표적 DNA 손상 복구 및 반응 경로를 목적으로 하는 소분자 약물

Small-molecule drug repurposing to target DNA damage repair and response pathways

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044579X20300468

Small-molecule drug repurposing to target DNA damage repair and response pathways

그림 1 .암세포가 치료에 저항하는 데 사용하는 DNA 복구 및 반응 경로의 개요. 

 

DNA 단일 가닥 및 이중 가닥 파손은 세포가 방사선이나 화학 요법과 같은 유전 독성 스트레스에 노출될 때 발생합니다. 

이 손상은 손상 인식 및 DNA 복구를 목표로 하는 일련의 신호 전달 경로를 시작합니다. 

동시에 손상된 DNA는 신호 캐스케이드를 시작하여 궁극적으로 활성 산소 종(ROS)을 증가시키고 세포 사멸을 촉진하거나 생존 메커니즘으로 자가포식 및 노화를 활성화합니다. 

암세포는 DNA 손상 복구 메커니즘의 향상을 통해 DNA 손상으로 인한 세포 사멸에 대한 저항성을 나타냅니다. 

또한, 이러한 세포는 항-세포자멸사 신호의 상향 조절을 포함하여 DNA 후 손상을 이용하는 추가 저항 메커니즘을 채택함으로써 유전독성 환경에 특히 적응합니다.

 

 

그림 4. 표적 DNA 손상 반응(DDR) 신호 전달 경로.

 

단일 가닥 파손(SSB), 이중 가닥 파손(DSB), 붕괴된 복제 분기의 검출(Detection) 경로와,복구 완료 및 증식으로의 복귀에 대한 기타 DNA 손상은 센서, 변환기, 매개체 및 효과기를 포함하는 고도로 조직화된 신호 전달 및 반응 캐스케이드에 따라 달라집니다.

이들은 ATM, DNA-PKcs 및 ATR을 포함한 변환기 키나제를 모집 및 활성화하여 염색질 구조를 수정하고 복구를 자극하며 DNA 손상 신호를 전달하는 히스톤 H2AX, 어댑터 단백질 53BP1 및 체크포인트 키나제 CHK1 및 CHK2를 포함한 다양한 기질의 인산화를 유도합니다.

부분적으로 p53 및 NF-kB에 의존하는 전사 암은 복구에 영향을 미치지만 세포 사멸 또는 생존을 결정하는 이펙터의 발현을 촉진합니다.

CDK 억제제 p21, pro-apoptotic regulator BAX 및 기타 표적의 상향 조절은 세포 주기 정지, 자가포식, 세포자멸사, 노화 대 회복 및 증식으로의 복귀를 포함한 세포 반응을 결정합니다.

Hedgehog(SHh), mTOR 및 JAK/STAT를 포함한 다른 신호 경로는 DDR과 상호 작용하여 다운스트림 셀 응답을 조절합니다.

신호 전달을 매개하거나 세포 운명을 결정하는 표적에 영향을 미치는 DDR을 표적으로 하는 용도 변경 약물이 표시됩니다.