약물 용도 변경에 대한 체계적인 검토-교모세포종(Glioblastoma)

 

An Alternative Pipeline for Glioblastoma Therapeutics: A Systematic Review of Drug Repurposing in Glioblastoma

https://www.mdpi.com/2072-6694/13/8/1953/htm

An Alternative Pipeline for Glioblastoma Therapeutics: A Systematic Review of Drug Repurposing in Glioblastoma

전임상 조사를 완료했지만 임상 환경에서 아직 완전히 연구되지 않은 약물의 주요 제안 메커니즘을 자세히 설명하는 세포 경로 및 상호 작용

 

Abbreviations: Adenosine diphosphate receptor (P2YR12); cyclic adenosine 3′,5′-cyclic monophosphate (cAMP); adenosine 3′,5′-cyclic monophosphate (AMP); phosphodiesterase (PDE); glycogen synthase kinase (GSK3B); phosphoinositide 3-kinase (PI3K); AMP-activated protein kinase (AMPK); microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3 phosphatidylethanolamine conjugate (LC3-II); signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3); (sex determining region Y)-box 2 (SOX2); octamer-binding transcription factor 4 (OCT4); focal adhesion kinase (FAK); phosphatase and tensin homolog (PTEN); protein kinase B (AKT); eukaryotic translation initiation factor (eIF4e); S-phase kinase-associated protein 2 (Skp2); microRNA-33b (miRNA-33b); Macrophage migration inhibitory factor (MIF); reactive oxygen species (ROS); tafazzin (TAZ); yes associated protein (YAP); fibroblast growth factor-inducible 14 (Fn14); store-operated calcium entry (SOCE); isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1); enhancer of zeste homolog 2 (EZH2); rat sarcoma (RAS); extracellular signal-regulated kinase (ERK); epidermal growth factor receptor (EGFR); t-type calcium channel (CaV3.2); Bcl-2-associated X protein (BAX); B-cell lymphoma 2 (BCL2); B-cell lymphoma-xL (BCL-XL); nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-KB).

그림 2. 전임상 조사를 완료하고 임상에서도 연구된 약물의 주요 제안 메커니즘을 자세히 설명하는 세포 경로 및 상호 작용

 

Abbreviations: Histone deacetylase (HDAC); O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT); histone methyltransferase (HMT); carbonic anhydrase 2 (CA2); muli-drug resistance protein (MDR); N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR); Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO); glioma-associated oncogene (GLI1); protein patched homolog 1 (PTCH1); programmed death-ligand 1 (PD-L1); polo-like kinase 1 (PLK); mitogen-activated protein kinase kinase (MEK); mechanistic target of rapamycin (mTOR); hexokinase II (HKII); glycogen synthase kinase (GSK3B); phosphoinositide 3-kinase (PI3K); signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3); phosphatase and tensin homolog (PTEN); protein kinase B (AKT); reactive oxygen species (ROS); rat sarcoma (RAS); extracellular signal-regulated kinase (ERK); vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR); endothelial growth factor receptor (EGFR); Bcl-2-associated X protein (BAX); B-cell lymphoma 2 (BCL2); B-cell lymphoma-xL (BCL-XL): B-cell lymphoma 3-encoded protein (BCL-3).

Table 1. Drug class, specific drug, and drug targets of repurposed agents currently undergoing preclinical investigation.

Drug Class                                       Drugs                      Targets                                       Reference(s)

