA2, 포스포리파제 A2; LPA, 리소포스파티딘산; LPAR, 리소포스파티딘산 수용체; ATX, 오토탁신. 프로스타글란딘 G2; PGH2, 프로스타글란딘 H2; PGE2, 프로스타글란딘 E2; PGI2, 프로스타글란딘 I2; TXA2, 트롬복산 A2; HETE, 히드록시테트라엔산; EP, 프로스타글란딘 E2 수용체; NK, 자연 살해 세포; G3P, 글리세르알데히드 3-포스페이트; GPAT, 글리세롤-3-포스페이트 아실트랜스퍼라제; PA, 포스파티드산; PLA2, 포스포리파제 A2; LPA, 리소포스파티딘산; LPAR, 리소포스파티딘산 수용체; ATX, 오토탁신.

 

실제로, 췌관 샘암종(PDAC)에서 췌관 성상 세포(PSC)와 암 관련 섬유아세포(CAF)는 포도당과 글루타민으로부터 LPC의 합성 증가를 표시하고 궁극적으로 이러한 리소인지질을 주변 미세 환경으로 방출합니다.

PDAC 세포는 증가된 오토탁신 분비 수준을 나타내어 LPC가 LPA로 신속하고 국부적으로 전환되고 결과적으로 LPAR1/2의 자극을 통한 AKT 신호의 활성화를 촉진합니다.

이러한 결과는 또한 원발성 종양과 주변 미세 환경 간의 대사 상호 의존성을 치료적으로 표적화하는 것이 PDAC 치료를 위한 효과적인 전략이 될 수 있음을 시사합니다. 

Eicosanoids는 종양 미세 환경을 개조합니다

생리활성 지질 분자의 중요한 하위 분류는 에이코사노이드입니다. 

오메가-6 FA 아라키돈산(AA)은 프로스타글란딘, 트롬복산 및 류코트리엔을 포함한 여러 에이코사노이드 종의 주요 전구체 역할을 하며, 이들 각각은 염증유발 및 종양유발 효과가 있습니다.

프로스타글란딘 생산에 관여하는 주된 효소는 프로스타글란딘 G/H 합성효소 COX1(PTGS1) 및 COX2(PTGS2)입니다. 

전자는 구성적으로 활성이며 혈관 신생 및 혈액 응고를 포함한 정상적인 세포 과정을 조절하는 반면

COX2 발현은 성장 인자 및 케모카인에 의해 선택적으로 유도되므로 염증과 더 밀접하게 관련되어 있습니다.

프로스타글란딘은 EP1-4, DP1, PGF 수용체(FP), PGI 수용체(IP) 및 TX 수용체(TP)를 포함한 G-단백질 결합 프로스타노이드 수용체를 활성화함으로써 자가분비 및 측분비 방식 모두에서 염증유발 및 종양형성 효과를 발휘합니다. 그림  5 ). 181 

프로스타글란딘에 의해 유발된 종양 개시 사건에는 PI3K 신호의 PGE2 매개 활성화 및 EP4 수용체에 대한 결합 후 ERK 유도가 포함되어 증식을 자극하고 β-카테닌 및 c-MET 유도의 안정화를 통한 세포 이동을 자극합니다.

또한, 결장직장암 모델에서 세포내 PGE2는 EGFR의 인산화 및 활성화를 유도하여 MMP를 유도하고 결과적으로 세포 침습을 촉진할 수 있습니다.

프로스타글란딘은 또한 저산소증과 같은 미세 환경 스트레스 조건에 대한 적응을 촉진할 수 있습니다.

저산소 조건에서 HIF1α는 COX2의 발현을 유도하여 VEGF와 케모카인(c–X–c 모티프) 리간드 1(CXCL1) 의존적 방식으로 종양 혈관신생을 자극하는 PGE2의 과잉 생산을 유발합니다.

적어도 결장직장암에서 HIF1이 β-카테닌에 결합하고 전사 인자 4(TCF4)를 대체하고 전사 복합체 및 증식에 관여하는 유전자의 전사 억제하여 세포 주기 정지를 유도할 수 있다는 점은 흥미롭습니다. .

