암의 미토콘드리아 에너지 대사를 표적으로 하는 약물 용도 변경

 

From old to new — Repurposing drugs to target mitochondrial energy metabolism in cancer

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1084952118301885

 

가능한 표적은 5개의 OXPHOS 복합체, 미토콘드리아 번역 및 미토콘드리아 생물발생을 포함 합니다. 

 

워버그 효과 암세포 주로 에너지를 생성하는 상기 이상 설명 을 통해 충분한 산소가 존재하더라도 해당 작용한다. 

종양이 에너지 생산을 위해 OXPHOS 대신 비효율적인 해당과정을 사용한다는 것은 역설처럼 보이지만 ATP 생성의 주요 경로가 암세포에서 재프로그래밍되는 이유에 대한 몇 가지 설명이 있습니다. 

무엇보다도, 호기성 해당과정 은 흔히 가정되는 것만큼 비효율적이지 않습니다. 

포도당 1분자당 ATP 생성량이 적은 것은 맞지만 포도당 대사율은 암세포에서 높다. 

포도당으로부터 젖산의 생산은 미토콘드리아에서 포도당 의 완전한 산화 보다 10-100배 더 빨리 일어나 므로 ATP 생산은 유사합니다.8].

 

많은 종양은 낮은 OXPHOS를 특징으로 합니다.

종양세포성 종양, 신경모세포종, 신세포 암종 및 성상세포성 뇌종양과 같은 많은 개체에서 OXPHOS의 균일한 감소를 보여줍니다[ 10 , 11 , 14 ]. 

그러나 암종의 몇몇 하위 집합과 흑색종이 OXPHOS 결핍이고 나머지는 기능적인 OXPHOS 시스템을 유지합니다 

특정 암 아형의 OXPHOS 의존성은 유전적 변화 및/또는 종양 미세환경의 영향을 받습니다 . 

예를 들어, KRAS폐암에서 유도된 실험군은 정상 폐 조직에 비해 트리카르복실산(TCA) 주기에 대한 증가된 포도당 기여를 보여주었습니다[ 21 ]. 또

 

또한 암세포는 다양한 기질을 사용하여 미토콘드리아 호흡 에 연료를 공급할 수 있는 능력이 있습니다 (지방산, 글루타민, 젖산염, 아세트산염…)[ [25] , [26] , [27] , [28] ]. 

 

산증에 노출된 세포는 대사 중간체가 리보스 및 글루타티온 합성을 비롯한 여러 다른 중요한 대사 과정에서 벗어나는 정도로 에너지 생성을 위해 미토콘드리아 대사에 크게 의존합니다[29].

만성 산증에 대한 암세포의 대사적 적응은 포도당에서 글루타민 대사로의 전환을 유발하고 다른 종양 세포주에서 글루타민 연료 OXPHOS를 유발합니다[30].

더욱이, 강화된 해당과정에 의해 생성된 젖산은 산화성 암세포뿐만 아니라 거의 모든 정상 조직에 의해 대사 연료로 사용될 수도 있습니다.

 

이러한 모든 시나리오에서 종양 미세 환경을 고려해야 합니다. 

종양 미세 환경은 종양 세포에 의해 생성되는 증가된 수준의 젖산 및/또는 CO 2 와 같은 다양한 요인을 특징으로 합니다 . 폐

암에서 볼 수 있듯이 고탄산성 종양 환경은 미토콘드리아 호흡을 감소시켜 화학 내성을 유발합니다. 

암 관련 섬유아세포(CAF)는 많은 고형 종양의 주요 세포 기질 구성요소입니다. 

예를 들어, 전립선암(PCa)에서 CAF는 PCa 세포와 대사 공생을 설정하여 젖산 셔틀을 통해 암 공격에 기여합니다 . 

암세포는 세포 다리 형성을 통해 CAF 유래 기능성 미토콘드리아를 가로채기도 합니다[ 179 ].

 

그림 1 . FDA 승인된 암 치료제에 의한 미토콘드리아 호기성 대사 표적화 . 

 

약어: I, Complex I; II, 복합체 II; III, 복합 III; IV, 복합 IV; V, 복합체 V. OXPHOS , 산화적 인산화; mtDNA, 미토콘드리아 DNA; 미토리보솜, 미토콘드리아 리보솜; VDAC1, 전압 의존적 음이온 선택 채널 1.

Table 1. Effects of FDA-approved anti-microbial agents on mitochondrial aerobic metabolism of cancer cells in in vitro, preclinical and clinical studies.