Antiarrhythmics	Digoxin	Na+/K+ ATPase, AKT	[19]
	Proscillaridin A	GSK3β	[20]
Antibiotics	Tetracyclines	Mitochondria	[21,22]
	Dapsone	FPR, IL-8, Leukotriene-B4	[23]
	Clofazimine	Cx46	[24]
Antidiabetics	Repaglinide	BCL-2, PD-L1, Beclin 1	[25]
Antidepressants	Imipramine	ATG7	[26]
	Clomipramine	Complex III Cytochrome B	[27]
	Fluvoxamine	AKT/mTOR	[28]
	Sertraline	MAPK	[29]
Anti-inflammatories	IP187B/Aspirin	STAT3, NF-κB, IGFR, PD-1	[28,30,3
	Celecoxib	COX-2, NF-κB	36]
	Ibudilast	MIF	[37]
	Sulfasalazine	System X(c)(-) Antiporter	[38,39]
Immunosuppressants	Everolimus	mTOR, MCL-1	[40,41,42]
	Sirolimus
	Temsirolimus
Antihypertensives	Mibefradil	NHEJ, Cav3.2	[43]
	Prazosin	AKT	[32]
	Amlodipine	PKD, Caspase 3	[44]
	Pentoxifylline	NA	[45]
Antipsychotics	Thioridazine	AMPK, MAP1/LC3-II, WNT
	DS00329	Cyclin A, Cyclin B, Cyclin D1	[49]
	Chlorpromazine	CcO Complex IV	[50,51]
	Fluspirilene	STAT3	[52]
	Penfluridol	SOX2, OCT4, uPAR	[53]
	Olanzapine	AMPK	[54]
	Quetiapine	WNT	[55]
	Brexpiprazole	Survivin	[56]
Antivirals	Simeprevir	PI4K	[57]
	Ribavirin	EZH2, ERK	[58]
Biologics and Small-Molecule Inhibitors	AS602801	JNK	[59]
	CEP-1347		[60]
	LY294002	PI3K	[61]
	PX-886		[61]
	Ibrutinib	TK, BMX-STA3	[62]
	Roscovitin	CDK	[63]
	Binimetinib	MEK	[64]
	Encorafenib	BRAF	[64]
Disulfiram	Disulfiram	PLK1, Ubiquitin–Proteasome Pathway, AIF	[65,66,6
Methylxanthines	Theophylline	PDE
	Theobromine		[69]
	Caffeine
Neurocognitive	Riluzole	Na+ Transporter, ITAF hnRNP A1, HIF1A, AKT	[70,71,7
	Dimethyl fumarate	ERK1/2, AKT	[73]
	Idebenone	p21	[74]
Statins	Lovastatin	c-Myc, SKP2	[75,76]
	Simvastatin	EGFR, FGFR, c-SRC	[77]
	Atorvastatin	RAS	[78]
Other	Aurintricarboxylic acid	NF-κB	[79]
	Papaverine	HMGB1/RAGE	[80]
	Bacoside A	CAMKIIA	[81]
	Verteporfin	YAP, HIF1A	[82]
	Clomiphene	IDH1	[83]

Abbreviations: protein kinase B (AKT); glycogen synthase kinase (GSK3B); formyl peptide receptor (FPR); interleukin-8 (IL-8); connexin 46 (Cx46); B-cell lymphoma 2 (BCL2); programmed death-ligand 1 (PDL1); autophagy related 7 (ATG7); mechanistic target of rapamycin (mTOR); mitogen-activated protein kinase (MAPK); signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3); nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-KB); insulin growth factor receptor (IGFR); programmed cell death protein 1 (PD-1); cyclooxygenase-2 (COX2); macrophage migration inhibitory factor (MIF); induced myeloid leukemia cell differentiation protein (MCL-1); non-homologous end-joining (NHEJ); polycystin-1 (PKD); microtubule-associated protein 1A (MAP1)/1B-light chain 3 phosphatidylethanolamine conjugate (LC3-II); cytochrome c oxidase (CcO, complex IV); (sex determining region Y)-box 2 (SOX2); octamer-binding transcription factor 4 (OCT4); urokinase plasminogen activator surface receptor (uPAR); AMP-activated protein kinase (AMPK); phosphatidylinositol 4-kinase (PI4K); enhancer of zeste homolog 2 (EZH2); extracellular signal-regulated kinase (ERK); S-phase kinase protein (Skp2); epidermal growth factor receptor (EGFR); fibroblast growth factor receptor (EGFR); proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src (c-SRC); rat sarcoma (RAS); high-mobility group protein 1 (HMG-1); receptor for advanced glycation endproducts (RAGE); Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (CAMKII); isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1).