이 메커니즘은 특히 복잡합니다. HIF와 프로스타글란딘 신호 전달 간의 누화가 혈관 형성을 통한 지속적인 영양소 획득과 에너지 소비 감소를 특징으로 하는 암세포에서 '동면' 상태를 유도할 수 있다는 점을 보여주기 때문입니다.

이것 의 주요 의미는 암세포가 저산소증에서 회복하고 재산소화 직후 증식을 재개할 수 있도록 더 잘 갖춰져 있다는 것입니다.

 

종양 세포에 대한 직접적인 영향에 더하여, 프로스타글란딘은 또한 주변 미세 환경을 조절할 수 있으며, 이는 항종양 면역 반응의 억제와 관련하여 광범위하게 입증되었습니다(그림  5 ). 

실제로 BRAF V600E를 포함 하는 흑색종의 반응항프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD1) 면역 관문 억제제에 대한 돌연변이는 아스피린 및 셀레콕시브를 포함한 COX 억제제와의 병용 요법 후 유의하게 개선되었습니다. 191

 

AA 대사를 위한 추가 경로는 아실-CoA 합성효소 ACSL4에 의해 촉매되는 아세틸-CoA의 결찰 후 아라키도닐-CoA로의 전환입니다.

 

상승된 ACSL4의 발암 효과는 두 가지입니다. 

첫째, ACSL4 활성의 결과로 축적되는 미토콘드리아 AA는 주로 5-, 12- 및 15-하이드록시에이코사테트라엔산(HETE)을 포함한 류코트리엔의 생합성을 향합니다.

이러한 대사 산물은 류코트리엔 B4 수용체를 강력하게 활성화하고 PI3K-AKT 및 Wnt-β-카테닌을 포함한 여러 발암성 신호 전달 경로를 강화하여 유방암 및 전립선암 세포에서 세포 이동 및 증식을 촉진합니다.

둘째, 에스테르화되지 않은 다중불포화 FA(PUFA)의 과도한 축적은 ER-스트레스 반응의 유도, 카스파제-3의 활성화 및 종양 괴사 인자 α(TNFα) 신호 전달을 통해 세포자멸사를 촉진합니다.

 

ACSL4는 아라키도닐-CoA를 생성하여 에스테르화되지 않은 AA의 증가된 세포 풀과 관련된 세포독성을 제한함으로써 거세저항성 전립선암(CRPC) 세포의 세포자멸 역치 및 생존을 증가시킵니다.

그러나 미토콘드리아에서 아라키도닐-CoA와 AA의 국부적 축적은 막 탈분극과 전자 수송 사슬 분리에 기여하여 ROS 생성을 증가시킬 수 있다는 점에 주목하는 것이 중요합니다.

확인하지 않은 상태로 두면 ROS 수준의 상승이 ferroptosis에 의해 유도된 지질 과산화 및 세포 사멸을 증가시킬 수 있습니다.

따라서 암세포는 ACSL4 과발현의 종양유발 효과를 이용하기 위해 증가된 Nrf2 활성 및 NADPH/글루타티온 생합성을 포함하여 적절한 항산화 반응을 가져야 합니다.

암에서 지방산 대사를 치료적으로 활용

대부분의 억제제는 새로운 FA 합성 및 외인성 지질 흡수와 관련된 특정 효소를 표적으로 합니다(표  1 ). 

그러나 특정식이 요법이 기존 암 치료제의 효능을 어떻게 시너지 효과로 향상시킬 수 있는지 이해하는 데 다시 관심이 있습니다. 

 

표 1 본문에 인용된 지질 대사를 표적으로 하는 치료법의 전체 목록이 아닙니다.

Table 1 Non-exhaustive list of therapies targeting lipid metabolism as cited in the main text.

