암 대사 표적화 - Revisiting the Warburg Effects

 

https://link.springer.com/content/pdf/10.5487/TR.2016.32.3.177.pdf

 

PI3K/PKB/mTOR 신호 전달 경로는 암세포 대사를 조절합니다. 

PKB는 포도당 수송체 1(GLUT1)에 영향을 미치고 미토콘드리아와 헥소키나제 2(HK2) 결합을 활성화하여 해당 작용을 상향 조절합니다. 

또한, PKB는 새로운 지방산 합성과 β-산화를 위한 지방산의 사용을 조절합니다. ATP 구연산 분해효소(ACL)를 인산화하여 다운스트림 드 노보 지방산 합성을 공급합니다(64).
포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)와 PKB는 β-산화 효소 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 1A(CPT1A)의 발현을 억제하여 β-산화를 억제하고 미토콘드리아를 손상시킵니다.
 PI3K/PKB 경로의 다운스트림 이펙터인 mTOR는
AMP 활성 단백질 키나아제(AMPK; 세포 에너지 센서),
결절성 경화증 1 & 2(TSC1/TSC2) 복합체,
및 Ras 상동체 농축 뇌(RHEB).에 의해 조절된다

가장 중요한 것은 mTOR가 해당과정에 관여하는 거의 모든 유전자의 발현을 상향조절하는 전사인자의 하위단위인 암세포에서 HIF-1α의 상류 활성화제라는 것입니다

Arrows represent stimulation/activation, and ends represent inhibition

c-MYC, HIF-1 및 p53은 해당 대사를 조절합니다.
Warburg 현상은 적어도 부분적으로는 포도당 수송체와 해당 분해 효소 및 조절 효소를 코딩하는 유전자의 상향 조절 때문입니다.

이는 암 세포에서 전사 인자 c-MYC 및 HIF-1의 증가된 활성 및 p53 기능 상실로 인한 조절 단백질의 조정된 손실에 의해 매개됩니다.
p53 기능의 상실은 또한 NFκB를 통한 GLUT-3 전사의 활성화로 이어진다.
화살표는 자극/활성화를 나타내고 끝은 억제를 나타냅니다. +는 시너지를 나타냅니다.

DCA는 암에서 미토콘드리아를 "켜기"합니다. 

다중 효소 피루베이트 탈수소효소 복합체(PDC)는 미토콘드리아 기질에 위치하며 포도당, 피루베이트, 알라닌 및 젖산염의 TCA 회로 기질인 아세틸 CoA로의 호기성 산화에서 속도 제한 단계를 촉매합니다.
따라서 PDC는 OxPhos의 핵심 중재자입니다.
PDC의 업스트림 이펙터에는 다음이 포함됩니다.
PDC를 인산화 및 불활성화시키는 피루베이트 데하이드로게나제 키나제(PDK) 이소폼의 패밀리 (PDC를 탈인산화하고 촉매 활성을 회복시키는 피루브산 탈수소효소 포스파타제(PDP) 이소폼)
피루브산의 구조적 유사체인 디클로로아세트산(DCA)은 PDK를 억제하여 PDC 활성화를 자극하여 PDC를 인산화되지 않은 형태로 유지합니다.
더욱이, DCA는 기전이 불분명하지만 복합체의 활성을 억제함으로써 PDC 활성을 증가시킨다.

3BP

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