 

Table 2. Drug class, specific drug, drug target, and current clinical phase of repurposed agents currently undergoing clinical investigation.

Drug ClassDrugsTargetsClinical Trial StageReferences

Antiepileptic Drugs	Valproic Acid	HDAC	Phase II
Disulfiram	Disulfiram	PLK1, Ubiquitin–Proteasome Pathway, AIF	Phase II/III
Antifungals	Azoles	Hexokinase II	Phase I
	Clioquinol	BAX, BCL-2	Phase I
Antimalarials	Atovaquone	STAT3	Preclinical
	Chloroquine	Unclear	Preclinical
	Hydroxychloroquine	LC3-II	Phase I/II
	Mefloquine	NMDA	Phase I/II
Antiparasitics	Mebendazole	Microtubules, VEGF	Phase I
Antihypertensives	ARBs, ACEis	Unclear	Retrospective
Anti-inflammatories	Celecoxib	COX-2	Phase I–II
Immunosuppressants	Temsirolimus	mTOR, MCL-1	Phase I
	Everolimus		Phase I/II
Antineoplastics	Vorinostat	HDAC	Phase I/II
	Cabozantinib	TK	Phase II
	Arsenic Trioxide	Cytochrome C	Phase I/II
	Marizomib	Proteasome	Phase I
	Fimepinostat	PI3K, HDAC	Phase I
Carbonic-Anhydrase Inhibitors	Acetazolamide	CA, BCL3	Phase I
Checkpoint Inhibitors	Nivolumab	PD-1	Phase II–III
	Pembrolizumab	PD-1	Phase I–II
	Ipilimumab	CTLA-4	Phase I
Diabetic Agents	Metformin	AMPK, Cl-Channels, mTOR	Phase I/II
Small Molecules and Biologics	Cetuximab	EGFR	Phase I
	5-ALA	Not Applicable	Phase III
Cocktails	CUSP-9	Survival Pathways	Phase I
	CLOVA	GSK-3B	Phase I
	Celecoxib, Vinblastine, Cyclophosphamide	COX-2, Microtubules, DNA	Phase I

Abbreviations: Histone deacetylase (HDAC); polo-like kinase 1 (PLK1); apoptosis inducing factor (AIF); Bcl-2-associated X protein (BAX); B-cell lymphoma 2 (BCL2); signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3); light chain 3 phosphatidylethanolamine conjugate (LC3-II); N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR); vascular-endothelial growth factor 2 (VEGF); cyclooxygenase 2 (COX2); mechanistic target of rapamycin (mTOR); myeloid cell leukemia-1 (MCL-1); tyrosine kinase (TK); phosphoinositide 3-kinase (PI3K); carbonic anhydrase (CA); B-cell lymphoma 3-encoded protein (BCL-3); programmed cell death 1 (PD-1); cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4); AMP-activated protein kinase (AMPK); epidermal growth factor receptor (EGFR); glycogen synthase kinase (GSK) 3β; deoxyribonucleic acid (DNA).

 

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2018

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2018.00218/full

Drug Repositioning in Glioblastoma: A Pathway Perspective

Drug Repositioning in Glioblastoma: A Pathway Perspective

 

 

 

 

 

 

 

선택적 세로토닌 재흡수 억제제

일반적으로 사용되는 SSRI는 sertraline, citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, escitalopram 및 paroxetine입니다.

2010년 Caudill은 SSRI의 사용이 GBM 환자에서 안전하다고 결론지었지만 발작 위험이 더 높기 때문에 여전히 논쟁이 있습니다.

시탈로프람 및 세르트랄린과 비교하여 플루옥세틴 ​​및 파록세틴은 CYP450 2D6 동종효소를 억제하고 GBM 환자에서 이러한 약물의 더 높은 독성을 설명할 수 있는 약물-약물 상호작용을 유발할 수 있습니다.