From: Reprogramming of fatty acid metabolism in cancer

TargetDrugDrug development stageDisease type

FASN	C75	Preclinical	Breast cancer197,198
	Cerulenin	Preclinical	Breast cancer197,198
	Orlistat	Preclinical	Breast cancer198
		FDA-approved (marketed as Alli and Xenical)	Obesity management
	TVB-3166	Preclinical	Colorectal, breast cancer202,203
	TVB-2640	Phase 2 clinical trials	Breast cancer (ID: NCT03032484, NCT03179904 and NCT02223247)205
ACLY	SB-204990	Preclinical	Lung, prostate cancer34
	Hydroxycitrate	Randomised controlled trial	Hypercholesterolaemia and obesity210,211
	ETC-100 (dual ACLY inhibitor/AMPK activator)	Phase 2/3 clinical trials	Hypercholesterolaemia (ID: NCT01941836 and NCT03001076)207,208,209
ACSS2	N-(2,3-di-2-thienyl-6-quinoxalinyl)-N’-(2-methoxyethyl)urea	Preclinical	Bladder cancer217,218
SCD	SSI-4	Preclinical	Hepatocellular carcinoma219
	Betulinic acid	Preclinical	Colorectal cancer220
	MF-438	Preclinical	Lung cancer221
Whole-body metabolism	Omega-3 FA supplementation	Double-blind randomised control trial	Rheumatoid arthritis227
	Omega-3 FA supplementation	Phase 1 clinical trial	Breast cancer (ID: NCT0182580)
	Omega-6:omega-3 FA ratios of 46:1, 10:1 and 1.3:1	Preclinical	Prostate cancer224

1. FASN fatty acid synthase, ACLY ATP–citrate lyase, ACSS2 acetyl-CoA synthetase 2, SCD stearoyl-CoA desaturase

FASN을 목표로: 도전적인 과거지만 유망한 미래

암에서 조절되지 않는 지질 대사를 치료적으로 표적화한다는 점에서 FASN은 가장 광범위한 관심을 받고 있으며, 이는 동화 대사 및 발암성 신호 전달을 지원하는 다면적 역할을 고려할 때 놀라운 일이 아닙니다. 

그러나 FASN 억제제를 벤치에서 침대 옆으로 전환하는 것은 대부분 어려운 일이었고 몇 가지 문제와 단점이 있었습니다. 

이것은 C75, orlistat 및 cerulenin과 같은 1세대 FASN 표적 약물과 특히 관련이 있습니다. 이러한 화합물은 초기에 전임상 연구에서 종양 이종이식 성장을 현저히 감소시키고 세포 주기 정지를 유도하는 동시에 포화 지질의 합성을 감소시켜 유방암 세포를 ROS 유도 화학 요법에 민감하게 만드는 큰 가능성을 보여주었습니다.

실험실에서의 이러한 성공적인 결과에도 불구하고 심각한 임상 장애에는 급격한 체중 감소 및 거식증을 특징으로 하는 해로운 전신 부작용이 포함되어 따라서 질병 병리 및 정상적인 전신 대사 항상성 모두에서 FA 대사 효소의 관여를 강조합니다.

따라서 임상적 의미의 측면에서 FASN을 악성과 단독으로 연관되기보다는 잠재적인 일반 증식 마커로 특성화하고 FASN 유도 지방 생성에 대한 정상 조직의 의존성에 대한 영양의 영향을 이해하는 것이 중요할 것입니다.

 

보다 최근에는 TVB-3166 및 TVB-2640을 포함한 차세대 FASN 억제제가 전임상 유방암 및 결장직장암 모델에서 엄청난 항종양 잠재력을 보였을 뿐만 아니라 초기 임상 시험에서 우수한 내약성과 제한된 전신 독성을 보여주었습니다.

차세대 억제제의 개선된 내성에 대한 한 가지 설명은 C75 및 세룰레닌과 대조적으로 TVB-3166 및 TVB-2640이 말초 조직에서 CPT1의 간접적인 활성화에 기여하지 않는다는 것일 수 있습니다.

C75 또는 세룰레닌 치료 후 말초적으로 β-산화의 유도는 에너지 소비 증가, 지방 조직 손실 및 상당한 체중 감소에 기여하는 반면, 차세대 억제제는 제한된 오프 타겟 효과로 FASN에 대해 더 높은 특이성을 나타냅니다. 

ACLY 및 ACSS2 표적화: 지방 생성을 위한 대사 기질 제한

ACLY의 증가된 발현 및 활성은 교모세포종, 결장직장암, 유방 및 간세포 암종을 비롯한 여러 종양 유형에서 관찰됩니다.

지방 생성 및 콜레스테롤 합성의 주요 기질인 아세틸-CoA를 생성하는 역할을 고려할 때 ACLY를 표적으로 삼는 것은 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증 치료에 효과적인 치료법으로 입증되었습니다.

중요하게는, ETC-1002(임상 2/3상 시험) 및 하이드록시시트레이트(무작위 대조 시험)를 포함한 여러 ACLY 억제제가 심혈관 질환 및 제2형 당뇨병 환자에서 저밀도 지단백-콜레스테롤을 낮추는 데 높은 효능과 우수한 내약성을 보여주었습니다( 표  1),

따라서 ACLY 억제가 잘 용인되는 치료 전략을 나타낼 수 있음을 나타냅니다. 

 

항암제의 표적으로 ACLY에 상당한 관심이 있습니다.

ACLY가 포도당 유래 시트르산에서 아세틸-CoA를 크게 생성한다는 점을 고려할 때 이것은 아마도 놀라운 일이 아니지만 종양의 대사 계층화가 SB-204990 및 히드록시시트레이트와 같은 ACLY 억제제의 효능을 향상시킬 수 있음을 시사합니다.

이것은 ACLY 활성의 완전한 억제에 필요한 비교적 높은 약물 농도를 주로 포함하는 ACLY 표적 암 치료제의 현재 한계를 고려할 때 특히 관련이 있습니다. 

따라서, 해당과정 연료 지방 생성에 대한 ACLY 활성에 결과적으로 더 의존하는 포도당 소비율이 높은 종양을 식별함으로써 더 낮은 약물 농도의 투여 요법이 구현될 수 있습니다. 

 

암에 대한 치료 전략으로 ACLY 억제를 구현하기 위한 또 다른 접근법은 에너지 스트레스에 대한 세포 반응을 조절하는 신호 전달 네트워크에서의 역할을 고려하는 것입니다. 

예를 들어, CRPC 세포에서 ACLY의 억제는 CRPC 세포에서 ER 및 에너지 항상성을 방해하여 AMPK 활성화 및 안드로겐 수용체 억제제에 대한 민감화를 유도합니다.

흥미롭게도, 외인성 FA의 보충은 ACLY 억제에 의해 유발되는 ER 및 에너지 스트레스를 완화함으로써 CRPC 세포의 호르몬 내성을 회복하기에 충분하며, 약리학적으로 이용될 수 있는 에너지 항상성을 조절하는 ACLY-AMPK 네트워크의 중요성을 입증합니다.

실제로, 메트포르민과 같은 여러 AMPK 활성화 요법은 항암 및 항염증 특성을 보여주었고 중요하게는 환자에게 잘 견딥니다.

ACLY와 AMPK의 이중 표적은 매력적인 치료 전략처럼 보이지만 후자가 실제로 종양 형성을 촉진할 수 있는 경우를 인정할 필요가 있습니다. 

또한 mTOR 신호에 의존하는 종양이 AMPK 활성화에 더 잘 반응할 가능성이 높기 때문에 mTORC1 과활성화 정도도 고려해야 합니다.

 AMPK는 mTORC1의 잘 특성화된 음성 조절기입니다. 

그러나 mTORC2 과활성화 및 AKT 유도와 같은 종양유발 신호의 시작으로 이어지는 잠재적인 보상 효과는 신중하게 고려해야 합니다.

마지막으로, AMPK 활성화는 Calmodulin-dependent protein kinase(CaMKKB) 신호 전달을 통해 전립선암 세포의 칼슘 유도 이동을 촉진합니다.

따라서 ACLY 및 AMPK 활성을 치료적으로 활용하려면 환자 종양의 광범위한 분자 특성화가 필요하며 상황에 따라 달라질 수 있습니다.