 

세포 증식을 줄이는 것 외에도 SSRI는 GBM에서 세포자멸사를 유도할 수 있습니다

 

플루복사민 말레산염은 50 mg/kg/day로 투여되며, 이는 일반적으로 클리닉에서 환자에게 제공되는 인간의 일일 등가 용량보다 높습니다. 

플루복사민과 달리 플루옥세틴은 신경교종 세포 사멸을 유도합니다. 

중요하게도, 플루옥세틴은 1차 성상교세포와 뉴런에 독성이 없습니다.

Fluoxetine은 GluR1에 직접 결합하고 AMPA 수용체를 활성화 하며 미토콘드리아로 Ca 2+ 유입을 증가시킵니다. 이 Ca 2+ 유입은 후속적으로 미토콘드리아 막 손상을 유도하고 시토크롬 c를 방출할 뿐만 아니라 카스파제-9, 카스파제-3 및 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP)를 활성화하여 세포자멸사를 유발합니다

항간질제/항경련제

VPA는 또한 근간대성 발작, 편두통 및 양극성 장애의 치료에도 사용됩니다. 

발프로산 나트륨은 Na + 채널 비활성화를 연장 하고 감마-부티르산(GABA) 트랜스아미나제를 억제하여 GABA의 농도를 증가시킵니다(표 1 ).

발프로산나트륨 또는 VPA는 또한 암 치료에서 잠재적인 보조제로 제안된 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제제입니다. 

히스톤 라이신 잔기 아세틸화 및 탈아세틸화는 후성유전학에서 가장 널리 특징지어지는 번역 후 변형 중 하나입니다. 

히스톤 탈아세틸화효소는 염색질을 응축하고 종양 억제 유전자의 전사를 억제하여 신생물을 촉진하며, 이러한 HDAC는 종종 GBM에서 과발현됩니다. 

후성 유전적 변형제로서 HDAC 억제제는 방사선 요법에 의해 정상 세포가 사멸되는 것을 방지하면서 암 세포의 이온화 방사선 민감도를 증가시킬 수 있습니다. 

발프로산 나트륨 노출은 신경교종 세포에서 히스톤 과아세틸화를 증가시키고 세포 성장을 억제하며 세포 방사선 민감성을 증가시킵니다

 

그러나 VPA는 CYP2C 조효소, 에폭사이드 하이드록실라제 및 유리딘 디포스페이트-글루쿠로노실트랜스퍼라제와 같은 여러 효소를 억제할 수 있으며, 이는 바람직하지 않은 부작용과 관련될 수 있습니다. 

 

중요하게, 일부 약물 또는 약물 조합은 면역 체계에 의한 GBM 세포의 인식에 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 이러한 약물이 숙주 면역 반응을 활성화할 수도 있습니다.

HDAC 억제제로 치료할 때 GBM 세포에서도 동일한 효과가 나타납니다

 

일반적으로 사용되는 또 다른 항경련제인 LEV는 두개내 종양 환자에서 흔히 발생하는 국소 발작의 치료 및 예방에 효과적입니다. 그것은 소포 단백질 SV2A에 결합하고 GABA의 방출을 향상시킵니다. 또한 다른 AED에 비해 BBB에 빠르게 침투하고 치료 지수가 높습니다. 

중요하게, 이 약물은 화학요법제와의 상호작용이 없기 때문에 GBM 치료에 특히 유망할 수 있습니다.

LEV는 종양 억제 단백질 p53의 발현을 향상시키고 MGMT 프로모터에 대한 HDAC1/mSin3A 복합체의 결합을 증가시킵니다

레파글리니드

레파글리니드는 1983년에 발명된 메글리티니드 계열에 속하는 비설포닐우레아 인슐린 분비촉진제입니다.

세포자멸사 유도, 자가포식 억제 또는 면역 활성화를 통한 것이라고 가정했습니다. 

이는 미토콘드리아 매개 항세포자멸사 단백질 Bcl-2의 하향조절과 Beclin-1 및 PD-1/PD-L1 면역 경로의 결합을 통해 달성되는 것으로 생각되었습니다(그림 1 ).