 

ACLY 억제의 효과는 주로 FA 합성에 초점을 맞추고 있지만, 아세틸-CoA 합성을 감소시키는 추가적인 생물학적 특징은 히스톤 아세틸화 및 유전자 발현 패턴을 리모델링하는 것입니다.  

아세틸-CoA 대사와 관련하여 종양은 저산소증 또는 지질 결핍 조건에서 ACSS2를 특이적으로 상향 조절하여 아세테이트 흡수를 증가시키고 CoA와 결찰하여 새로운 지방 생성을 위한 아세틸-CoA를 생성합니다. 33중요하게도, HIF-SREBF2 신호 축은 ACSS2 발현을 유도하고 저산소성 또는 대사적으로 스트레스를 받은 종양에서 억제에 대한 절묘한 감도를 부여합니다. 

SCD 표적화: 지방산 불포화 억제

SCD 효소에 의한 FA의 불포화는 글리세로인지질 및 스핑고지질을 비롯한 추가 지질 종의 합성에 기여하는 단일불포화 FA를 생성합니다.

흥미롭게도, 팔미테이트에서 사피에네이트를 생성하기 위해 FADS2를 사용함으로써 보상적 불포화 경로에 의존하기 때문에 모든 암이 SCD 억제에 대한 민감성을 나타내는 것은 아닙니다. 

식이 요법 및 암 치료제

마지막으로, 암 치료에서 식이 중재의 역할을 연구하는 데 다시 관심이 생겨났습니다.

예를 들어, 저탄수화물 케톤 생성식이 요법은 PI3K 억제제의 효율성을 극적으로 증가시키고 PIK3CA 돌연변이 종양 의 성장을 상승적으로 감소시키는 것으로 입증되었습니다 .

인간은 식이에서 필수 오메가-3 및 오메가-6 FA만을 얻을 수 있기 때문에 지질 소비를 기반으로 한 식이 변형이 종양 형성에 영향을 미칠 수 있다고 추측하는 것은 유혹적입니다. 

 

에이코사펜타엔산 및 도코사헥사엔산(각각 EPA 및 DHA)을 포함한 오메가-3 FA는 COX2 결합에 대해 AA와 경쟁하고 후속적으로 PGE2 대신 PGE3을 생성함으로써 항염증 특성을 갖는 것으로 널리 받아들여지고 있습니다.

대조적으로, LA 및 AA와 같은 오메가-6 FA는 전염증성 에이코사노이드의 전구체입니다.

오메가-6:3 FA의 권장 식단 비율은 1:1입니다.

그러나 오메가-3를 과도하게 섭취하면 면역 억제를 비롯한 바람직하지 않은 부작용이 발생할 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요합니다.

따라서 각 환자에 대해 오메가-3:오메가-6 비율을 신중하게 최적화하는 것이 중요합니다. 이러한 요인을 고려함으로써, 식이 지방 섭취의 조절은 단독으로 또는 기존 요법과 함께 요법 반응에서 엄청난 잠재력을 가질 수 있습니다.

결론 및 미래 전망

PI3K-AKT-mTOR 및 다양한 세포 기능과 같은 발암성 신호 전달 경로의 맥락에서 지질 항상성의 복잡한 조절을 고려할 때 이것은 놀라운 일이 아닙니다. 

이는 막 합성 또는 세포 내 2차 메신저 역할과 같은 세포 고유 과정에 국한되지 않고 측분비 신호 메커니즘을 통한 전체 종양 미세 환경의 리모델링으로 확장됩니다. 

치료 전략의 관점에서, 단일 효소 또는 경로를 억제하는 것이 암 치료에서 FA 대사를 표적으로 하는 모든 잠재력을 활용하기에 충분할 것 같지 않습니다. 

대신에, FA 대사를 유지하는 다양한 보상 경로의 활성화, 종양 미세 환경 및 영양소 가용성과의 동적 상호 작용을 포함하여 FA 및 그 부산물이 합성되고 기능을 발휘하는 복잡한 프레임워크를 고려해야 합니다.